Tratamiento Oral Diabetes

ANTIDIABÉTICOS ORALES

R1MF Enrique Ríos Guzmán

Mejoría sintomática. Prevención de complicaciones agudas.

Permitir una buena calidad de vida Uso de fármacos mínimo necesario (polimedicados)

Mantener glucemias “normales”. Evitar hipoglucemias

Tratamiento de las enfermedades metabólicas concomitantes (HTA, dialipemias, obesidad, etc.)

OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO

DROGASHIPOGLUCEMIANTES

TRATAMIENTO

DIETA EJERCICIO EDUCACIÓNAUTO

CONTROL

Según estado físico del paciente

Mejora intolerancia a H de C y

densidad ósea

Mejora los niveles de Lípidos

Mejora la insulino resistencia

Disminuye la pérdida de masa

muscular.

EJERCICIO

CLASES DE AGENTES CLASES DE AGENTES FARMACOLÓGICOS EN EL FARMACOLÓGICOS EN EL TRATAMIENTO DE LA DM2TRATAMIENTO DE LA DM2

Glitazonas: rosiglitazona pioglitazona

Clase

Biguanidas:metformina

Inhibidor de alfa-glicosidasa:acarbosa

Insulina

Secretagogos de insulina: sulfonilureas: gliburida, gliclazida, glimepirida meglitinidas: repaglinida, nateglinida

Se unen al PPAR-gama en el músculo, tejido adiposo e hígado para disminuir la resistencia insulínica

Estimulan las células-beta del pancreas para aumentar la producción de insulina

Actúa en el hígado, disminuyendo la producción hepática de glucosa

Inhibe las enzimas intestinales que digieren los carbohidratos, retardando su absorción

Actúa sobre los tejidos insulino-sensibles, aumentando la captación de la glucosa

Acción

SITIOS DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS SITIOS DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS ORALESORALES

Retardan la absorción de Retardan la absorción de los carbohidratoslos carbohidratos

AcarbosaAcarbosaMiglitolMiglitol

Reduce HiperglucemiaReduce Hiperglucemia

Estimulan la secreción Estimulan la secreción defectuosa de insulinadefectuosa de insulina

SulfonilureasSulfonilureas

Reducen la resistencia Reducen la resistencia periférica a la insulinaperiférica a la insulina

GlitazonasGlitazonasMetforminaMetformina

RepaglinidaRepaglinida

NateglinidaNateglinida

Reducen la excesiva Reducen la excesiva producción de glucosa producción de glucosa

hepáticahepática

MetforminaMetformina

GlitazonasGlitazonas

DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999; 131:283-303

POTENCIAL DE REDUCCIÓN DE HbAPOTENCIAL DE REDUCCIÓN DE HbA1c1c DE LAS DE LAS SULFONILUREAS Y OTROS ANTIDIABÉTICOS ORALESSULFONILUREAS Y OTROS ANTIDIABÉTICOS ORALES

CLASE TERAPÉUTICA

ACCIÓN SOBRE RESISTENCIA INSULÍNICA

ACCIÓN SOBRE LA SECRECIÓN DE INSULINA

REDUCCIÓN DEL NIVEL DE HbA1c

SULFONILUREAS

• Tradicionales• Glimepirida

0/++ +

+ + + ++ + +

1% a 2%1% a 2%

GLINIDAS 0 + + 0,9% a 1,7%

METFORMINAS + + + 0 1% a 2%

GLITAZONAS + + + + 0 0,5% a 1,3%

INHIBIDORES DE

-GLUCOSIDASA0 0 0,5% a 1%

A.- FACILITADORES DE LA SECRECIÓN DE INSULINA

• Sulfonilureas

• Meglitinidas

B.- FACILITADORES DE LA CAPTACION DE GLUCOSA

• Biguanidas

• Glitazonas

C.- INHIBIDORES DE LA ABSORCION DE GLUCOSA

• Inhibidores alfa-glucosidasa

ANTIDIABETICOS ORALES

TRATAMIENTO FARMACOLOGICO

SULFONILUREAS

Reducen la glucemia estimulando la secreción de insulina por el páncreas.

Todas son metabolizadas por el hígado y sus metabolitos son excretados por el riñón.

Pueden provocar hipoglucemias severas.

Pueden asociarse en tratamientos combinados a glitazonas, metformina e insulina.

SU – MECANISMO DE SECRECIÓN SU – MECANISMO DE SECRECIÓN DE INSULINADE INSULINA

SULFONILUREASSULFONILUREAS despolarizacióndespolarización

GLUCOSAGLUCOSA

AMINOÁCIDOSAMINOÁCIDOS

cierracierra

(ATP)(ATP)

(ADP)(ADP)

CaCa++++

(Ca(Ca++++ ) )

PROINSULINAPROINSULINA

META

BO

LISM

OM

ETA

BO

LISM

O

KK++

KK++

INSULINA & PEPTIDO - CINSULINA & PEPTIDO - C

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICASCARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICASDE LAS SUDE LAS SU

GlimepiridaGlimepirida

3030

RENAL 60%RENAL 60%

BILIAR 40%BILIAR 40%22

Dosis media Dosis media equivalente equivalente

(mg)(mg)

Dosis diaria Dosis diaria máxima (mg)máxima (mg)

Vida media Vida media (h)(h)

Duración de Duración de la acciónla acción

Vía de Vía de eliminacióneliminación

RENAL 50%RENAL 50%

BILIAR 50% BILIAR 50%

RENAL 70%RENAL 70%

BILIAR 30%BILIAR 30%

RENAL 20% RENAL 20%


MedicamentoMedicamento

RenalRenal

RENAL 70%RENAL 70%


ClorpropamidaClorpropamida

GlibenclamidaGlibenclamida

Gliclazida Gliclazida

GlicazidaGlicazida

GlipizidaGlipizida

250250

55

8080

55

120120

88

500500

2020

320320

4040

2020

99

3636

1010

6-126-12

2-42-4

2424

24 24

6060

18-2418-24

16-2416-24

16-2416-24

LAS GENERACIONES DE LAS GENERACIONES DE SULFONILUREASSULFONILUREAS

GENERACIÓNPRINCIPIO

ACTIVO

PRIMERA GENERACIÓN

Clorpropamida

Acetohexamida

Tolazamida

Tolbutamida

SEGUNDA GENERACIÓN

Glibenclamida (Gliburida)

Glipizida

Gliclazida

ÚLTIMAGENERACIÓN*

Glimepirida

PERFIL TERAPÉUTICO DIFERENCIAL DE LA PERFIL TERAPÉUTICO DIFERENCIAL DE LA SULFONILUREA DE ÚLTIMA GENERACIÓN (GLIMEPIRIDA)SULFONILUREA DE ÚLTIMA GENERACIÓN (GLIMEPIRIDA)

• Dosis única diaria: niveles terapéuticos adecuados por 24 Dosis única diaria: niveles terapéuticos adecuados por 24 horas.horas.

• Menor incidencia de hipoglicemia: ofrece mayor seguridadMenor incidencia de hipoglicemia: ofrece mayor seguridad

• PPatratróón de secreción de insulina más fisiológicon de secreción de insulina más fisiológico: : las las necesidades de insulina se reducen frente a un mismo grado necesidades de insulina se reducen frente a un mismo grado de control glicémico. de control glicémico. (“(“Efecto ahorrador de insulina”)Efecto ahorrador de insulina”)

• Doble mecanismo de acción: efecto pancreático y Doble mecanismo de acción: efecto pancreático y extrapancreático (acción sobre la deficiencia y la resistencia extrapancreático (acción sobre la deficiencia y la resistencia insulínicas).insulínicas).

• Neutralidad ponderal: no promueve aumento de peso, Neutralidad ponderal: no promueve aumento de peso, pudiendo llevar incluso a una reducción ponderal.pudiendo llevar incluso a una reducción ponderal.

• Menor interacción cardiovascularMenor interacción cardiovascular: conserva el : conserva el preacondicionamiento isquémico.preacondicionamiento isquémico.

•Eficacia :

- Ningún ensayo clínico ha demostrado superioridad de una sulfonilurea sobre otra en cuanto a potencia hipoglucemiante cuando se toma a la máxima dosis efectiva

- Reducción en la glucemia basal entre 50-60 mg/dl

- Reducción Hb1Ac: 1-1.5 %

•Seguridad:

- Hipoglucemia (más frecuente con sulfonilureas de vida media larga clorpropamida y glibenclamida. por lo que en ancianos es más recomendable utilizar gliclazida o glipizida

• Si insuficiencia renal leve gliquidona• Si insuficiencia hepática leve glipizida

SULFONILUREAS

Duración (h) Dosis inicial

(mg/día)

Dosis máxima

(mg/día)

GLIBENCLAMIDA 10-16 2.5 - 5 15

GLICLACIDA 6-15

12-24

80

30

320

120

GLIPIZIDA 8-24 2.5 - 5 20

GLIQUIDONA 6-12 15 - 30 120

GLIPENTIDA 6-12 2.5 - 5 20

GLIMEPIRIDA 8-24 1 8

SULFONILUREAS


MEGLITINIDAS

Son drogas reguladoras de la glucosa prandial.

Actúan sobre la célula b, en un sitio diferente a las sulfonilureas.

Su rápida y corta acción intenta semejar el 1º pico de secreción insulínica.

Similar a las SU a traves de los canales de K+ Absorción Rápida: 15 min post administración Pico de Acción: 0.5-2.0 h Duración de la Acción: Corta: 3 a 4 h Restaura primera fase de secreción de Insulina

MEGLITINIDASMEGLITINIDAS

ClasificaciónClasificación

Mecanismo de Mecanismo de AcciónAcción

DefiniciónDefinición

MetabolismoMetabolismo

Vía de EliminaciónVía de Eliminación

Nuevos insulinotrópicos, no SUNuevos insulinotrópicos, no SU

Repaglinida: Derivado del Ácido BenzoicoRepaglinida: Derivado del Ácido BenzoicoNateglinida: Derivado de la D-Fenilalanina Nateglinida: Derivado de la D-Fenilalanina

80 % renal80 % renal

Vía sistema de oxidasas de función mixtaVía sistema de oxidasas de función mixta

Repaglinida 0,5 mg 16 mg 0,5 - 4 mg 3 - 4 h

Nateglinida 120 mg 720 mg 120 mg 3 - 4 h

DOSIS Y CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS DOSIS Y CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS DE LAS MEGLITINIDASDE LAS MEGLITINIDAS

• MedicamentoDosis Media Equivalente

Dosis Diaria Dosis Diaria Mx (mg)Mx (mg)

Dosis Diaria Dosis Diaria recomendada recomendada en c/comidaen c/comida

Duración de la Duración de la AcciónAcción

- Comienzo de acción rápido (30 min)

- Corta duración acción, circunscrito al periodo postprandial (4 horas)

facilita el horario de las ingestas.

MEGLITINIDAS

Repaglinida y Nateglinida

Dosis inicial (mg/día) Dosis máxima (mg/día)

REPAGLINIDA 0,5-1 (1) 16

NATIGLINIDA 30-60 360

(1) 1 mg si se trata de un cambio de otro antidiabético, recomendándose comenzar a las 24 horas de haber administrado el antidiabético que se suprime

Las meglitinidas, se pueden emplear en IR leve- moderado

EFICACIA EN MONOTERAPIA:

• Repaglinida produce descensos similares a las sulfonilureas o metformina

en las cifras de glucemia y HbA1c (reducción de 0,5-1,5%), con un mejor

control de las glucemias postprandiales.

• “No ha demostrado beneficio en las complicaciones clínicas de la diabetes, por

lo que su uso queda relegado para aquellos pacientes con horarios irregulares de

comidas que no hayan alcanzado un buen control glucémico con la terapia

convencional”

MEGLITINIDAS

EN COMBINACIÓN:

“Nateglinida no aprobada para uso en monoterapia”

Repaglinida/metformina vs nateglinida/metformina:

• Niveles más bajos y reducciones mayores respecto a nivel basal de HbA1c

• Efectos secundarios similares

MEGLITINIDAS

Nateglinida, no debería recomendarse hasta que la combinación nateglinida y

metformina se compare en un ensayo clínico frente a la combinación

metformina y sulfonilurea, que es la más evaluada.

EN COMBINACIÓN:

SECRETAGOGOS DE INSULINA (SULFONILUREAS Y GLINIDAS)

• Mejores candidatos en• Duración de la enfermedad < 5

años

• No recomendados en • Insuficiencia renal y hepática

• Dosis inicial

• Glimepirida: 1-2 mg QD

• Gliclazida: 40-80 mg QD o BID

• Glibenclamida: 1,25-5 mg QD o BID

• Nateglinida: 60 mg TID

• Repaglinida 1 mg TID

• Ajuste de dosis • Semanal, si es necesario

• Método de monitorización

• Automonitorización glucémico

Muy rarasMuy rarasMuy rarasMuy raras

EFECTOS SECUNDARIOS DE LAS SU Y EFECTOS SECUNDARIOS DE LAS SU Y LAS GLINIDASLAS GLINIDAS

• Hipoglucemia Hipoglucemia

• Aumento de pesoAumento de peso

Reacciones AlérgicasReacciones Alérgicas

Manifestaciones GastrointestinalesManifestaciones Gastrointestinales

Trastornos hematológicosTrastornos hematológicos

Efecto de tipo antabuse e hiponatremia Efecto de tipo antabuse e hiponatremia (clorpropamida) (clorpropamida)

RarasRarasRarasRaras

Embarazo

Alergia o Hipersensibilidad al fármaco

Insuficiencia Hepática

Insuficiencia Renal

CONTRAINDICACIONES A LAS SU CONTRAINDICACIONES A LAS SU Y LAS MEGLITINIDASY LAS MEGLITINIDAS


METFORMINA

Reduce la producción hepática de glucosa y aumenta su consumo periférico.

Util en diabéticos obesos.

Esta contraindicada en: Insuficiencia Renal, Insuficiencia Hepática y en diabéticos con antecedentes de acidosis láctica.

Puede asociarse en tratamientos combinados a meglitinidas, glitazonas, sulfonilureas e insulina.

METFORMINAMETFORMINA

• Mejores candidatos• Todos los pacientes con

hiperglucemia leve

• No recomendada en

• Creatinina seriada elevada

1,5 mg/dl (hombres)

1,4 mg/dl (mujeres)

• ICC

• Enfermedad hepática

• Dosis inicial • 500 mg 2/ día

• Ajuste de la dosis • Semanal, si es necesaria y tolerada


• Automonitorización glucémico

BIGUANIDAS: CARACTERÍSTICAS BÁSICAS DE LA METFORMINA

• Mecanismo de acción

• Disminuye la producción de glucosa hepática

• Dependiente de • Presencia de insulina

• Potencia • Disminuye HbA1c 1% a 2%

• Dosis • 1 a 3 grs/día

• Efectos adversos • Nauseas, epigastralgia, diarrea

• Riesgo principal • Acidosis láctica (rara)

• Contra-indicaciones • Falla renal, hepática, hipoxia

Nota: En monoterapia no se produce hipoglucemiaNota: En monoterapia no se produce hipoglucemia

BIGUANIDAS


METFORMINA 850 3000

MECANISMO ACCION y EFECTOS FARMACOLOGICOS

• Antihiperglucemiante (reduce hiperglucemia basal y posprandrial)

• Disminuye la gluconeogénesis hepática

• Mejora la captación de glucosa por tejidos periféricos

• No afecta la secreción pancreática

• No causa hipoglucemia

• Mejora el perfil lipídico

• Disminuye el apetito y el peso corporal

Condición de riesgo

Hipertensión Dislipemias Obesidad Central Homeostasia glucosa

Presión arterial LDL

TG

Peso

Índice cintura-cadera

Resistencia insulina

Insulina

Niveles glucosa

Resistencia a la insulina

Progresión DM tipo 2

Complicaciones macrovasculares

BIGUANIDAS

Efectos de la metformina en individuos obesos

con riesgo de Diabetes Tipo 2

GLITAZONASGLITAZONAS

Son agonistas selectivos del PPAR-Son agonistas selectivos del PPAR-.. Disminuyen la resistencia a la insulina a nivel de Disminuyen la resistencia a la insulina a nivel de los tejidos periféricoslos tejidos periféricos (músculo, tejido adiposo)(músculo, tejido adiposo).. Disminuyen la producción hepática de glucosaDisminuyen la producción hepática de glucosa y y nnormalizan la secreción de insulina por el ormalizan la secreción de insulina por el páncreaspáncreas.. Están contraindicadas en la insuficiencia Están contraindicadas en la insuficiencia cardíaca y hepática. cardíaca y hepática. Pueden asociarse en tratamientos combinados a Pueden asociarse en tratamientos combinados a meglitinidas, metformina, sulfonilureas e insulina. meglitinidas, metformina, sulfonilureas e insulina.


GLITAZONASCARACTERÍSTICAS BÁSICAS

• Mecanismo de acción

• Aumenta la respuesta tisular a la insulina (músculo y grasa)

• Depende de• Presencia de insulina y resistencia a su

acción

• Potencia • Disminuye HbA1c 0,5% a 1,3%

• Dosis • 1 vez al día

• Efectos adversos • Edema, aumento de peso, anemia, ICC

• Riesgo principal • Falla hepática

GLITAZONAS

• Mejores candidatos

• Obesidad, resistencia a la insulina

• No recomendado• Si ALT > 1,5 valor superior del normal

(?)• Si ICC presente

• Dosis inicial• Como monoterapia: rosiglitazona 2 mg

1/ día pioglitazona 30 mg 1/ día, con alimentos

• Ajuste de dosis

• Si es necesario, aumentar rosiglitazona 8 mg

• Pioglitazona 60 1/ día en 4-8 semanas• Parar si no hay mejoría en 8-12

semanas


• ALT mensual por 8 meses y después bimensual por 4 meses

• Automonitorización glucémica

• Parar tratamiento • ALT 3 x valor superior del normal

ROSIGLITAZONA:

- Monoterapia

- En terapia combinada con metformina o sulfonilurea

- Triterapia: en combinacion con metformina + sulfonilurea

PIOGLITAZONA:

- Monoterapia

- En terapia combinada con metformina o sulfonilurea o insulina

- Triterapia: en combinacion con metformina + sulfonilurea

GLITAZONAS


ROSIGLITAZONA 4 8

PIOGLITAZONA 15 45

EFICACIA:

La disminución de HbA1c (1-1,5%) alcanzada en los ensayos clínicos

monoterapia y biterapia con pioglitazona y rosiglitazona es similar al

conseguido con los fármacos comparadores metformina y

sulfonilureas.

SEGURIDAD:

GLITAZONAS


ROSIGLITAZONA 4 8

PIOGLITAZONA 15 45

¿PREVENCIÓN DE COMPLICACIONES MACROVASCULARES?

Variable combinada: muerte por todas las causas, infarto de miocardio no fatal, ACV, síndrome coronario agudo, intervención endovascular o quirúrgica de arterias coronarias o de extremidades inferiores y amputación por encima del tobillo:

No disminuye las complicaciones macrovasculares de los pacientes DM 2 en prevención secundaria

Incrementa los casos de insuficiencia cardiaca.

GLITAZONAS

La rosiglitazona rosiglitazona en pacientes con alto riesgo de desarrollar DM 2 disminuye la incidencia de diabetes, pero no disminuye la mortalidad total y además incrementa el riesgo de insuficiencia cardiaca.

En pacientes con riesgo de ser diabéticos: no utilizar la rosiglitazona, al menos hasta confirmar que hay algún tipo de beneficio adicional sobre las modificaciones del estilo de vida, en resultados en salud y descartar que no se incrementan los episodios de Insuficiencia cardiaca.

Variable combinada: muerte por cualquier causa o diagnóstico de diabetes.

GLITAZONAS

SEGURIDAD

Estudio ADOPT Estudio PROactive

Grupos tratamiento

% Fracturas Grupos de tratamiento

% Fracturas

Rosiglitazona 9,3% Pioglitazona 5,1%

Metformina 5,09% Placebo 2,5%

Glibenclamida 3,47%

RIESGO DE FRACTURAS ÓSEAS en mujeres, procedente del análisis de los datos del estudio ADOPT y PROactive, de rosiglitazona y pioglitazona respectivamente.

2,47 fracturas por cada 100 mujeres año tratados con rosiglitazona y 1,9 con pioglitazona

GLITAZONAS

SEGURIDAD

RIESGO CARDIOVASCILAR DE ROSIGLITAZONA

GLITAZONAS

May, 2010May, 2010

GLITAZONAS

INHIBIDORES DE LA ALFA-GLUCOSIDASA: INHIBIDORES DE LA ALFA-GLUCOSIDASA: EFECTO EN LA GLUCEMIA POST-PRANDIALEFECTO EN LA GLUCEMIA POST-PRANDIAL

Absorción normal de carbohidratos

Sin acarbosa

Con acarbosa

Acarbosa bloquea la absorción proximal

Duodeno Yeyuno Ileón

Tiempo (min)

140

–30 0 60 120 180 240

120

100

80

*

*

AlimentaciónPlaceboAcarbosa

* P<.05

Glu

cem

ia

pla

smáti

ca(m

g/d

l)

INHIBIDORES DE ALFA-GLUCOSIDASA (ACARBOSA Y MIGLITOL)

• Mejores candidatos• Hiperglucemia post-prandial

importante

• No recomendados en • Enfermedad hepática o intestinal

• Dosis inicial

• 25 mg 1x por 2 a 4 semanas



• 50 mg ó 100 mg x 3, si es necesario

• Ajuste de dosis• Semanal, si es necesario o

tolerado


• Automonitorización, incluyendo post-prandial

• Efectos adversos: • Alteraciones gastrointestinales

INHIBIDORES - GLUCOSIDASA


ACARBOSA 150 600

MIGLITOL 150 300

EFICACIA:

- Menor que sulfonilureas y metformina:

reducción

- Posible utilidad clínica en corrección de hiperglucemias posprandiales

glucemia basal: 25-30 mg/dl

glucemia postprandial: 40-50 mg/dl

HbA1c: 0,5 – 1%

SEGURIDAD:

- Problemas GI (30% de los pacientes tratados)

- Elevación transaminasas cuando se utilizan a dosis máxima.

Problemas asociados al tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2

Problema Evitar (o valorar)

Ganancia de peso

Efectos adversos GI

Hipoglucemia

Insuficiencia renal

Insuficiencia hepática

Insuficiencia cardiaca

Sulfonilureas, meglitinidas, glitazonas, insulina

Biguanidas, inhibidores alfa-glucosidasas

Sulfonilureas, meglitinidas, insulina

Biguanidas, sulfonilureas (gliquidona ok)

Meglitinidas, biguanidas, inhib.alfa-glucosidasas

Glitazonas, biguanidas

Limitaciones de los actuales tratamientos

Hipoglucemia

Efectos adversos GI

Acidosis láctica

Aumento de peso

Edema

transaminasas

Contraindicaciones poblacionales

Eficacia monoterapia

Baja tasa respuesta

Sulfonil-ureas

Insulina MetforminaInh.- glu-cosidasas

Glitazonas

Limitaciones de los actuales tratamientos

Política sugerida para la selección de un antidiabético oral

Estado glucometabólico Fármaco

Hiperglucemia postprandial Inhibidores alfa-glucosidasas, sulfonilureas de acción corta, meglitinidas, insulina regular o análogos de insulina

Hiperglucemia en ayunas Biguanidas, sulfonilureas de acción prolongada, glitazonas, insulina de acción prolongada o análogos

Resistencia a la insulina Biguanidas, glitazonas, inhibidores alfa-glucosidasas

Secreción insuficiente de insulina Sulfonilureas, meglitinidas, insulina

Selección del fármaco más adecuado...

Iniciar tratamiento con 1 ADO

Combinar 2 ADOs

Añadir

insulina

Combinar

3 ADOs

Diabetes Mellitus tipo 2: abordaje terapéutico

HbA1c<7%

OK

HbA1c≥7%

HbA1c<7%

OK

HbA1c≥7%

CAMBIO ESTILO DE CAMBIO ESTILO DE VIDA + METFORMINAVIDA + METFORMINA

SULFONILUREA GLITAZONA

HbA1c≥7%

GLITAZONA SULFONILUREA INSULINA BASAL Y PRANDIAL

+ METFORMINA

+ GLITAZONA (mantener o retirar ??)

HbA1C>7%

Se pasará al nuevo escalón

terapeútico si HbA>1c7% durante 6 meses.

HbA1c<7%

OK

HbA1C>7% HbA1c≥7%

++ ++++

++

EASD- ADA DM 2 (2006)

++

INSULINA BASAL (NPH) + FARMACO ORAL


BiterapiaMETFORMINA +SULFONILUREA METFORMINA +GLITAZONA

- Los estudios ADO + NPH al acostarse muestran control glucémico equivalente a la monoterapia con insulina (administrada dos veces al día, o inyecciones diarias múltiples).

- Es la asociación con mayor experiencia de uso.

- Reducción adicional HbA1c de 1- 2 puntos.

- Pacientes delgados y sin datos clínicos que sugieran insulino-resistencia.

- Experiencia de uso más limitada.

- Reducción adicional de HbA1c de 1 a 2 puntos.

- Pacientes: pacientes con síndrome metabólico. Obesidad, sobrepeso o perímetro abdominal > 102 cm en varón y 88 cm en mujeres; HTA, dislipemia (aumento TGC, descenso de HDL)Presencia de acantosis nigricans o poliquistosis ovárica. Esteatosis hepática o esteatohepatitis

METFORMINA +INSULINA


Tratamiento combinado Descenso de la HbA1c

Inhibidores α-glucosidasas 0,5 – 1%

Biguanidas 1 – 1,5%

Glinidas 0,5 –1,5%

Glitazonas 1 – 1,5%

Sulfonilureas 1 – 1,5%

Insulina 1 – 2%

Descenso esperado en la HbA1c con fármacos orales en monoterapia


Sulfonilureas + metformina 1 – 2%

Sulfoniluras + inhibidores α-glucosidasas 0,5 – 1%

Sulfoniluras + glitazona 1 – 1,5%

Meglitinida + metformina 0,5 –1,5%

Meglitinida + glitazona 0,5 – 1,5%

Metformina + inhibidores α-glucosidasas 0,5 – 1%

Metformina + glitazonas 1 – 1,5%

Descenso esperado en la HbA1c con el tratamiento combinado con fármacos orales


Insulina + secretagogos 1-2%

Insulina + metformina 1-2%

Insulina + inhibidores α-glucosidasas 0,5–1%

Insulina + glitazonas 1–1,5%

Descenso esperado en la HbA1c con el tratamiento combinado de insulina con fármacos orales


Inhibidores α-glucosidasas 0,5 – 1%

Biguanidas 1 – 1,5%

Glinidas 0,5 –1,5%

Glitazonas 1 – 1,5%

Sulfonilureas 1 – 1,5%

Insulina 1 –2%

Descenso esperado en la HbA1c con fármacos orales en monoterapia


Sulfonilureas + metformina 1 – 2%

Sulfoniluras + inhibidores α-glucosidasas 0,5 – 1%

Sulfoniluras + glitazona 1 – 1,5%

Meglitinida + metformina 0,5 –1,5%

Meglitinida + glitazona 0,5 – 1,5%

Metformina + inhibidores α-glucosidasas 0,5 – 1%

Metformina + glitazonas 1 –1,5%

Descenso esperado en la HbA1c con el tratamiento combinado con fármacos orales


Insulina + secretagogos 1-2%

Insulina + metformina 1-2%

Insulina + inhibidores α-glucosidasas 0,5–1%

Insulina + glitazonas 1–1,5%

Descenso esperado en la HbA1c con el tratamiento combinado de insulina con fármacos orales

INCRETIN MIMÉTICOS

Incretinas

Son hormonas enteroendócrinas producidas en el intestino en respuesta

a una comida ( es decir, en presencia de glucosa):

GLP-1 (Glucagon like peptide 1)

GIP (Glucose dependent insulinotropic peptide)

Mantienen el control glucémico aumentando la producción de insulina y

disminuyendo la producción de glucagon en respuesta a una elevación de

la glucemia.

Estudios experimentales in vitro han demostrado que las incretinas

tienen un papel importante en la replicación de las células beta y en el

descenso de la apoptosis, aunque la relevancia clínica de esto en

pacientes con diabetes tipo 2 es desconocido.

GLP-1 y GIP

La glucosa oral estimula en mayor medida la secreción de insulina ( en

comparación con la vía IV)

El “efecto incretina” es responsable de 50-70% de la insulina secretada

dependiente de glucosa

La enzima DPP 4 es responsable de la degradación rápida de las

incretinas biológicamente activa (en menos de dos minutos).

En la DM tipo 2, el “efecto incretina” esta ausente o reducido de

manera significativa

Incretinas

Fuente: Br J Diabetes Vasc Dis, 2010

Fisiología de las incretinas

Fuente: Br J Diabetes Vasc Dis, 2010

Fisiología de las incretinas: GLP-1

Fisiopatología de la Diabetes Mellitus tipo 2

Los efectos del GLP-1 sobre la insulina y el glucagón se ha visto que

dependen de la glucosa

*p<0,05 GLP-1 frente al placeboNauck MA et al Diabetologia 1993;36:741–744.

Con hiperglucemia, el GLP-1 estimuló la insulina y suprimió el glucagón.

PlaceboInfusión de GLP-1

Cuando los niveles de glucosa eran casi normales, los niveles de insulina bajaron y el glucagón dejó de estar suprimido.

Glu

cosa

(mm

ol/L

)G

luca

gó

n(p

mo

l/L)

Tiempo (minutos)

25020015010050

15,012,510,07,55,0

2015105

0 60 120 180 240

Insu

lina

(pm

ol/L

)

*

*

* * *

** *

* *

* * **

* * * *

*

Infusión

GLP-1 (Glucagon-like peptide) GIP (glucose dependent insulinotropic peptide)

• Secretado por las células L en el intestino distal (íleon y colon)

• Estimula la liberación de insulina dependiente de glucosa

• Secretado por las células K en el intestino proximal (duodeno)

• Estimula la liberación de insulina dependiente de glucosa

• Inhibe la secreción de glucagón de forma dependiente de glucosa

• Suprime la producción hepática de glucosa

• Potencia la proliferación y la supervivencia de la célula beta en modelos animales e islotes humanos aislados

• Potencia la proliferación y la supervivencia de la célula beta en las líneas celulares de los islotes

Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:2929–2940; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Drucker DJ Gastroenterology 2002;122:531–544; Farilla L et al Endocrinology 2003;144:5149–5158; Trümper A et al Mol Endocrinol 2001;15:1559–1570; Trümper A et al J Endocrinol 2002;174:233–246.



Tienen una corta semivida (< 2 min) al ser degradadas por la DPP- IV

Degradación rápida (minutos)


Tienen una corta semivida (< 2 min) al ser degradadas por la DPP- IV

LIMITA SU UTILIDAD CLÍNICALIMITA SU UTILIDAD CLÍNICA

Degradación rápida (minutos)

Fármacos incretin miméticos

A) Análogos GLP-1 resistentes a DPP-IV

– Exenatida

– Liraglutida

B) Inhibidores de la DPP- IV

– Sitagliptina

– Vildagliptina

– Saxagliptina

Fármacos incretin miméticos

Inactivación de GLP-1 por la DPP-IV

La corta semivida del GLP-1 endógeno ( < 2 min), limita su

utilidad clínica (degradado por la DPP- IV)

Fármacos incretin-miméticos: indicaciones

Fármaco Indicaciones FDA Indicaciones EMEA

Análogos incretinas

Exenatide (Byetta ®, Lilly)

- Terapia combinada con metformina, o sulfonilurea o glitazona o metformina+sulfonilurea o metformina+glitazona

- Terapia combinada con metformina ó sulfonilurea ó metformina+sulfonilurea

Liraglutide (Novo Nordisk)

EECC Fase III

Inhibidores DDP-IV

Sitagliptina (Januvia ®, MSD)

- Monoterapia

- Terapia combinada con metformina o glitazonas

- Terapia combinada con metformina o sulfonilurea o glitazona o metformina+sulfonilurea

Vildagliptina (Galvus ®, Novartis)

Pendiente comercialización - Terapia combinada con metformina ó sulfonilurea ó glitazona

Saxagliptina (Bristol-Myers)

EECC Fase III

Análogos GLP-1: eficacia

- Exenatide (Byetta®) - Liraglutide (Fase III)

GLUCEMIA. Comparación con insulina (glargina o NPH):

a) reducción HbA1c similar ( 0,8 – 1%)

b) reducción glucemia ayunas similar

c) reducción glucemia posprandrial mayor con exenatide

PESO: pérdida de peso dosis dependiente

PERFIL LIPIDICO: no cambios significativos. Ligera disminución LDL

Análogos GLP-1: efectos adversos


HIPOGLUCEMIA: rara. Los casos descritos el paciente estaba recibiendo

también una sulfonilurea

GASTROINTESTINALES. nauseas ( 57%)

vómitos ( 17%)

- Disminuyen con el tiempo ( > 8ª semana de tratamiento)

- Liraglutida no parece causar nauseas y vómitos

PANCREATITIS AGUDA

Análogos GLP-1: efectos adversos


DESARROLLO ANTICUERPOS:

67% con exenatide !!!!

- Parece no tener importancia clínica

- No asociados a efectos adversos

- No detectados con liraglutida

Exenatide (Byetta©, Lilly)

Se une a los receptores del GLP-1

Semivida: 2,5 horas

Dosis: 5 mcg dos veces / día (1 hora antes de las comidas). Al mes, la dosis puede ser incrementada a 10 mcg dos veces / día

Administración subcutánea

Reducción de HbA1c: 0,8 – 1%

Induce pérdida de peso

Efectos secundarios:

Nausea

Pancreatitis

Desarrollo de anticuerpos

Contraindicado en IR severa

Análogos GLP-1: Exenatide (disponible en USA)

Pérdida de peso

Motivos:

a) GLP-1 sensacion saciedad disminuye ingesta

b) Nauseas (sin embargo, también se produce pérdida de peso

en subgrupo de pacientes sin nauseas)

Análogos GLP-1: Exenatide (disponible en USA)

Inhibidores DPP-IV: eficacia

- Sitagliptina (Januvia®) - Vildagliptina

- Saxagliptina

GLUCEMIA

a) reducción HbA1c 0,8 %

b) reducción glucemia ayunas 18 mg/dL ( sita>vilta)

PESO: ligero incremento de peso ( 0.5 kg)

- menor que con sulfonilureas

- mayor que con metformina

PERFIL LIPIDICO: resultados no consistentes.

- ligera reducción TG

HIPOGLUCEMIA: rara.

GASTROINTESTINALES.

- No nauseas, vómitos o diarrea

Inhibidores DPP-IV: efectos adversos

En general, parecen ser fármacos bien tolerados, con pocos

efectos adversos. El descrito con mayor frecuencia:

CEFALEA ( 5%)

- Sitagliptina (Januvia®) - Vildagliptina

- Saxagliptina

Sitagliptina (Januvia©, MSD) Dosis: 100 mg /día Via oral Terapia combinada Efecto neutro sobre el peso Reducción adicional de HbA1c 0,6 – 1% Efectos secundarios

Nausea, dolor abdominal, diarrea Cefalea, artritis, úlceras cutáneas (raras)

Contraindicado en IR severa

Inhibidores DPP-IV: Sitagliptina

Descenso HbA1c con Sitagliptina, metformina y ambos

Fuente: Goldstein et al, 2010

s = sitagliptina (mg); m =metformina (mg)

La terapia con incretinas se perfila como una alternativa a los

agentes hipoglucemiantes en el tratamiento de la DM tipo 2 o

como un escalon previo al inicio de insulina.

Fármacos incretin-miméticos: conclusiones

Iniciar tratamiento con 1 ADO

Combinar 2 ADOs

Añadir

insulina

Combinar

3 ADOs


HbA1c<7%

OK

HbA1c≥7%

HbA1c<7%

OK

HbA1c≥7%

Añadir

incretina

La terapia con incretinas se perfila como una alternativa a los

agentes hipoglucemiantes en el tratramiento de la DM tipo 2 o

como un escalon previo al inicio de insulina.

Aunque los inhibidores de DPP-IV parecen ser seguros, un

metanalisis publicado en JAMA (Amori et al. Efficacy and Safety of incretin

therapy in Type 2 Diabetes. Systematic Review and Meta-analysis. JAMA

2007:2982): 194-206 ) muestra riesgo aumentado de infecciones.

Poca experiencia en la practica clínica.

Hacen falta estudios a largo plazo sobre eficacia y seguridad.

Fármacos incretin-miméticos: conclusiones

RESPUESTA INADECUADA AL TRATAMIENTO ORAL (FALLA SECUNDARIA)

• Señales•Glucemia de ayuno > 140 mg/dl

•HbA1c > 8%

• Causas

•Disminución de la función de la célula beta

•No adhesión al tratamiento

•Obesidad

•Ejercicio insuficiente

•Enfermedad intercurrente

• Incidencia•5% a 10% anualmente (UKPDS: 7%)

PROBLEMAS DE ADHERENCIA CON TERAPIA DE

COMBINACIONES LIBRES

Hallazgos

1. 87% de pacientes no siguieron las recomendaciones prescriptas

2. 2 días de 7 fueron tomados como “vacaciones de medicación”

N=2920 diabéticos tipo 2

Intervención en comunidad• Adherencia a la terapia• Días cubiertos por droga

Tratamiento Oral Diabetes

Health & Medicine

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