CONSEJO NACIONAL DE CIENCIA Y TECNOLOGIA –CONCYT- SECRETARIA NACIONAL DE CIENCIA Y TECNOLOGIA-SENACYT-

FONDO NACIONAL DE CIENCIA Y TECNOLOGIA -FONACYT- UNIVERSIDAD DEL VALLE DE GUATEMALA

INFORME FINAL

TOXOPLASMOSIS Y PERDIDA DE LA VISIÓN EN NIÑOS DE GUATEMALA

PROYECTO FODECYT No. 38-2006

Licda. María Beatriz López Investigador Principal

GUATEMALA, OCTUBRE DEL 2007

AGRADECIMENTOS

La realización de este trabajo, ha sido posible gracias al apoyo financiero dentro del fondo Nacional de Ciencia y Tecnología-FONACYT-, otorgado por la Secretaria Nacional de Ciencia y Tecnología –SENACYT- y al Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología –CONCYT-

RESUMEN

Toxoplasmosis ocular en Niños de Guatemala Antecedentes: En 1999, se llevó a cabo una encuesta serológica y un cuestionario con evaluación de factores de riesgo para T. gondii como parte de un proyecto de investigación financiado por CDC de Atlanta, en este estudio se evaluaron 532 niños de 6 meses a 3 años de edad en aldeas de San Juan Sacatepequez, Municipio del Departamento de Guatemala. Se obtuvo suero y en 2003 se analizó la presencia de anticuerpos, 66(12.4%) fueron positivos para anticuerpos IgG a T. gondii . Metodología: En 2007, 8 años después del estudio inicial, se intento localizar a los 66 niños seropositivos para someterlos a un examen oftalmológico buscando toxoplasmosis ocular. Adicionalmente se examinó a 104 níños que habían sido seronegativos en el estudio inicial, como controles. Se obtuvo suero de todos los niños para comprobar su estatus serológico . Resultados: De los 66 niños seropositivos, 44 (67%) fueron localizados y examinados para lesiones oculares de estos 44 niños, 2 (4.5%, 95% limites de confianza 1%, 15%) (Newcombe ,1998) presentaron lesiones oculares consistentes con toxoplasmosis ocular . Sin embargo, solo la familia de dos de estos niños accedió para tomar las fotografías para documentar las lesiones Conclusiones: Se observaron lesiones oculares consistentes con toxoplasmosis ocular en 4.5 % y documentaron en 2.25 % de los niños Guatemaltecos infectados a los que se les dio seguimiento 8 años más tarde. Este dato sugiere que la toxoplasmosis ocular puede estar presente en los niños guatemaltecos infectados con Toxoplasma gondii a edad temprana.

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ABSTRACT

Ocular Toxoplasmosis in Guatemalan Children Background: In 1999 a serologic survey with risk factor questionnaire was conducted as part of a CDC , Atlanta sponsored study examining Guatemalan children 6 months to 3 years of age from villages in the San Juan Sacatepequez region. Sera was obtained from this study and tested it for Toxoplasma gondii antibodies in 2003. Of 532 children, 66 (12.4%) were found to be T. gondii IgG antibody positive at that time. Methods: In 2007, 8 years after the initial study, we attempted to locate the 66 T. gondii IgG positive children and evaluate them with eye examinations to look for ocular toxoplasmosis. Additionally 104 children originally seronegative, were included as controls. Sera was obtained from all children to establish their serologic status . Results: Of the 66 T. gondii IgG positive children, 44 (67%) were located and examined for ocular disease. Of these 44 children, 2 (4.5%, 95% confidence interval 1%,15%) (Newcombe1998) had eye lesions consistent with ocular toxoplasmosis. However, only the family of 2 children consented to ocular photographs to document the lesions. Conclusions: Lesions consistent with ocular toxoplasmosis were present in 4.5 % and documented in 2.25% of Guatemalan children infected by 3 years of age and followed-up 8 years later. These data suggest that ocular toxoplasmosis could be present in Guatemalan children infected with Toxoplasma gondii at an early age.

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* Tabla de contenido

Pág RESUMEN PARTE I I.1 INTRODUCCIÓN 1 I.2 PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA 3 I.3 OBJETIVOS E HIPOTESIS 5

I.3.1 Objetivos I.3.1.1 General I.3.1.2 Específicos

I.3.1.3 Hipótesis I.4 METODOLOGIA 6 I.4.1 Las Variables 6

I.4.2 Indicadores 6 I.4.3 Estrategia Metodológica 6 I.4.3.1 Población y Muestra 7 I.4.4 Metodología 7 I.4.5 La Técnica Estadística 8 I.4.6 Los Instrumentos utilizados 9

PARTE II MARCO TEÓRICO 10 PARTE III III. RESULTADOS 19 III.1 Discusión de Resultados 22 PARTE IV. IV.1 CONCLUSIONES 23 IV.2 RECOMENDACIONES 24 IV.3 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 25 IV.4 ANEXOS 29 PARTE V V.1 INFORME FINANCIERO 41

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PARTE I

I.1 INTRODUCCION

Toxoplasma gondii es un protozoo intracelular que presenta 3 formas según su ciclo vital: a) forma fecundada (zigoto) u ooquiste, que se encuentra sólo en el intestino del gato y los felinos durante la fase de infección, desde donde es eliminado por las heces al exterior; b) forma proliferativa o taquizoito (parásito maduro), responsable de la parasitemia aguda, y c) forma de crecimiento lento o bradizoito (idéntico al taquizoito), organizada en agregados quísticos intratisulares. Aunque estos quistes pueden encontrarse en cualquier tejido, los más infectados son el tejido nervioso (y su variante el retiniano) y el muscular. (Del Castillo,1999). La toxoplasmosis ocular es una de las principales manifestaciones clínicas de la infección humana con el parásito Toxoplasma gondii. Es la causa más comúnmente identificable de uveítis posterior, caracterizada por recurrencias que conllevan a una pérdida significativa de la visión. La manifestación ocular más frecuente es la corioretinitis, tanto en una primoinfección como en la recidiva de una forma congénita. Los síntomas más comunes en los pacientes con toxoplasmosis ocular son visión borrosa, fotofobia, alta presión ocular, dolor ocular y ojo rojo. El diagnóstico se basa en el aspecto clínico de las lesiones oculares y el resultado positivo para la enfermedad en el análisis de laboratorio. La necesidad de la terapia, tipo de droga a utilizar y duración del tratamiento son individualizados y determinados por factores como localización de la infección, severidad de la respuesta inflamatoria, amenaza a la visión, estado del ojo y estado inmune del paciente (Holland , 2003) . A nivel mundial se sabe poco de la proporción de niños que desarrolla problemas oculares luego de una infección por T. gondii o si ciertos genotipos del parásito producen más daño a nivel ocular que otros. La prevalencia de la enfermedad ocular como secuela de la infección con T. gondii se ha encontrado hasta en 17% de las personas infectadas en Erechim, una comunidad en el sur del Brasil, donde los microorganismos aislados fueron SAG2 del genotipo (Jones, 2005) Actualmente no hay una recomendación específica para evitar la infección por T. gondii. en personas con un sistema inmunológico normal, que no sean mujeres embarazadas. Sin embargo si se encuentran altos niveles de enfermedad ocular asociados a infección por T. gondii particularmente en las áreas del mundo con los tipos más virulentos de T. gondii se deberían hacer recomendaciones preventivas aun para personas inmunocompetentes.

El diagnóstico de la toxoplasmosis ocular se basa en la identificación de los signos clínicos que la acompañan, tras la observación de las lesiones típicas en el fondo del ojo y descartando otras causas de afectaciones oculares como la infección con Leptospira que causa uveítis posterior unilateral y corioretinitis. La retinitis herpética, metástasis

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endoftálmica, linfomas, metástasis por carcinomas, sarcoidosis, retinoblastoma, degeneración macular, atrofia girata, membrana vascular, fibras de mielina y coroiditis serpiginosa imitan los signos de la toxoplasmosis ocular.

El diagnóstico de esta enfermedad es confirmado por las pruebas de laboratorio. La serología convencional resulta de poco valor en la toxoplasmosis ocular porque los cambios en los niveles de anticuerpos en el suero son raramente observados y no necesariamente confirman la presencia de la infección intraocular. En pacientes con toxoplasmosis ocular los anticuerpos IgG están usualmente presentes en el suero sugiriendo infección previa y los anticuerpos IgM del suero se encuentran en aproximadamente el 12% de los pacientes indicando infección primaria. (Martin, 2003)

En 1999, se llevó a cabo una encuesta serológica y un cuestionario con evaluación de factores de riesgo para T. gondii como parte de un proyecto de investigación financiado por los Centros para el control y Prevención de Enfermedades CDC, de Atlanta, USA en este estudio se evaluó a niños de 6 meses a 3 años de aldeas de San Juan Sacatepéquez. Se obtuvo suero y se analizó la presencia de anticuerpos durante el año 2003. De los 532 niños, 66(12.4%) fueron positivos para anticuerpos IgG a T. gondii, lo que indica infección crónica por el parásito. Siete años después, se intento localizar a estos niños, se realizaron exámenes oculares al grupo de niños que fueron positivos a T. gondii (y a un grupo control de niños seronegativos en la evaluación inicial) buscando lesiones de corioretinitis toxoplásmica (lesiones que afectan la retina y que tienen ciertas características particulares que las identifican). También se obtuvo suero de estos niños que fue analizado para anticuerpos IgG para T. gondii. El objetivo principal de este estudio fue determinar la prevalencia de lesiones oculares compatibles con T. gondii en niños infectados y si estas afectan la visión. No fue posible localizar a todos los niños seropositivos en el estudio inicial, ni todos accedieron a participar, sin embargo un 67 % fue localizado y examinado, se observaron lesiones oculares consistentes con toxoplasmosis en 4.5 % de los niños infectados. Este es el primer estudio que se realiza en el país sobre este problema se espera que genere conciencia en las instancias encargadas de las políticas de prevención en salud. Los resultados obtenidos en esta investigación muestran que los niños seropositivos a Toxoplasma gondii pueden desarrollar lesiones oculares, si bien no se realizó un examen ocular en 1999, puede asumirse que las lesiones ocurrieron posterior a la infección, como reporta la literatura. Estos hallazgos apoyan el hecho que la toxoplasmosis adquirida puede llevar al desarrollo tardío de lesiones oculares La toxoplasmosis es una enfermedad poco frecuente en nuestro país o de la que se sabe poco, su diagnóstico es complejo, por lo que requiere un buen conocimiento del proceso. Por lo que es importante considerar su diagnóstico en las evaluaciones oculares que se hagan en niños con algún factor de riesgo. El mayor riesgo de esta infección es subestimar inicialmente su importancia, valorándola sólo ya cuando hay secuelas irreparables.

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I.2 PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA

I.2.1 Antecedentes

No existen muchos estudios sobre toxoplasmosis reportados en la literatura en Guatemala y la región centroamericana por lo que se sabe poco sobre la prevalencia y características de la infección de Toxoplasma gondii. Existen datos de estudios puntuales pero nunca se ha llevado a cabo un estudio a nivel nacional, ni en los diferentes grupos de edad.

En América Central se describen prevalencias de 50 a 60 por ciento. En El Salvador existen datos sobre seroconversión del 3 al 6 por ciento anual durante la primera década de la vida.(Gibson, 1958; Remington,1970; Walton 1967)

En 1986 se estudió la prevalencia de toxoplasmosis en 17,200 pacientes embarazadas del Hospital de Ginecología y Obstetricia del Instituto Guatemalteco de Seguridad Social determinándose una prevalencia del 66.9% ( Subujuy, 1986). En Guatemala en una muestra de 264 residentes de ambos sexos y de diferentes edades de la aldea, Santa María Cauqué del municipio de Santiago Sacatepéquez se obtuvo una prevalencia de anticuerpos a Toxoplasma gondii de 41.7 %, observándose la frecuencia más alta en mujeres embarazadas (López, 1977). Bolaños y colaboradores en 1997 estudiaron en 89 mujeres con sus respectivos neonatos encontrando un 68% de seropositividad a anticuerpos IgG, solo 3 mujeres presentaron anticuerpos IgM (Bolaños, 1999). En 1998 Castañeda Cerna encontró un 69 % de seropositividad en 150 en pacientes embarazadas un 2.8% presentaba infección (Castañeda,1998).

En 1999 se evaluó la presencia de anticuerpos IgG en 500 niños de 6 meses a dos años de San Juan Sacatepéquez, Guatemala, encontrándose un 12.4% de prevalencia, en 2003 se evaluaron otros 500 niños observándose un aumento en la prevalencia del 24 al 43% al llegar a los cinco años de edad. Este estudio evidencio que la prevalencia de anticuerpos aumenta con la edad en niños del área rural de Guatemala desde 12 hasta 43 % (Jones, 2005). En cuanto a lesiones retinianas relacionadas con Toxoplasma gondii se sabe poco de la proporción de niños, en diferentes áreas del mundo, que desarrolla problemas oculares luego de una infección por T. gondii o si ciertos tipos genotipos producen más daño a nivel ocular que otros. La enfermedad ocular como secuela de la infección con T. gondii se ha encontrado que es tan alto como 17% de las personas infectadas en Erechim, en el sur del Brasil, donde los microorganismos aislados de pacientes fueron del genotipo SAG2 (Silveira, 2002). No hay hasta el momento ningún estudio llevado a cabo en Guatemala sobre toxoplasmosis ocular y si las lesiones oculares son comunes en los niños infectados con

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toxoplasma y afectan su visión, se deben tomar medidas para prevenir que otros niños resulten infectados. Un defecto en la visión tiene un impacto importante en la persona incluyendo su capacidad de aprendizaje y de realizar actividades laborales.

I.2.2 Justificación del trabajo de investigación Existe poca información de la prevalencia real de la toxoplasmosis en Guatemala y la población no esta conciente de los factores de riesgo para adquirir la infección. No conocemos la prevalencia de las lesiones oculares en pacientes infectados con Toxoplasma gondii en Guatemala, el impacto del proyecto depende de los hallazgos que se realicen. Si las lesiones oculares son comunes en los niños infectados con toxoplasma y afectan su visión, se deben tomar medidas para prevenir que otros niños resulten infectados. Un defecto en la visión puede tener un gran impacto en la capacidad para que una persona reciba educación, y puede constituir un problema de salud pública que puede prevenirse. El estudio propone definir el impacto de la infección por toxoplasma en la salud ocular. Si se demuestra que existe una asociación, se deberán de desarrollar estrategias involucrando diferentes instituciones para desarrollar un abordaje más amplio que incluya desde prevención, medidas de control, definir mejor el riego asociado a la infección y diseñar campañas de educación orientadas a atacar los problemas de higiene y salubridad asociados como factores de riesgo. Al demostrar que los individuos, especialmente los niños pueden desarrollar complicaciones oculares relacionadas ala toxoplasmosis, se puede poner sobre aviso a los profesionales oftalmólogos sobre estas complicaciones, esto permitirá sugerir cambios en los algoritmos de tratamiento y en el manejo de estos pacientes y en el uso de un apropiado tratamiento antiparasitario al momento de presentarse la infección. .

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I.3 OBJETIVOS E HIPOTESIS

I.3.1 OBJETIVOS

I.3.1.1 General

• Determinar la prevalencia de lesiones oculares compatibles con toxoplasmosis en niños seropositivos a anticuerpos anti T. gondii y comparar la prevalencia de dichas lesiones con un grupo control no seropositivo.

I.3.1.2 Específicos

• Determinar el tipo y extensión de lesiones oculares que se presentan en niños seropositivos a T. gondii.

I.3.2 HIPOTESIS

El porcentaje de niños infectados con Toxoplasma gondii que presenta lesiones oculares de corioretinitis consistentes con toxoplasmosis ocular no es mayor del 17 %.

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I.4 METODOLOGIA

I.4.1 Variables Seropositividad a anticuerpos IgG e IGM de T. gondii que fue medido por la prueba de Elisa con el Kit Patelia Toxo TMB EIA IgG e IgM. BioRad, Hercules, CA. Presencia de lesiones oculares sugestivas de Toxoplasmosis evaluadas por el oftalmólogo utilizando el examen clínico de fondo de ojo.

I.4.2 Indicadores

Niveles de anticuerpos IgG a Toxoplasmo gondii .

Lesiones oculares identificadas y documentadas compatibles con T. gondii.

I.4.3 Estrategia metodológica

I.4. 3.1 Diseño del estudio

En este estudio se determinó la prevalencia de lesiones oculares asociados a títulos serológicos positivos para la infección por Toxoplasma. Se incluyó un grupo control seronegativo con las mismas características etnodemográficas que los casos. El tamaño de muestra corresponde al número de niños seropositivos encontrados en el estudio anterior. El diseño del estudio es de tipo caso–control, prospectivo, pareado por edad y localidad de residencia. La población estudiada está compuesta por aquellos individuos que tuvieron un prueba positiva para Toxoplasma en la encuesta realizada en 1999 ( Jones, 2005) estudio y seronegativos de las mismas localidades.

I.4.3.2 Localización

El estudio se llevo a cabo San Juan Sacatepéquez, municipio del Departamento de Guatemala, es un área urbana situada a 32 Km. al oeste de la Ciudad de Guatemala, con una humedad relativa en época de invierno de 75% y una temperatura mínima de 11 y máxima de 25 oC, este municipio se encuentra a 1600 msnm., sus coordenadas geográficas son 14 o 72´ 00´´ latitud Norte y 90 o 64´ 00 ´´ longitud oeste.

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I.4.3.3 Población y muestra

Población niños de 7 aldeas (Estancia del Rosario, Los Quelex, Los Pirires, Los Ajvix, Las Palmas, San Fco. Las Lomas y Los Caneles) de San Juan Sacatepéquez , Guatemala, que en 1999 participaron en el estudio (Jones, 2005) . San Juan Sacatepéquez.

Tamaño de muestra: Estimando un odds ratio de 3, un porcentaje de exposición entre los casos del 12% y a una razón de un caso por dos controles, el tamaño de muestra fue calculado en 65 casos y 130 controles para un nivel de significancia de 95% y un poder de 80%. Los números finales fueron de 44 niños seropositivos y 104 controles. I.4.3.4 Selección de los casos y controles

Los casos fueron identificados durante el estudio realizado en 2003 por Jones y colaboradores con títulos para Toxoplasma gondii. Para cada caso se seleccionaron dos controles pareados por edad y comunidad de residencia. Los siguientes criterios fueron empleados para seleccionar los controles: a) no tener historia previa de Toxoplasmosis b) prueba negativa de anticuerpos a T. gondii c) una persona residente en la misma comunidad y ± 2 años de edad.

I.4.4 Metodología

El protocolo de este estudio fue revisado y aprobado por los Comités de Ética de la Universidad del Valle de Guatemala y del Los Centros para el Control de Enfermedades CDC.

Se revisó el censo efectuado, en 7 aldeas de San Juan Sacatepéquez para localizar a los niños que participaron en el estudio efectuado en 1999. La edad y nombre del niño se verificó revisando el certificado de nacimiento y se actualizaron las bases de datos. Técnicos de campo debidamente entrenados localizaron a los niños que fueron seropositivos para T. gondii y se solicito autorización a los padres o encargados quienes firmaron el formulario del consentimiento informado. (ver Anexos).

Las casas de habitación fueron georeferenciadas para facilitar la localización de los niños, las lecturas del GPS se encuentran en una base de datos.

Se utilizó un formulario para obtener la historia médica y ocular de los sujetos del estudio. (Ver anexos). La historia médica incluyo datos de enfermedades padecidas por el niño, si esta tomando algún medicamento, y la historia ocular investigó si había historia de algún tipo de enfermedad ocular Los niños seleccionados fueron sometidos a un examen ocular por un oftalmólogo especialista en retina, y fondo de ojo quien realizó una oftalmoscopia indirecta. La oftalmoscopia indirecta o examen del fondo de ojo ha sido aceptada como un método complementario de diagnóstico. Mediante la observación directa de las estructuras

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oculares se puede detectar patologías o anormalidades inherentes al ojo. Las lesiones se clasifican de acuerdo a la probabilidad que sea toxoplasmosis.

Para la realización de la oftalmoscopia indirecta , los pacientes fueron colocados en una camilla de manera que pudieran acostarse, la oftalmóloga llevó a cabo este examen común mediante la proyección de un rayo de luz desde un oftalmoscopio, a través de la pupila, para observar la parte posterior del globo ocular. Un oftalmoscopio es un instrumento del tamaño aproximado de una linterna, con una fuente de luz y un disco de lentes rotatorios. Para realizar este examen, el evaluador mantuvo el ojo del paciente abierto y lleva en su cabeza un instrumento similar a la linterna de un minero. Mientras sostenía el ojo abierto y utilizando un instrumento manual, dirigio una luz muy brillante hacia el interior del ojo.

Este examen dura entre 5 y 10 minutos. La luz brillante puede ser incómoda pero el examen no es doloroso. Pero permite al médico observar toda la retina.

Adicionalmente se hizo una observación de los ojos de los pacientes con una lámpara de hendidura: para esto el paciente permaneció sentado frente al mismo instrumento que se utiliza para examinar la parte frontal del ojo. Cerca del ojo se sostiene un lente adicional para permitir al médico observar la parte interna del ojo (fondo). Éste tiene la ventaja de una vista tridimensional además del aumento de la oftalmoscopia directa. La vista es mucho más amplia que la de la oftalmoscopia directa, pero no tan amplia como la de la oftalmoscopia indirecta. (Yanoff ,2004).

Cuando se observaron lesiones sospechosas se documentaron las lesiones y su localización para posteriormente trasladar al paciente para tomaron fotografías para documentarlas. Las lesiones identificadas fueron fotografiadas en una clínica oftalmológica especialmente equipada con una cámara Retcam, El oftalmólogo a cargo de los exámenes estuvo asesorado por el Dr. Gary Holland de la Universidad de California; Los Angeles USA: quien revisó las fotos de las lesiones identificadas. De acuerdo a los criterios clínicos vigentes, las lesiones oculares son tratadas cuando: 1) las lesiones son activas o crónicas, 2) involucran estructuras centrales de los ojos y por lo tanto la visión central, 3) son pequeñas o grandes. Adicionalmente se obtuvo sangre venosa para separar el suero y medir la presencia de anticuerpos IgG a T. gondii con un ensayo de ELISA, Con el kit de Platelia Toxo IgG TMB EIA en los niños participantes y verificar así su estatus serológico.

I.4.5 La técnica estadística

Se diseñaron formularios de recolección de información, los cuales fueron validados y se crearon bases de datos y diccionarios apropiados para los mismos. Los

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datos de los formularios llenados por el personal de campo formularios fueron verificados e ingresados a las bases de datos. Ver sección de anexos.

Los resultados de ambos grupos de niños se compararon y analizaron con la prueba de chi-cuadrado y las pruebas de Fisher. Los intervalos de la confianza se calcularon usando la distribución binomial exacta cuando la categoría tiene hasta 40 individuos, o usando la aproximación normal a la distribución binomial. El análisis estadístico estuvo a cargo del Dr. Jeff Jones de CDC quien también asesoró la ejecución del proyecto.

Plan de Análisis de los Resultados

Por razón de probabilidades con un 95% de confianza, utilizando los programas estadísticos apropiados.

I.4.6 Instrumentos utilizados

Formularios, detallados en sección anexos

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PARTE II MARCO TEORICO CONCEPTUAL Toxoplasmosis

A. Definición

La toxoplasmosis es una zoonosis endémica, producida por el parásito intracelular Toxoplasma gondii un protozoo que pertenece al grupo de los coccidios. Posee una distribución mundial e infecta a una gran proporción de especies animales de sangre caliente incluyendo a humanos. Se caracteriza por ser una enfermedad granulomatosa generalizada del sistema nervioso central, que se define por la presencia de manifestaciones clínicas, anatomopatológicas o ambas clases de infección causada por la presencia del protozoo intracelular . El nombre de Toxoplasma gondii se deriva de la palabra griega” Toxón” que significa arco y del nombre del roedor norafricano “Gondii”, en el cual se reconoció por vez primera este microorganismo (De Jawetz et al, 1992, Aguilar, 1997,Murray, 2003).

B. Historia En 1908 Nicolle y Maceaux en Túnez descubrieron el Toxoplasma gondii al

hacer necropsias del bazo y otros órganos del roedor Ctenodactylus gondii. El primer caso humano de infección congénita fue descrito por Janki, en Praga en 1923, en un niño de un año de edad que presentaba hidrocefalia y corioretinitis. En 1937, Wolf y Crowen en los Estados Unidos de América encontraron hidrocefalia interna, crisis convulsiva y corioretinitis bilateral en un niño de un mes, posteriormente en 1970 en los Estados Unidos de América Frenkel y Hitchinson establecieron que el gato es el hospedero definitivo (De Jawetz et al ,1992) En 1958 Gibson y Colleman, , detectaron, en 500 sueros de niños recién nacidos de Guatemala, un noventa por ciento de casos positivos a la reacción de Sabin, y posteriormente Feldman encontró 50% positivos en 200 muestras procedentes de Escuintla (Gibson y Cleman ,1958). En 1965 Desmonts et. al. encontraron que la tasa de infección aumentaba por la ingesta de carne cruda, según lo demostraron en una investigación realizada en un hospital para tuberculosos en Francia (Desmont ,1965). C. Morfología

Toxoplasma gondii se clasifica en el grupo de los coccidios y se encuentra en estadios diferentes:

Forma libre: Tiene el típico aspecto semilunar o en arco, con un polo anterior más agudo, con una cara convexa y la otra cóncava. Miden de 2 a 6 µm de largo por 2 a 4 de ancho. En la coloración de Giemsa el núcleo aparece teñido de rosado y el citoplasma azul (De Jawetz,1992, Aguilar, 1997) .

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Seudoquiste o Taquizoito: Son semilunares y ovales, morfológicamente idénticos a las células libres. Estos invaden todas las células de los mamíferos excepto los eritrocitos y se encuentran en los tejidos durante la fase aguda de la infección (Aguilar, 1997). Quistes: Estos miden de 10 a 200 µm de diámetro y contienen varios cientos de microorganismos que se dividen con mucha lentitud. Pueden encontrarse en cualquier tejido, pero son mucho más afines al cerebro, músculo esquelético y músculo cardíaco ( De Jawetz,1992; Aguilar, 1997). Ooquistes: Son el resultado de la reproducción sexual al fusionarse los gametos masculino y femenino en el intestino delgado del gato; miden de 10 a 12 µm y son esféricos. El gato es el único animal en el cual el microorganismo tiene vida sexual en el intestino delgado ( De Jawetz,1992; Aguilar, 1997).

Todas las formas del parásito son destruidas mediante la congelación y la aplicación adecuada del calor (De Jawetz,1992, Aguilar, 1997).

D. Ciclo Evolutivo Hospedero Definitivo: En el intestino delgado (ileón) del gato y otros felinos tiene lugar el ciclo intestinal o epitelial el cual consiste en varias esquizogonias asexuales que originan los merozoítos. Algunos de ellos se diferencian en gametocitos femenino y masculino, los que después de la maduración se fusionan y forman un zigoto o huevo que se transforma en ooquiste inmaduro. Este, al ser expulsado en las heces de los gatos y en un medio ambiente favorable, formará dos esporoquistes, en uno a tres días cada uno con cuatro esporozoitos. Esta es la forma infectante para los mamíferos y las aves (De Jawetz,1992; Aguilar, 1997).

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Hospederos Intermediarios Gran número de mamíferos (hombre, buey, cerdo, oveja, roedores, etc.) y aves, se infectan ingiriendo alimentos contaminados con heces de gato con ooquistes o bien comiendo carne cruda o poco cocida la cual en los tejidos tiene quistes. Estos quistes contienen taquizoitos que al ser ingeridos y quedar en libertad pasan por el torrente sanguíneo o linfático a diversos órganos en donde forman seudoquistes o quistes. En los hospederos intermediarios no hay ciclo intestinal (Velasco, 1992; De Jawetz;1992; Aguilar, 1997) . La transmisión de la toxoplasmosis es variada pudiendo ser; por vía feco-oral, por manipulación e ingestión de carne o vísceras crudas, transmisión transplacentaria, láctea o por transfusión sanguínea (Velasco, 1992;De Jawetz,1992) E. Epidemiología

La seroprevalencia mundial de toxoplasmosis varía desde 7 hasta 51.3%. La infección transplacentaria del feto, desde hace tiempo, ha sido reconocida como una forma de transmisión importante, habiéndose incriminado a los gatos domésticos en la transmisión del parásito al hombre (De Jawetz et al ,1992)

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La prevalencia de la infección en el humano tiende a incrementarse con la edad y dependiendo de la localidad. Es menor del 10% en áreas secas como Arizona, USA y mayor de un 80% en algunas áreas tropicales como Guatemala y Costa Rica (Ballesteros 1998). En los Estados Unidos la incidencia de seropositividad en mujeres de edad reproductiva ha variado del 3% al 30%, siendo más afectadas las mujeres de edad avanzada y de raza blanca. En un estudio realizado en Roma se demostró que la prevalencia de anticuerpos era de un 45% siendo similar a lo que habían reportado otros autores en Italia (Suzuki, 2001).

F. Patogenia y Patología Los quistes y ooquistes se liberan en el aparato digestivo donde se multiplican en las células de la mucosa. De allí los trofozoitos se diseminan por vía sanguínea o linfática para infectar a cualquier tipo de célula que sea nucleada. Dentro de la célula, la multiplicación de los trofozoitos altera su función, lo que ocasiona el aparecimiento de necrosis progresiva desencadenando una reacción inflamatoria azul (Velasco, 1992; De Jawetz,1992)

El daño de los tejidos es el resultado de tres fenómenos: la destrucción de las células parasitadas por los taquizoitos, la necrosis tisular secundaria a la ruptura de quistes que induce a una respuesta de hipersensibilidad retardada y la vasculitis producida por la invasión de células endoteliales por trofozoitos. Se ha demostrado que el Toxoplasma gondii invade activamente las células hepáticas, miocárdicas, musculares, endoteliales, fibroblastos, neuronas y otras células epiteliales (De Jawetz et al ,1992, Aguilar, 1997) .

La respuesta inmune contra Toxoplasma gondii es específica y esta mediada por anticuerpos y linfocitos T (De Jawetz et al ,1992)

G. Formas de la Enfermedad La severidad del daño producido por Toxoplasma gondii depende del número de células destruidas y de la hipersensibilidad desarrollada por el paciente . Cuando un individuo se infecta, la diseminación ocurre directamente de célula a célula con replicación intracelular en leucocitos, especialmente mononucleares y macrófagos. Esta proliferación constituye la forma activa de la toxoplasmosis, la cual generalmente es asintomática (De Jawetz,1992, Aguilar, 1997) . A medida que se desarrolla la inmunidad celular y aumentan los anticuerpos circulantes, la proliferación parasitaria disminuye, es entonces cuando se forma el quiste lo que constituye la forma latente de la toxoplasmosis La toxoplasmosis se puede presentar de las siguientes formas clínicas:

Febril Aguda El parásito se disemina desde la puerta de entrada hasta los ganglios linfáticos. Aproximadamente una semana después de la infección, se produce una

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inflamación local, linfoadenitis bilateral, cervical y axilar. Simultáneamente hay diseminación hematógena( Murray , 2003). La toxoplasmosis aguda febril en adultos puede estar acompañada por exantema, neumonía, miositis, encefalitis, retinocoroiditis, miocarditis, hepatitis y lesiones pulmonares (Murray, 2003; De Jawetz 1992; Aguilar 1997)

Linfoadenopatía

Puede ser de dos tipos: La relacionada con la vía de entrada del parásito, principalmente en el caso de que la infección se adquiera por inoculación accidental (15, 16). Y la caracterizada por presencia de reacción hiperplásica de células retículo epiteliales y folículos germinales. No hay necrosis tisular ni fibrosis, pero se presenta necrosis celular con proliferación de células reticulares, formando a veces una especie de granuloma. Los nódulos linfáticos pueden ser suaves o notarse únicamente por su tamaño, el aumento de estos puede persistir por semanas o meses. Este tipo de linfoadenopatía es más frecuente observarlo en mujeres y niños (Murray,2003; De Jawetz 1992; Aguilar 1997)

Asintomático La mayoría de la infecciones activas producidas por Toxoplasma gondii transcurren sin síntomas reconocibles y la gran mayoría de los individuos seropositivos no pueden dar referencias que permitan identificar una enfermedad aguda previa con esta parasitosis. Tal es el caso, de la madre cuya infección es asintomática pero da a luz un niño severamente dañado (Murray,2003; De Jawetz 1992; Aguilar 1997) Infección Congénita y aborto En los Estados Unidos la incidencia estimada de la toxoplasmosis congénita está en un rango de 400 a 4000 casos por año. La forma congénita es una consecuencia de la forma adquirida adulta en la cual se ingieren los quistes del ambiente, que se encuentran en la carne o por los ooquistes excretados en las heces de los gatos, cuando afecta a la mujer durante el embarazo la cual se transmite al feto a través de la placenta. La gravedad clínica puede variar y no se infectan todos los fetos del mismo embarazo. En general, el 70-75% de los recién nacidos son asintomáticos, el 16-20% tienen una forma aguda generalizada y del 8-10% presenta solo síntomas oculares . La infección de la placenta por los parásitos es la complicación más importante de la toxoplasmosis primaria, lo cual conduce a infección fetal en un 40.7% de los casos.. El feto afectado gravemente puede nacer muerto, prematuro o a término. La enfermedad pude ser aparente al nacer o puede no hacerse evidente durante algunos días. Las manifestaciones consisten en fiebre, exantema maculopapuloso, petequias, linfadenopatía, hepatomegalia, esplenomegalia, ictericia, hidrocefalia o microcefalia, corioretinitis, microoftalmia y convulsiones que pueden aparecer aisladas o combinadas. Cuanto más tardía es la infección en el embarazo, más alta es la tasa de infección fetal, pero menos graves son las manifestaciones

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Mujeres infectadas con Toxoplasma gondii antes de la concepción, con raras excepciones, no transmiten la infección a los fetos. El riesgo de la enfermedad congénita disminuye en un 10 a 25% cuando la infección aguda maternal ocurre en el primer trimestre y se incrementa en un 60 a 90% cuando ocurre en el tercer trimestre, sin embargo la severidad de la enfermedad es mayor si la infección es adquirida en el primer trimestre (Murray,2003; De Jawetz 1992; Aguilar 1997; Jones 2001)

Encefalitis A partir de los focos de infección más próximos, el parásito puede llegar al sistema nervioso central a través del torrente circulatorio. Clínicamente la encefalitis puede ser la manifestación primaria de una toxoplasmosis o puede seguir a la infección de otros órganos. En la mayoría de los casos de encefalitis se han encontrado taquizoitos del toxoplasma en los nódulos microgliales o trofozoitos en el líquido cefalorraquídeo (Murray,2003; De Jawetz 1992; Aguilar 1997)

Infección Neonatal con Ictericia o Encefalitis Los recién nacidos infectados en el útero están parcialmente protegidos por los anticuerpos de la madre transferidos pasivamente. Cuando los infantes desarrollan inmunidad activa en forma lenta, la infección es frecuentemente subaguda y prolongada La infección en el feto empieza en las vísceras, lo cual es seguido por el aparecimiento de exantema, neumonía y hepatitis, como consecuencia de la proliferación de los taquizoitos La infección se extiende al sistema nervioso central, produciéndose lesiones (Murray, 2003; De Jawetz 1992; Aguilar 1997).

Retinocoroiditis y Uveitis Anterior La retinocoroiditis es la lesión más frecuente asociada con una toxoplasmosis crónica. Los dos tipos de lesiones en la retina humana, consisten en:

Lesión inflamatoria aguda, circunscrita focalmente y que generalmente cicatriza en un período de dos meses.

Lesión inflamatoria difusa crónica activa recurrente, la cual tiende a persistir por largo tiempo y a producir una pérdida visual progresiva que en algunos casos llega a producir ceguera La lesión de este tipo abarca la retina, las coroides y frecuentemente la esclerótica. Las lesiones retinianas típicas de la toxoplasmosis ocular (clase I). Se definen como una lesión focal que abarca por lo menos una mitad de tamaño de la zona del disco óptico, con las fronteras agudamente demarcadas, pigmentadas y el esclera visible en la porción central de la lesión. Las lesiones retinianas anormales (clase IV) se definen como lesiones pequeñas, menos de un cuarto de tamaño de la zona del disco óptico, con los márgenes y la pigmentación indeterminados a través de la lesión (Murray, 2003; De Jawetz 1992; Aguilar 1997).

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H. Inmunología Resistencia natural: Algunas especies de huéspedes son genéticamente más resistentes a los efectos de la infección primaria que otros, lo cual se presenta en forma independiente de la virulencia del Toxoplasma gondii, así se tiene que en las ratas adultas se produce infección inaparente, en cambio los ratones, hámster y conejos son muy susceptibles La edad es muy importante en la resistencia natural, ya que se ha observado que animales de pocos días de vida son más susceptibles que los adultos. Esto último sucede en los humanos, puesto que, cuando la infección afecta a la mujer embarazada, en muchos casos el feto sufre el daño, pero raramente hay manifestaciones clínicas en la madre .(Stites,1996; Murray, 2003).

Inmunidad adquirida. Es la capacidad que se desarrolla en un huésped para controlar específicamente el número de toxoplasmas después de la infección. Después de una infección aguda persiste cierto grado de inmunidad cerebral a la infección igual que en los músculos esqueléticos y en otros tejidos (Stites,1996; Murray 2003).

Hipersensibilidad Es el fenómeno que se observa en un huésped sensibilizado específicamente y expuesto de nuevo al Toxoplasma gondii, el cual consiste en necrosis y reacción inflamatoria. (Stites,1996; Murray 2003 )

I. Diagnóstico El diagnóstico de la toxoplasmosis se basa en pruebas serológicas, estudios histológicos de los tejidos o ganglios y por demostración de los trofozoitos en tejidos o líquidos.

I.1 Aislamiento del parásito El parásito puede aislarse de leucocitos, líquidos corporales o tejidos por inoculación directa subcutánea intraperitoneal en ratas, las cuales se examinan periódicamente, buscando anticuerpos antitoxoplasma, trofozoitos en el peritoneo o quistes en el cerebro. El aislamiento de Toxoplasma gondii en líquidos orgánicos refleja la etapa aguda de la infección, como en la mayoría de los pacientes lo hace el aislamiento en sangre (Aguilar,1997;Murray, 2003) .

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I.2 Diagnóstico Histológico: La presencia de taquizoitos en tejidos como ganglios, miocardio, cerebro, médula ósea o en líquidos corporales (cefalorraquídeo, amniótico) establece el diagnóstico de una infección aguda. La reacción inflamatoria de otros tejidos es mucho menos específica (Aguilar,1997;Murray, 2003) .

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I.3 Pruebas Serológicas: Para interpretar correctamente la serología de esta enfermedad debe tenerse presente una particularidad del parásito, la cual es la de ofrecer dos antígenos diferentes. El primero corresponde a la membrana (antígeno externo), la que es secundariamente destruida por anticuerpos líticos, permitiendo la liberación de los antígenos citoplasmáticos solubles. Esto condiciona la aparición de dos curvas de evolución de los anticuerpos. (Aguilar,1997;Murray, 2003) .

I.4 Técnicas que detectan anticuerpos de la membrana:

Reacción de Sabin-Feldman (SF): Hasta la fecha es la prueba serológica tintorial más utilizada, en la que títulos de anticuerpos 1:128 se considera indicadora de una toxoplasmosis activa. Está prueba, que utilizaba parásitos vivos y un factor sérico (que nunca fue bien conocido) al que se llamó factor accesorio, fue sustituida por la inmunofluorescencia indirecta. .Esta prueba era bastante sensible y específica pero tenía un alto riesgo por la utilización de los parásitos del Toxoplasma gondii vivos, en los que la reacción se hacia positiva a las dos semanas. (Aguilar,1997;Murray, 2003) .

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Inmunofluorescencia Indirecta (IFI): Diseñada por Goldman en 1962, modificada por Fletcher en 1965, presenta una sensibilidad y especificidad idéntica a la anterior, con la diferencia de no poseer factor accesorio ni parásitos vivos hace está técnica menos peligrosa y más accesible. Es fácil de realizar, económica y sensible la cual utiliza toxoplasmas liofilizados con antígeno y antiglobulina humana marcada. (Aguilar,1997;Murray, 2003) .

Inmunofluorescencia Indirecta Específica para IgM (IFI-IgM): Es particularmente útil para el diagnóstico de infección reciente, ya que los títulos aparecen en etapas tempranas (hasta cinco días después de la infección) para luego desaparecer en el lapso de varios meses. Utiliza antigamaglobulina humana IgM marcada con fluoresceína. La presencia de IgM en recién nacidos es indicio seguro de infección prenatal . (Aguilar,1997;Murray, 2003) .

Ensayo Inmuno enzimático IgM (ELISA) Es otra técnica ampliamente utilizada, la cual reúne características similares a la inmunofluorescencia indirecta, con la desventaja de no detectar los títulos por debajo de 1:16, muy comunes en la corioretinitis toxoplásmica, a los que frecuentemente engloba en el rango de seronegatividad. En la actualidad se sabe que en esta parasitosis los títulos de anticuerpos no se correlacionan con la gravedad de la enfermedad. Se utiliza una marcación más sensible y específica que la prueba de IFI-IgM. ELISA evitando así resultados falsos positivos por

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competencia con concentraciones elevadas de anticuerpos IgM maternos, lo cual si ocurre en IFI-IgM (Aguilar,1997;Murray, 2003) .

Aglutinación directa (AD): Se basa en la propiedad que tienen los anticuerpos anti.-Toxoplasma gondii de producir aglutinación en presencia de glóbulos rojos sensibilizados con antígenos citoplasmáticos y de membrana del parásito. El empleo de ambos tipos de antígenos incrementa la sensibilidad del método Se investiga tanto la presencia de anticuerpos heterófilos como la aparición de IgM características del período agudo de la parasitosis empleando el 2-mercaptoetanol y eritrocitos no sensibilizados para control y absorción de la heterofilina. (Aguilar,1997;Murray, 2003) .

Fijación del Complemento (FC): Se hace positiva más tarde que las anteriores ya que determina anticuerpos internos que recién son liberados con la lisis de la membrana, permaneciendo positiva durante años (Aguilar,1997;Murray, 2003) .

Hemaglutinación Indirecta (HAI): Se torna positiva de los siete a los 10 días de adquirir la infección. En la toxoplasmosis congénita es con frecuencia negativa (Aguilar,1997;Murray, 2003) .

J. Tratamiento:

El tratamiento de la toxoplasmosis, depende del estado del paciente y de los órganos afectados:

El tratamiento de toxoplasmosis aguda esta indicado para pacientes con síntomas sistémicos persistentes o con disfunción de órganos vitales. El tratamiento de elección es pirimetamina más sulfadiacina o trisulfapiridina por cuatro a seis semanas y en pacientes embarazadas se usa espiramicina (Frekel 1970; Saenz 1995) En adultos, se puede administrar pirimetamina en una dosis de 25 a 100 mg por día, de 4 a 5 semanas y como tratamiento alternativo se puede administrar sulfadiacina 1 a 2 gramos 4 veces al día por 3 o 4 semanas y espiramicina 3 a 4 gramos por día durante 3 o 4 semanas. En niños pequeños se administra dosis de 2 miligramos por kilo de peso sin superar la dosis de carga del adulto, los primeros dos o tres días de tratamiento con una dosis de sostén es de 1 mg /Kg en una sola toma diaria por 4 a 6 semanas (Duarte, 1995; Benson ,1985; Saenz,1995). Para la toxoplasmosis ocular se han reportado tres estudios prospectivos en personas inmunocompetentes, ninguno confirmo que alguna droga fuera efectiva para el

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tratamiento de la corioretinitis, sin embargo no se debe asumir que el tratamiento no tiene efecto, ningún tratamiento actual previene la recurrencia de la enfermedad En general el tratamiento lo maneja un médico infectólogo. (Holland 2004).

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PARTE III

III.1 RESULTADOS El total de niños examinados fue de 148. Esta población estuvo compuesta por 44 niños seropositivos y 104 niños seronegativos como grupo control. Todos los niños de la muestras participaron en 1999 en una encuesta serológica y un cuestionario con evaluación de factores de riesgo para T. gondii como parte de un proyecto de investigación . Los resultados del examen oftalmológico realizado se presentan en la tabla 1 .

En 1999 los niños tenían de 6 meses a 3 años de edad y actualmente tienen entre 8 y 11 años. Los niños pertenecen a 7 aldeas de San Juan Sacatepéquez. ( Estancia del Rosario, Los Quelex, Los Pirires, Los Ajvix, Las Palmas , San Fco. Las Lomas y Los Caneles)

Tabla 1 Sujetos examinados en 2007 Estudio Toxoplasmosis Ocular

Sujetos Seropositivos 1999

Seronegativos 1999 (Control )

Todos

No. Sujetos 66 466 532 Perdidos en seguimiento 2007 22* --

Examen ocular 2007 44 104** 148 Con lesiones oculares sugestivas 2007 2 2 4

*Razones: Migraron, no se localizaron o se negaron a participar ** 28 de estos niños fueron seropositivos en 2007 (27% )

De los 66 niños seropositivos a T. gondii en 1999, 44 (67%) fueron localizados y examinados para lesiones oculares. Los niños que no fueron localizados y los que no se les pudo dar seguimiento habían migrado, no se conocía su paradero o se negaron a participar. De estos 44 niños, 2 (4.5%, 95% limites de confianza 1%, 15%) (Newcombe, 1998) presentaron lesiones oculares consistentes con toxoplasmosis ocular. Se obtuvo autorización de los padres para tomar fotografías retinianas y documentar los casos solo para dos niños de dos de estos niños (estas son dos niñas, gemelas idénticas de 10 años). Del grupo control, un niño presentó lesiones oculares, la familia no permitió que se tomara la fotografía de la retina. En las figuras 1 y 2 se presentan las fotografías de la retina y su diagnóstico de las dos niñas cuya familia permitió el examen, mismas que fueron revisadas por el Dr. Gary

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Hollan de la Universidad de California, Los Ángeles USA, quien concluyó: que las fotografías son consistentes con cicatrices y lesiones activas de toxoplasma .

Figura 1. Una niña de 10 años sin evidencia serológica de infección por Toxoplasma en 1999. pero que es seropositiva en 2007. Diagnóstico: Lesiones corioretinianas en arcada superior (tres lesiones) , en ojo derecho bien definidas, el tamaño oscila entre 02-04 diámetro de disco. El centro de las tres lesiones se observa hiperpigmentado .

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Figura 2 Diagnóstico: Una niña de 10 años seropositiva desde 1999. con lesiones corioretinianas al final de la arcada inferior en ojos izquierdo, con bordes más definidos y lesión satélite inferior en centro .

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III.1 DISCUSION DE RESULTADOS

Los resultados muestran que los niños seropositivos a Toxoplasma gondii pueden desarrollar lesiones oculares, si bien no se realizó un examen ocular en 1999, puede asumirse que las lesiones ocurrieron posterior a la infección, como reporta la literatura. Estos hallazgos apoyan el hecho que la toxoplasmosis adquirida puede llevar al desarrollo tardío de lesiones oculares (Silveira, 2001) En el caso d e las niñas cuya familia accedió a la fotografía de retina una de las niñas era positiva desde 1999 ,la segunda debió infectarse después de esa fecha, lo cual es bastante probable ya que ambas comparten el mismo ambiente. Esto concuerda con lo reportado en la literatura ( Jones,2005) acerca de que la prevalencia aumenta entre los 3-10 años. Es de hacer notar que de los 104 niños seronegativos en 1999, 44 (27%) son ahora seropositivos, lo que indica que seroconvirtieron en este periodo de tiempo ,o que también concuerda con lo afirmado por Jones et al quien reportó que hay relación entre la seroconversión y la edad. Es posible que pueda haber individuos que son mas resistentes a la infección por T. gondii por factores genéticos o ambientales (Jones,2005). Las lesiones observadas son definidas como retinocoroiditis o lesiones retinocoroidianas de carácter difuso crónico que son las lesiones que más frecuentemente se asocian con una toxoplasmosis. Los resultados del presente estudio pueden no ser representativos de la población guatemalteca en general. Hubo problemas en localizar a algunos individuos y dificultades para obtener la fotografías retinianas en otros, sin embargo es el primer estudio que se realiza en Guatemala sobre el tema y se demostró que las lesiones oculares pueden presentarse en niños que han sido infectadas por T. gondii . Persisten varias interrogantes acerca de las implicaciones de la infección de T. gondii, por ejemplo los genotipos que más probablemente causen la infección ocular o congénita , que genotipos circulan en Guatemala y si estos son similares a los que causan altas tasas de toxoplasmosis en Brasil La toxoplasmosis adquirida ha sido considerada como una enfermedad benigna, autolimitante en individuos inmunocompetentes y usualmente no se administra tratamiento. Observando el hecho de que personas, especialmente niños, pueden desarrollar complicaciones oculares, se puede sugerir cambios en los paradigmas de tratamiento y manejo de estos pacientes y en el uso de un apropiado tratamiento antiparasitario al momento de presentarse la infección. Debe investigarse si la administración de este tratamiento puede reducir la carga parasitaria o prevenir las infecciones oculares, lo cual tiene implicaciones en el manejo de la enfermedad en el país por lo que se espera que este trabajo estimule mas investigaciones de este parásito y sus causas en Guatemala y Centroamérica.

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PARTE IV IV.1 CONCLUSIONES Lesiones oculares consistentes con toxoplasmosis ocular se presentaron en 4.5 % y documentaron en 2.5 % de los niños Guatemaltecos infectados y que seguimos 8 años más tarde del estudio inicial. Las lesiones observadas son definidas como retinocoroiditis de carácter difuso crónico que son las lesiones que más frecuentemente se asocian con una toxoplasmosis. Este dato sugiere que la toxoplasmosis ocular puede presentarse en los niños guatemaltecos infectados a edad temprana. La infección adquirida de toxoplasmosis puede resultar en el desarrollo de lesiones oculares.

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IV.2 RECOMENDACIONES Continuar estudios sobre la prevalencia de toxoplasmosis en la población guatemalteca en diferentes edades para definir el patrón por el cual se adquiere la infección en nuestro medio. Al observar lesiones sospechosas en la retina de pacientes a riesgo de toxoplasmosis hacer el examen para definir la extensión y carácter d e la lesión y hacer estudios serológicos para T. gondii. Determinar los genotipos de toxoplasma circulantes en el país dado que son determinantes de la severidad d e la enfermedad. Implementar programas de educación en salud que incluyan información sobre toxoplasmosis y como prevenirla, sobre todo para mujeres jóvenes y niñas . Hacer una encuesta a oftalmólogos del país para ver la frecuencia de hallazgo de lesiones corioretinianas consistentes con toxoplasmosis ocular . Divulgar una mayor conciencia de los cambios que ocurren en la toxoplasmosis ocular por parte del oftalmólogo, conducirá a desarrollar mejores y más efectivas formas de prevención.

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IV.3 REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

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IV.4 ANEXOS

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ANEXO 1

Consentimiento para el estudio Toxoplasmosis y perdida de la visión en Niños de Guatemala

Introducción y Propósito Buenos días (tardes), mi nombre es __________________________________________________________________. Yo (nosotros) trabajo para la Universidad del Valle de Guatemala, los Centros de Control y Prevención de Enfermedades de los Estados Unidos. Estamos haciendo una investigación para saber si su niño tienen lesiones en sus ojos causadas por un parasito., vamos a solicitar nos permita examinar los ojos d e su niño y tomar una pequeña cantidad d e sangre y conteste unas pequeñas preguntas. Si le interesa, quisiéramos incluirlo para que participe en el estudio.

Descripción Le haremos algunas preguntas que usted deberá responder, respecto a que tipo de alimentos consume, cómo purifica su agua y si tiene animales que puedan causar enfermedades a usted y/o su familia. Adicionalmente le sacaremos una pequeña cantidad de sangre a su niño (3-10 años) y examinaremos los ojos de su niño para ver si no tiene ningún problema en su vista.

Procedimientos Si usted quiere participar, le vamos a pedir lo siguiente: Vamos a visitar su casa una única vez para que responda algunas preguntas. Esto tomará solamente unos 10 minutos.

Luego le pediremos que nos permita extraer una pequeña cantidad de sangre (4 a 6 gotas) a su niño de 3-10 años como se hizo hace un par de años, además un doctor especialista en ojos le hará un examen a los ojos de su niño.

Si quedará algo de sangre después de hacer los a análisis, le pedimos permiso para guardarla para otros estudios que se puedan hacer en el futuro. Cuando el estudio termine le informaremos sobre los resultados que obtengamos Riesgos La decisión de participar en este estudio es completamente suya y no conlleva riesgos. Después de usar la medicina el niño solo sentirá un pequeño dolor cuando le saquen sangre.. Las agujas que usamos están limpias y no dañaran al niño. Además la cantidad de sangre que extraeremos es muy pequeña y no le hará ningún daño. El examen de los ojos no representa ningún riesgo para su niño. La información que nos de será de mucha ayuda, no habrá ningún beneficio directo para usted y su familia por su participación.

Confidencialidad Las respuestas que usted nos proporcione y los resultados de los análisis van a mantenerse confidenciales hasta donde lo permite la ley. Para proteger su privacidad, vamos a mantener los archivos con un número de código en vez de usar su nombre. Vamos a mantener los archivos cerrados en un cuarto con llave y solamente el personal

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del estudio podrá verlos. Su nombre y otros datos privados, no van a aparecer cuando se discuta el resultado en público o cuando se publiquen los resultados.

Derecho de Rehusar Por favor piense cada pregunta y contéstela como pueda. Si usted tiene preguntas que quiera hacerme(nos), hágalas en cualquier momento. También, si usted quiere interrumpir la entrevista, solamente dígalo. Usted no tiene que contestar preguntas que no quiera contestar. No hay ninguna penalidad (castigo) si usted decide que no quiere participar en el estudio o decide salirse.

Personas para contactar Si usted tiene más preguntas acerca del proyecto, puede contactar al Dr. Byron Arana, Tel. 23690791- 5 Ext. 532, del Centro de Estudios en Salud, Instituto de Investigaciones, Universidad del Valle, 18 Avenida 11-95, Zona 15 VH III.

Convenio para Participar La explicación anterior de la encuesta me fue leída por _____________________________________________________ y cualquier cosa que no entendí, o cualquier pregunta que tuve, me fue debidamente respondida. Yo, voluntariamente decido responder a esta encuesta.

Nombre de la persona que da consentimiento______________________________________________(letra molde) Firma de la persona que da su consentimiento __________________________________________(firma) Nombre de la persona que obtiene consentimiento y firma________________________________________________________ (letra molde) Nombre y firma de un testigo y firma______________________________________________________(letra de molde)

∗ Si el entrevistado es analfabeto el entrevistador deberá firmar el consentimiento. Si el entrevistado puede leer y escribir, debe firmar el formulario

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ANEXO 2

Formulario Examen clínico Toxoplasmosis Ocular

Fecha : _____________________________________ Nombre: _____________________________________ Fecha nacimiento : ________

Historia médica

1. Ha tenido su niño alguna enfermedad seria u operación SI ___ NO __ NS/NC en los ultimos dos años?

Si es si, describa cual: ___________________________________

2. Esta tomando su niño algún medicamento actualmente? SI ___ NO ___ NS/NC _____

Si es si, describa cual: ___________________________________ 3. Es su niño alérgico a algún medicamento ? SI ___ NO ___ NS/NC _____ Si es si, describa cual: ___________________________________ 4. (Sobre la madre) Recibio control prenatal durante el embarazo ? SI ___ NO ___ NS/NC _____ 5. Padeció alguna emfermedad durante el embarazo ? SI ___ NO ___ NS/NC _____

Si es si, describa cual: ___________________________________ 6. Recibió atención médica durante el parto ? SI ___ NO ___ NS/NC _____

Si es si, describa cual: ___________________________________

Historia Ocular 7. Le han diagnosticado (al niño) alguna de las siguentes enfermedades? Cataratas (nube) SI ___ NO ___ NS/NC _____ Enfermedad retina SI ___ NO ___ NS/NC _____

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Ojos cruzados SI ___ NO ___ NS/NC _____ Iriris SI ___ NO ___ NS/NC _____ Enfermedad de la cornea SI ___ NO ___ NS/NC _____ Glaucoma SI ___ NO ___ NS/NC _____ Heridas (golpes) SI ___ NO ___ NS/NC _____ Otras enfermedades de los ojos SI ___ NO ___ NS/NC _____ 8. Ha tenido alguien de la familia enfermedad en los ojos? SI __ NO __ NS/NC _____

Si es si, describa cual: ___________________________________

Examen Ocular

PMH:__________________________________________________________________

Pphth

Meds/Drogas:___________________________________________________________

CC:____________________________________________________________________

Historia :

_____________________________________________________________________

_______________________________________________________________________

_______________________________________________________________________

Previo OD: ________________________ Lase OD: ___________

OS:________________________ OS:____________

AV/SC = agudeza visual sin corrección Rct =Retinoscopia Cyclo=refracción ciclopogio AV/OC= agudeza visual con corrección MAN= Refracción manifiesta AVF= Agudeza visual final AV/SC/CC OD PH NEAR

OS PH NEAR MAN/Cyclo OD ADD AVF OD OS ADD OS Dilatación: S /N tiempo ____________________ Ott: ______________________ Alergias : _____________

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Ojo Derecho Ojo Izquierdo NL AB NL AB NL=Normal

AB=Anormal Pupilas EOM Alineamiento

ANTERIOR NL AB NL AB

Orbita/lagrimales Pestañas Párpados Cornea Cámara anterior Iris

Cristalino LIO Catarata S/N OD OS POSTERIOR NL AB NL AB

Disco Mácula Vasos Vitreo Retina

C/D OD OS

Gonioscopia periférica/ Oftalmoscopia o indirecto S (ver dibujo grande) N

Diagnóstico: _______________________________________________________ Seguimiento :_______________________________________________________ Mbl/0106

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ANEXO 3 Examen de tamizaje para Toxoplasmosis

Pregunta OD OS 1. Presenta el paciente alguna lesión en la retina ? (revise para ambos ojos )

SI (1) __ No (2) __

SI (1) __ No (2) __

Si es No para ambos ojos NO siga contestando . 2. Son las lesiones observadas en la retina consistentes con retinocoroiditis toxoplásmica (definida abajo*) para ambos ojos )

SI (1) __ No (2) __

SI (1) __ No (2) __

Si es No para ambos ojos NO siga contestando . 3. Qué tipo de lesiones están presentes para cada ojo

Solo cicatricesSolamente retinitis activa

Combinación de cicatrices y retinitis activa Ninguna

(1) ____ (2) ____ (3) ____ (4) ____

(1) ____ (2) ____ (3) ____ (4) ____

En relación a las cicatrices, por favor responda las siguientes preguntas. Si no observó cicatrices pase a la pregunta 8.

4. Número de cicatrices (escriba el número )

_______

_______

5. Localización de las cicatrices (revisar todas las áreas afectadas en cada ojo) a) Zona 1

b) Si las cicatrices están en la zona 1, esta involucrada la fovea?

c) Zona 2d) Zona 3

(1) ____ SI (1) __ No (2) __ (1) ___ (1) ___

(1) ____ SI (1) __ No (2) __ (1) ___ (1) ___

6. Tamaño de las cicatrices (para cada ojo)

Todas menores o iguales a un área de disco

Algunas mayores que el área del disco pero menores o iguales a 3 áreas de disco

Algunas mayores que tres áreas de disco

(1) ___ (2) ___ (3) ___

(1) ___ (2) ___ (3) ___

36

OD OS 7. Cantidad de pigmento en el borde de las cicatrices (ambos ojos)

a) Ninguno

b) Leve c) Moderado

d) Severo

(1) ____ (2) ____ (3) ____ (4) ____

(1) ____ (2) ____ (3) ____ (4) ____

Para lesiones activas, responda las siguientes preguntas Si el paciente solo tiene cicatrices NO siga contestando

8. El paciente presenta síntomas ? (Marque las que apliquen)

a) Visión borrosa

b)Fotofobia o dolor

c) Enrojecimiento

(1) ___ (1) ___ (1) ___

(1) ___ (1) ___ (1) ___

9. Número de focos activos (escriba el número )

_______ ______

10. Localización de focos activos (revisar todas las áreas involucradas en ambos ojos)

a) Zona 1

b) Si hay focos en la zona 1 , esta involucrada la fovea?

c) Zona 2d) Zona 3

(1) ____ SI (1) __ No (2) __ (1) ___ (1) ___

(1) ____ SI (1) __ No (2) __ (1) ___ (1) ___

11. Localización de focos activos (para cada ojo)

a) Todos menores al área del discob) Algunos mayores al área de1 disco pero todos iguales o

menores a 3 áreas de disco

c) Algunas mayores a 3 areas de disco

(1) ___ (2) ___ (3) ___

(1) ___ (2) ___ (3) ___

37

OD OS 12. Relación de lesiones activas a cicatrices retinocoroidales (para cada ojo)

No hay cicatrices Uno o mas focos saliendo del borde de la cicatriz

Todos los focos no están relacionados con las cicatrices

(1) ___ (2) ___ (3) ___

(1) ___ (2) ___ (3) ___

13. Severidad de la reacción vitrea inflamatoria (para cada ojo)

Ninguna o leve

Moderada Severa

(no pueden verse los detalles del fondo )

(1) ___ (2) ___ (3) ___

(1) ___ (2) ___ (3) ___

14. Esta presente vasculitis retiniana (para cada ojo)

SI (1) __ No (2) __

SI (1) __ No (2) __

15. Esta presente papilitis (para cada ojo)

SI (1) __ No (2) __

SI (1) __ No (2) __

16. Severidad de inflamación del segmento (califique las células en la cámara anterior de 1+ a 4+ para cada ojo , 4+ es lo más alto )

______ ______

17. Hay presencia de sinequia posterior (para cada ojo)

SI (1) __ No (2) __

SI (1) __ No (2) __

18. Se recomienda tomar fotografías del fondo del ojo ( para cada ojo)

SI (1) __ No (2) __

SI (1) __ No (2) __

19. Se tomaron fotografías del fondo del ojo ( para cada ojo)

SI (1) __ No (2) __

SI (1) __ No (2) __

Nota: La agudeza visual y la presión ocular se anotan en la primera parte de la hoja clínica ocular.

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ANEXO 4

Fotografías del trabajo de campo en San Juan Sacatepéquez

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ANEXO 5 Sitio de Estudio

Aldeas de San Juan Sacatepequez

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Croquis : Distancia entre aldeas en el estudio

SAN FCO. LAS LOMAS 6 NIÑOS SE TRASLA- 35 MINUTOS DARAN A ESTANCIA GRANDE LOS CANELES 5 NIÑOS

25 MINUTOS

LOS QUELEX LAS PALMAS

3 NIÑOS 30 NIÑOS

25 MINUTOS EST. ROSARIO 33 NIÑOS 10 MINUTOS

LOS PIRIRES

21 NIÑOS

10 MINUTOS LOS AJVIX

51 NIÑOS

20 MINUTOS

ALDEA MONTUFAR

SAN JUAN SACATEPÉQUEZ CIUDAD GUATEMALA TIEMPO DE GUATE. A ALDEA MONTUFAR 1.45 HRS. APROX. TIEMPO EN LLEGAR A LAS COMUNIDADES, PARTIENDO DE LA ALDEA MONTUFAR .

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PARTE V V1. INFORME FINANCIERO

Numero del Proyecto: 38-2006 Investigador Principal: Licda. María Beatríz López Castellanos Monto Autorizado: Q138,418.61 12 meses Fecha de Inicio y Finalización: 01/10/2006 a 30/09/2007

TRANSFERENCIA En Ejecuciòn Menos (-) Mas (+) Renglon Nombre del Gasto Asignacion

Presupuestaria

Ejecutado Pendiente de Ejecutar

Servicios no personales

181 Estudios, investigaciones y proyectos de factibilidad Q 83,000.00 Q 68,500.01 Q 14,499.99

122 Impresión, encuadernación y reproducción Q 1,000.00 Q 450.00 Q 550.00

133 Viáticos en el interior Q 2,000.00 Q 2,000.00

141 Transporte de personas Q 22,500.00 Q 4,102.00 Q 18,398.00

163 Mantenimiento y reparación de equipo médico-sanitario y de laboratorio Q 3,500.00 Q 3,500.00

199 Otros servicios no personales Q 6.00 Q 6.00

MATERIALES Y SUMINISTROS

211 Alimentos para personas Q 2,749.71 Q 2,749.71

245 Libros, revistas y periódicos Q 3,500.00 Q 3,500.00

261 Elementos y compuestos químicos Q 4,102.00 Q 6,798.64 Q -2,696.64

262 Combustibles y lubricantes Q 150.00 Q 150.00

266 Productos medicinales y farmacéuticos Q 300.00 Q 300.00

268 Productos plásticos, nylon, vinil y pvc Q 59.70 Q 59.70

292 Útiles de limpieza y productos sanitarios Q 149.20 Q 149.20

294 Útiles deportivos y recreativos Q 348.70 Q 348.70

295 Útiles menores, médico-quirúrgicos y de laboratorio Q 6,670.00 Q 557.60 Q 6,112.40

PROPIEDAD, PLANTA, EQUIPO E INTANGIBLES

914 Gastos no previstos Q 3,665.10 Q 3,205.71 Q 459.39

GASTOS DE ADMÓN. (10%) Q 12,583.51 Q 12,583.51 Q -

Q 138,418.61 Q 7,865.31 Q 7,865.31 Q 88,332.16 Q50,086.45

MONTO AUTORIZADO Q 138,418.61 Disponibilidad

Q 76,036.46

(-) EJECUTADO Q 67,332.16 SUBTOTAL Q 71,086.45

(-) CAJA CHICA Q 5,000.00 13/03/2007 Q67,748.65 TOTAL POR EJECUTAR Q 66,086.45

Nota a la ejecución del informe financiero: Las cantidades no utilizadas en los rubros correspondientes se debe a que el Centro de Estudios en Salud proveyó el trasporte y el combustible que habian sido presupuestados.