Utilidad de la flujometría Doppler en obstetricia 189 · evaluación de la hemodinamia fetal en...

189Utilidad de la flujometría Doppler en obstetricia

C A P Í TU

L O 7 • O

BSTETRIC

IA

190 Capítulo 7 - Obstetricia


I. DESCRIPCIÓN GENERAL DE LOS VASOS SANGUÍNEOS EVALUADOS A TRAVÉS DE LA FLUJOMETRÍA DOPPLER

1. ARTERIA UTERINA

Anatomía de la arteria uterina

El flujo sanguíneo del útero es aportado principalmente por la arteria uterina, rama de la arteria ilíaca interna, y en escasa cantidad por las arterias ováricas. Estos vasos se anastomosan a nivel de los cuernos del cuerpo uterino, lugar donde dan origen a las arterias arcuatas y posteriormente éstas generan a las arterias radiales. Estas últimas penetran en ángulo recto en el tercio externo del miometrio, lugar desde donde surgen las arterias basales, nutriendo al miometrio y la decidua, y finalmente alrededor de 100 arterias espiraladas que terminan en el espacio intervelloso. Existen alrededor de 100 arterias espiraladas.

Cambios fisiológicos en el embarazo Los cambios fisiológicos de las arterias espiraladas son necesarios para permitir el aumento del flujo úteroplacentario en 10 veces durante el curso del embarazo, desde 40 ml/min a 400 mL/min al término de la gestación. Estos cambios se caracterizan por tener un lumen dilatado y tortuoso con ausencia completa de la capa muscular y elástica, mediados por la invasión del trofoblasto extravellositario a partir de las 12 semanas de gestación. Esta transformación de las arterias espiraladas en arteria úteroplacentarias comprende los segmentos deciduales y miometriales. Como resultado de los cambios fisiológicos anteriormente señalados, el diámetro de las arterias espiraladas aumenta desde

15–20 a 300–500 mm, lo cual reduce la impedancia al flujo y optimiza el intercambio feto-placentario en el espacio intervelloso.

Flujometría Doppler de las arterias uterinas

Desde la primera descripción de Campbell y cols, de las arterias arcuatas con Doppler pulsado, una serie de investigadores y avances tecnológicos han permitido obtener ondas de flujo sanguíneo de mejor calidad y precisión a través del Doppler color (Figura 1-3). La determinación del Doppler color de las arterias uterinas por vía transabdominal se realiza a nivel del «cruce aparente» entre la arteria uterina e ilíaca externa(1). Si la visualización se realiza por vía transvaginal, el punto de insonación debe realizarse a nivel del orificio interno del canal cervical, punto de entrada de la arteria uterina al útero(2). Si se realiza este mismo Doppler en el primer trimestre, 11-14 semanas de gestación, el reconocimiento de este vaso se realiza a través de una sección longitudinal del útero, empleando Doppler color es posible determinar el vaso uterino a nivel del orificio cervical interno(3). La impedancia al flujo sanguíneo de las arterias uterinas disminuye paulatinamente hasta las 24 semanas de gestación debido al proceso de transformación fisiológica de las arterias uterinas discutidas anteriormente. Posteriormente, la disminución de la resistencia del flujo útero-placentario persiste debido al efecto de las hormonas gestacionales (Figura 4).

2. ARTERIA UMBILICAL

El flujo del cordón umbilical se caracteriza por un flujo en forma de «serrucho» de la arteria umbilical en una dirección y el flujo continuo de la

UTILIDAD DE LA FLUJOMETRÍA DOPPLER EN OBSTETRICIA

Dr. Mauro Parra C.Ginecoobstetra. Departamento de Obstetricia y Ginecología.

Hospital Clínico José Joaquín Aguirre. Universidad de Chile.


vena umbilical en dirección opuesta, muy simple de obtener a través del Doppler continuo o pulsado, con o sin el empleo del color (Figura 5). Se recomienda realizar la medición del Doppler de la arteria umbilical en una porción de asa libre lo más equidistante a ambas zonas terminales, fetal y placentaria, debido a que algunos autores

Figura 1a, b. Imagen de Doppler color transabdominal en embarazo con placentación fisiológica normal.

Figura 2a, b. Imagen de Doppler de arterina transvaginal normal y patológica.

Figura 3a, b. Doppler de arteria uterina con IP normal entre 11-14 semanas de gestación.

Figura 4. Valores normales del IP promedio de la arteria uterina.


Figura 5a, b. Doppler color de arteria umbilical demostrando un flujo normal

sostienen que los índices de resistencia son menores a nivel de la inserción placentaria. Los patrones de la arteria umbilical pueden variar durante los ciclos de respiración fetal, aumentado la resistencia durante la inspiración o disminuyéndola durante la espiración. También es importante tener presente al momento del análisis de los flujos umbilicales a patologías que puedan hacer variar la viscosidad sanguínea, como por ejemplo la anemia fetal. La resistencia de la arteria umbilical disminuye con la edad gestacional por la expansión fisiológica del territorio feto-placentario, debiendo siempre estar presente el flujo diastólico a contar de las 16 semanas de gestación en los embarazos normales(5). Las alteraciones descritas en la arteria umbilical se clasifican en (Figura 7):

• Aumento de la resistencia (índice de pulsatilidad (IP) sobre el percentil 95)

• Ausencia del flujo de fín de diástole• Flujo reverso en diástole

Las alteraciones del flujo umbilical, después de las 16 semanas de gestación, son una expresión de un aumento progresivo de la resistencia al flujo a nivel

Figura 6. Valores normales del IP de la arteria umbilical

del territorio feto-placentario. El flujo de la arteria umbilical entre las 24 y 32 semanas de gestación puede encontrarse tanto ausente como reverso, varias semanas o días antes de la interrupción del embarazo, respectivamente(5). Debido a lo anterior es que la sola presencia de una alteración de la arteria umbilical

Figura 7a, b. Doppler de arteria umbilical patológico, con alta resistencia a nivel de las vellosidades coriales, demostrado a través del aumento del IP y ausencia del flujo de fin de diástole, respectivamente.


en un feto con restricción de crecimiento, sin la evaluación de otros vasos fetales, no es indicación de interrupción del embarazo a estas edades gestacionales extremas. Sin embargo, en RCF después de las 34 semanas de gestación, un Doppler de la arteria umbilical anormal es inusual, pero ante la presencia de un flujo fin de diástole ausente o reverso la indicación en estos casos es interrupción de la gestación(6).

3. VASOS ARTERIALES FETALES

3.1. Arteria cerebral media

La arteria cerebral media (ACM) se visualiza fácilmente, empleando Doppler color o sin éste, a nivel de la medición del diámetro biparietal, buscando la imagen característica del ala mayor del esfenoides. La arteria cerebral media cursa a nivel del hueso anteriormente descrito (Figura 8). El vaso sanguíneo debe ser insonado cercano al polígono de Willis, o sea en el segmento conocido como M1. Entre algunos de los aspectos prácticos que se debe tener en consideración esta el tener cuidado con presionar la cabeza fetal al momento de realizar esta medición, pues se puede producir un falso aumento del IP(7).

Frente a cuadros hipóxicos fetales se observa una vasodilatación compensatoria de la arteria cerebral media, manifestada por una reducción patológica del IP, pero posteriormente, frente a una descompensación mediada por acidosis metabólica, se puede presentar nuevamente un alza del IP, esta vez como un fenómeno terminal (Figura 10).

El flujo normal de la ACM muestra un flujo diastólico escaso entre las 22 y 28 semanas de gestación, incluso en algunos casos está ausente o reverso. Posteriormente, el flujo diastólico persiste disminuido hasta las 34 semanas, donde comienza progresivamente a presentarse una «redistribución fisiológica» que lleva a una disminución del IP de la ACM(8) (valores normales en Figura 9).

Figura 9. Valores normales del IP de la arteria cerebral media.

Figura 8. Doppler color del polígono de Willis y arteria cerebral media.

Figura 10a, b. Doppler de arteria cerebral media normal y patológica.


3.2. Arteria Aorta La arteria aorta es un complemento de la evaluación de la hemodinamia fetal en fetos hipóxicos que están en fase de compensación. Este vaso, a diferencia de la arteria umbilical y cerebral media, por su posición anatómica es más difícil de insonar. Técnicamente se puede obtener una buena onda espectral al insonar al feto en un plano longitudinal, visualizando la aorta toráxico por medio del Doppler color (Figura 11). Para una buena imagen espectral y medición del IP, es recomendable obtener este vaso con un ángulo de insonación menor a 60º(7). El IP de la aorta toráxica se mantiene constante desde las 20 semanas en adelante, aumentando su resistencia, llegando incluso a flujo ausente en diástole, en presencia de hipoxia fetal (Figura 12 y 13)(8).

Figura 12. Valores normales del IP de la arteria aorta toráxica.

Figura 13a, b. Doppler de arteria aorta toráxica normal y patológica.

Figura 11. Demostración por Doppler color de la arteria aorta toráxica.

4. DUCTUS VENOSO

El ductus venoso comunica la vena umbilical intra-abdominal con la vena cava inferior, y desde allí, la sangre oxigenada pasa rápidamente a la aurícula izquierda y preferencialmente al cerebro y coronarias. Este vaso es una conexión estrecha, tipo embudo, que acelera el flujo sanguíneo venoso desde la vena umbilical (normalmente 10 cm/seg) por lo menos 5 a 6 veces. En una sección medio-sagital del feto, a nivel de la aurícula derecha, es posible reconocer el ductus venoso y diferenciarlo de los otros dos vasos venosos, vena cava inferior y hepática, empleando Doppler color, el cual permite reconocerlo anatómicamente y a través del efecto de «aliasing» (debido a la aceleración del flujo se observa un cambio del patrón de color en el Doppler), y audición de su característico sonido (Figura 14). Los valores normales del ductus venoso se expresan como índices de pulsatilidad venoso (S-A/Vm), equivalente al IP de los vasos arteriales. Sus valores disminuyen con la edad gestacional, lo cual es consistente con la disminución de la post-carga ventricular debido a una disminución de la resistencia


placentaria, y a una mayor capacidad cardiaca(8) (Figura 15). La onda típica del ductus venoso, al igual que los otros vasos venosos, tiene tres componentes (Figura 15):• onda "S", sístole ventricular• onda "D", diástole pasivo• onda "A", sístole auricular Las alteraciones del ductus venoso se pueden clasificar en tres (Figura 16):• Elevación del índice de pulsatilidad venoso (IPV)

sobre el percentil 95• Onda A ausente• Onda A reversa

La onda A ausente o reversa durante el segundo o tercer trimestre de la gestación puede ser un signo de descompensación acidótica de la hipoxia fetal, insuficiencia cardíaca secundaria a una sobrecarga ventricular derecha, como por ejemplo en la transfusión feto-fetal, o estadios terminales de anemia o miocarditis viral.

II. UTILIDAD DEL DOPPLER EN CUADROS S E C U N D A R I O S A I N S U F I C I E N C I A P L A C E N TA R I A , P R E E C L A M P S I A Y RESTRICCIÓN DE CRECIMIENTO FETAL

1. DEFINICIONES

Actualmente se acepta que la preeclampsia (PE) y la restricción de crecimiento fetal (RCF), como también el parto prematuro y el desprendimiento prematuro de la placenta normoinserta, son parte de un síndrome clínico con distintas expresiones, caracterizado por una hipoperfusión útero placentaria debido a una falla o déficit de la invasión del trofoblasto extra-vellositario hacia las arterias espiraladas maternas. Feto pequeño para la edad gestacional (PEG) se refiere a un déficit de alcanzar una biometría o peso estimado para una edad gestacional específica. Se han publicado una diversidad de puntos de referencia para definir esta condición, tanto expresado en percentiles o desviaciones estándar por debajo del promedio para la edad gestacional(9). El grupo de fetos PEG Figura 15. Valores normales del ductus venoso fetal.

Figura 16. Doppler del ductus venoso fetal en fetos normales y patológicos.

Figura 14. Doppler color del ductus venoso fetal.


es heterogéneo, pudiendo ser constitucionalmente pequeños (sin aumento de la morbi-mortalidad perinatal), o ser secundarios a un déficit de su potencial de crecimiento (RCF) debido a factores genéticos, medioambientales o por reducción del flujo úteroplacentario. Alrededor del 50-70% de los fetos bajo el percentil 10, punto de corte más utilizado, son constitucionalmente pequeños, sin embargo a menor punto de referencia, mayor es la probabilidad de encontrar fetos considerados RCF(10,11). Los fetos PEG tienen un mayor riesgo de presentar mortinatos(12,13), sufrimiento fetal agudo(12), complicaciones neurológicas neonatales(12), y mayor riesgo de diabetes tipo II e hipertensión crónica en el adulto(14), lo cual esta asociado a un mayor porcentaje de fetos cursando RCF(15). La PE se caracteriza por una hipertensión, proteinuria y edema que desaparece completamente luego del parto. Es una de las principales causas de morbi-mortalidad durante el embarazo, y ha compartido, con el aborto séptico, el primer lugar de éstas complicaciones en nuestro país (20% de las muertes entre 1990 y 1996). La incidencia de esta condición, tanto en Chile como en el resto del mundo varía entre 4 a 6% de la población de mujeres embarazadas(16,17). Debido a que el único tratamiento conocido en la actualidad frente a la aparición de alguna de las manifestaciones de este síndrome clínico es la interrupción del embarazo, la tasa de parto prematuro asociado a esta condiciones alcanza al 15%(18), como también el 40% de las causas de inducción del parto. Sin embargo, hasta la fecha, no se han desarrollado medidas terapéuticas capaces de prevenir o retardar la aparición de estas enfermedades(19).

2. ETIOPATOGENIA DE LA PREECLAMPSIA Y RESTRICCIÓN DEL CRECIMIENTO FETAL

En los últimos años se han realizado una serie de avances en el conocimiento de la etiopatogenia de la PE y sus patologías asociadas. Sin embargo, a pesar de esos avances, la fisiopatología de este síndrome aún no ha sido establecida claramente. Por lo anterior, el manejo de esta condición ha sido más bien empírico y la única forma de tratamiento efectivo sigue siendo la interrupción prematura, electiva o de urgencia, del embarazo(19). La PE por su parte, es un desorden que muestra una fuerte tendencia familiar, probablemente involucrando un gen dominante mayor, con una penetración reducida, o una herencia multifactorial(20). Existe también un elemento inmunológico «anti-

paterno», fundamentado en que la enfermedad es más común en el primer embarazo, luego de un cambio de pareja o una breve vida sexual antes de la gestación con PE(21). Existe otra hipótesis que plantea que la PE sería una respuesta exagerada a un proceso inflamatorio materno, mediado por un gatillamiento placentario inicial, el cual posteriormente produciría las reacciones sistémicas maternas que llevarían a la aparición de los síntomas y signos clínicos característicos de esta enfermedad(22).

ORIGEN PLACENTARIO Desde hace 100 años que se conoce que la PE es una condición placentaria(23). La placenta es el elemento fundamental para la aparición de PE y RCF. Sin embargo, solamente entre un 5 a 10% de las mujeres presentan estos cuadros clínicos. Por lo tanto, una reducción relativa del flujo útero-placentario, secundaria frecuentemente a una alteración de la placentación, es lo que conduce al desarrollo de estas patologías(24,25). Se ha visto que en ambas condiciones existen similares alteraciones histopatológicas en el sitio de implantación placentario. Brosens y col., estudiando biopsias del sitio de inserción placentaria llegaron a la conclusión de que en más del 80% había un déficit del fenómeno de invasión fisiológica del trofoblasto extravellositario en las arterias espiraladas maternas(26). Este hallazgo fue corroborado por Khong y col(27) quienes encontraron que en el 100% de las mujeres con PE existía una ausencia de las modificaciones fisiológicas de las arterias espiraladas, mientras que este fenómeno se vio solamente en 75% de los fetos catalogados como RCF (<percentil 10). La placentación fisiológica comprende dos etapas, la primera donde predomina un citotrofoblasto con fenotipo de proliferación hasta las 12 semanas de gestación, caracterizándose por una hipoxia relativa, con aumento del factor de transcripción inducido por la hipoxia (HIF-1α), aumento del transformador del factor de crecimiento (TGF-β3), aumento de citoquinas inflamatorias y aumento del factor de crecimiento vascular (VEGF)(28). La segunda etapa, que comenzaría a las 12 semanas de gestación, consistiría en un cambio del citotrofoblasto de las vellosidades troncales hacia un fenotipo invasor (trofoblasto extravellositario), el cual es mediado por cambios en la concentración parcial de oxígeno en el espacio intervelloso. Estas modificaciones llevan a una disminución del HIF-1α y TGF-β3(29). Por el contrario, en las patologías con alteración de la placentación la invasión trofoblástica es inadecuada y limitada solamente a las arterias


espiraladas presentes en la decidua superficial. Los mecanismos involucrados en esta alteración son aún desconocidos, pero se han planteado entre otros por ejemplo el reconocimiento inmune materno(30), aumento del HIF-1α, aumento del TGF-β3(31,32), disminución del factor de crecimiento placentario (PlGF)(33,34), aumento receptor soluble de VEGF/PlGF (sFlt1)(35), y disminución NO(36). Desde el punto de vista de la RCF, en estudios realizados por el grupo del King´s College Hospital de Londres(37,38) se encontró una asociación entre la disminución del flujo útero-placentario y umbilical, medido a través de la velocimetría Doppler, y la presencia de hipoxemia, hipercapnia y acidosis fetal. Estos estudios confirman los hallazgos histopatológicos encontrados en fetos con RCF de una alteración en la placentación y reducción del número de vellosidades coriales terminales o vellosidades de intercambio(39,40). Las diversas hipótesis planteadas para estos cuadros clínicos aceptan que la invasión del trofoblasto extravellositario es defectuoso en PE y RCF(41), llevando a que la circulación útero-placentario permanezca en un estado de alta resistencia durante la gestación, la cual puede ser detectada clínicamente por la velocimetría Doppler de las arterias uterinas(1), manifestándose por un aumento de la resistencia de estos vasos. La persistencia de un estado de sub-perfusión placentaria llevaría a hipoxia placentaria, estrés oxidativo y, en muchos casos, infartos del tejido placentario. Estos cambios bioquímicos conducirían a la liberación de un factor(es) elusivo(s) que al ganar acceso a la circulación materna produciría una disfunción vascular(42). La alteración de la migración del trofoblasto, como hemos analizado, no es sólo característica de la PE, sino que también de la RCF, desprendimiento prematuro de la placenta, parto prematuro e hipertensión crónica durante la gestación. Por lo tanto, se ha propuesto que se necesitarían factores adicionales para el desarrollo de una u otra condición de este síndrome clínico. La PE, por ejemplo, se asociaría principalmente a vasculopatía materna preexistente(43), factor genético paterno(44) o materno(20).

DISFUNCIÓN ENDOTELIAL La extraordinaria variabilidad de este síndrome clínico se debería al gran disturbio circulatorio mediado por la disfunción de las células endoteliales maternas. Cuando se propuso por primera vez la hipótesis de que la PE se caracterizaba esencialmente por una disfunción endotelial fue

considerado un gran avance en el conocimiento de la génesis de este síndrome clínico(45). Sin embargo, en la actualidad ha surgido el concepto de que en la mujer embarazada con este síndrome clínico existiría una susceptibilidad especial o disfunción endotelial pre-existente (enfermedades crónicas). Esto podría explicar las diferentes manifestaciones clínicas asociados a este síndrome. Evidencias de la disfunción endotelial son la demostración de un aumento de la concentración plasmática de marcadores daño endotelial. Entre ellos es importante destacar al factor de von Willebrand, al activador del plasminógeno tisular y a los inhibidores del activador del plasminógeno endotelial y placentario (PAI-1 y 2)(46,47) que preceden al establecimiento clínico de estas enfermedades. Chappel y col.(48) emplearon marcadores del daño endotelial y función placentaria con la intención de evaluar el efecto de los antioxidantes en la prevención de PE en pacientes con alto riesgo de presentar esta patología. El daño endotelial y la función placentaria fueron evaluado por medio de la relación entre el inhibidor del activador del plasminógeno 1 (PAI-1), sintetizado predominantemente por el endotelio, y el PAI-2, sintetizado por la placenta. Se observó que los niveles plasmáticos de PAI-1 aumentan progresivamente durante la gestación normal y más aún en las pacientes con PE(47). Por otro lado, los niveles de PAI-2 aumentan progresivamente durante la gestación normal, pero disminuyen cuando existe una alteración de la función placentaria(47). La relación de PAI-1/PAI-2 disminuye en el embarazo normal debido al aumento de la masa placentaria, sin embargo esta relación aumenta en PE debido a la activación celular e insuficiencia placentaria(49). El déficit de óxido nítrico (NO) ha sido involucrado en la génesis de PE(50) y en especial en este último tiempo el aumento de la dimetil-arginina asimétrica (ADMA), inhibidor competitivo de la óxido nítrico sintetiza (eNOS)(51), el cual se ha asociado también al aumento del estrés oxidativo mediado por la inactivación de su enzima metabolizadora «dimetil-aminotransferasa» (DDAH 1 y II)(52). Otras evidencias de la alteración de la función endotelial se han descrito en arterias aisladas provenientes de pacientes con PE. McCarthy y col(53), empleando arterias obtenidas de la piel de mujeres PE, mostró una alteración de la respuesta vasodilatadora a la acetilcolina (Ach), la cual fue dependiente de endotelio. Posteriormente, Knock y col.(54) evaluaron la respuesta a bradiquinina (BK) en los mismos vasos, y encontraron, al igual que con Ach, una alteración de


la relajación a BK en las arterias aisladas de madres con PE. Por el contrario, Pascoal y col.(55) informaron una disminución de la relajación mediada por Ach y no por BK en arterias del omento mayor proveniente de pacientes PE, sugiriendo que esto no estaría relacionado con la producción de óxido nítrico o prostaciclina. Recientemente, se encontró una menor respuesta a Ach en arterias intramiometriales aisladas de PE en comparación a embarazadas normotensas(56), ambos grupos de arterias fueron mediados por óxido nítrico. La hiper-homocisteinemia también ha sido asociada a daño endotelial, promoción de estrés oxidativo, déficit de NO y prostaciclina(57,58) y alteración de la cascada de la coagulación(59). Recientemente, se ha publicado que un 20-30% de las mujeres con PE presentan un aumento de la concentración plasmática de homocisteina(60) y también aquellos complicados con RCF(61). En un metanálisis de una serie de estudios observacionales, se concluyó que la hiperhomocisteinemia y el déficit de folato, no así la disminución de vitamina B12, serían factores de riesgo de PE(62). Finalmente, algunos autores han demostrado una elevación de homocisteína que precede la aparición de los signos clínicos de la enfermedad(63), mientras que otros no los encontraron elevados(64).

ROL DEL ESTRÉS OXIDATIVO El endotelio vascular es altamente sensible al efecto de radicales libres. Estas sustancias pueden causar daños a nivel de las mitocondrias y ADN del endotelio, como también reaccionar con el óxido nítrico para formar peroxinitritos(65), los cuales son sustancias altamente dañinas para el organismo. Existen amplias evidencias que sugieren que la PE es un estado de estrés oxidativo. Se ha observado que los marcadores bioquímicos de lipoperoxidación, tales como malondialdehido(66) y los isoprostanos(67), están elevados en mujeres con PE; mientras que las concentraciones plasmáticas(68) y placentarias(69) de vitaminas E y C están disminuidas, reflejando una disminución de la capacidad antioxidante de esta condición patológica del embarazo. Además del estrés oxidativo, las dislipidemias podrían contribuir a la disfunción endotelial. La concentración de lípidos plasmáticos cambia significativamente en el embarazo normal: se observa un aumento del colesterol (tanto LDL y HDL), ácidos grasos y triglicéridos(70). En PE se observa una mayor elevación de la concentración de ácidos grasos libres y triglicéridos y una elevación de la relación del

colesterol LDL/HDL(71). Por medio de la medición de dienos conjugados, malondialdehido y movilidad electroforética relativa se ha observado un aumento de lípidos peroxidados en PE(72). Mayor evidencia se ha observado con el aumento de la concentración plasmática de 8-iso-prostaglandina F2α (8-iso-PG-F2α) en pacientes pre-eclámpticas(67). El 8-iso-PGF2α es una familia de compuestos denominados isoprostanos, que se forman a partir de la peroxidación del ácido araquidónico(73), y que son potentes vasocontrictores en riñón, pulmón, corazón y placenta(74). El descubrimiento de los isoprostanos y la presencia de exámenes confiables para su evaluación, representan un gran avance en el diagnóstico de estrés oxidativo en condiciones patológicas. Además, los isoprostanos son también útiles en la evaluación del efecto de terapias antioxidantes. Así, se ha observado que la ingesta de vitamina E y C reduce la concentración plasmática de 8-iso-PGF2α en fumadores(75). El estrés oxidativo en PE se caracteriza también por la disminución de la concentración plasmática de antioxidantes, tales como vitamina C(76) y vitamina E(68,67). También se ha observado una disminución de Beta-caroteno(78) y de la actividad de enzimas antioxidantes tales como glutatión peroxidasa(79), glucosa 6-fosfato deshidrogenasa y el superóxido dismutasa(80). Todo lo anterior apoya la hipótesis de que la hipoxia/isquemia de la placenta podría ser una importante fuente de radicales libres(71). Recientemente, Moretti y col demostraron un aumento de estrés oxidativo en PE empleando una técnica no-invasiva a través de la exhalación(81), y Stepan y col también mostraron aumento de estrés oxidativo, empleando una técnica de aplicabilidad simple, en el grupo de pacientes con Doppler de arteria uterina alterada, o sea con hipoxia utero-placentaria(82).

Leptina es una hormona que se expresa en forma abundante y específica en el tejido adiposo, reduciendo la ingesta y el peso corporal por medio de su receptor en el hipotálamo(83). La leptina también se sintetiza en otros tejidos, como el trofoblasto placentario(84). La leptina está aumentada en los embarazos con PE, y su génesis puede estar relacionada con el aumento de la resistencia a la insulina(85) a nivel del tejido adiposo o por aumento de la masa placentaria. Sin embargo, la presencia de hipoxia, secundaria a la alteración de la placentación, sería la causa más probable de aumento de leptina en PE(86). Grosfeld y col.


demostraron en un estudio de cultivos celulares expuestos a hipoxia, que el aumento de HIF-1α induce el gen de leptina(87). Otros factores que estarían mediando el aumento de leptina en PE, sería el hecho de que ésta es miembro de la familia de las citoquinas, y según la teoría de Redman y col.(22) la PE es una exacerbación de la respuesta inflamatoria materna que llevaría a una activación endotelial y leucocitaria. Las consecuencias de la elevación de la leptina en las mujeres con PE pueden ser beneficiosas o dañinas, entre ellas destaca el aumento de la síntesis de factores angiogénicos como el VEGF y PlGF(88), y el aumento de NO(89). Por el contrario, leptina aumenta la síntesis de superoxido mitocondrial en cultivo de células endoteliales, este hallazgo se asociaría a que el aumento de la concentración de leptina llevaría a mayor daño endotelial y estrés oxidativo(90). En un estudio que demostró la disminución de PE en presencia de vitaminas antioxidantes, aunque no con el poder estadístico suficiente, la concentración de leptina también disminuyó con el uso antioxidantes(91), al igual que el F2-isoprostano (expresión de lipo-peroxidación). Finalmente, desde un punto de vista fetal, la concentración de leptina está disminuída en fetos con RCF y sin PE(92), por lo tanto, la elevación de la concentración de leptina observada en PE, sería una respuesta adaptativa de esta enfermedad con el objetivo de mantener el crecimiento fetal en rangos normales.

FACTORES ANGIOGÉNICOS EN LA GÉNESIS DE LA ALTERACIÓN DE LA MIGRACIÓN DEL TROFOBLASTO El fac tor de crecimiento vascular (VEGF) y placentario (PlGF) son factores de crecimiento endoteliales, cuya principal acción es la promover la vasodilatación vía prostaciclina y óxido nítrico, y la proliferación de células endoteliales(93,94). Este efecto lo hacen al unirse con sus receptores de membrana, fms-like tyrosine1 (Flt-1 o VEGF-R1) (para ambos factores) o KDR/Flk-1 (VEGF-R2) (sólo VEGF)(94). Se ha descrito la existencia en el plasma de una proteína producto del splicing alternativo del gen FLT-1, demoninada sFlt-1(95). Esta proteína está constituida sólo por los dominios extracelulares de Flt-1, por lo que su acción sería de ligar VEGF/PlGF, actuando como proteína transportadora, de este modo

disminuyendo la biodisponibilidad de estos factores en plasma(94,95). Gracias a estudios en modelos de cáncer se ha visto que al administrar suero anti-VEGF a pacientes en tratamiento de cáncer, estos pacientes desarrollan un cuadro similar a la PE, presentando hipertensión arterial y proteinuria en rango nefrótico (96,97). Lo mismo ha sido demostrado en modelos de ratas embarazadas o no, que al administrarles en forma exógena el receptor soluble, sFlt-1, presentaban un cuadro similar a la PE, con lesiones a nivel de riñón similares a las descritas en esta patología(35,98). Estos fenómenos se acompañaron de un descenso en los niveles plasmáticos de VEGF y PlGF. Recientemente fueron publicadas las curvas normales de VEGF, PlGF y sFlt-1 durante el embarazo (98). Se observó que dos meses antes del término del embarazo se producía un aumento en los niveles de sFlt-1, acompañado de un descenso en el nivel de PlGF. Los niveles de VEGF se mantuvieron en rangos estables durante el embarazo. En el grupo de PE se observó que estos cambios ocurrían en forma precoz y de mayor magnitud, encontrando niveles elevados de sFlt-1 cinco semanas antes de las manifestaciones clínicas de PE, y niveles bajos de PlGF desde las semana 13 de gestación en adelante. También se observó que mientras más precoz e intenso eran estos cambios peor era el resultado perinatal, asociándose a la gran mayoría de ellos a RCF(98). En contraposición con Ong y col.(99), recientemente se demostró que PlGF está significativamente aumentado a las 12 semanas de gestación en mujeres que presentaron posteriormente PE y RCF, esto no se observó en el receptor soluble sFlt-1. Sin embargo, estos datos son aún poco consistentes, tanto por el número de casos incorporados en el estudio y por la alta variabilidad de los datos de las pacientes normales(98). Es tudios inmunohis toquímicos en placenta han permitido determinar que el receptor VEGF-R1 se ubica en el sinciciotrofoblasto, en cambio el receptor VEGF-R2 se encuentra en el endotelio de los vasos placentarios. Estos estudios revelaron una alta expresión de VEGF-R1 en las placentas de mujeres con PE severa y RCF, acompañado lo anterior de una baja concentración plasmática de PlGF en las madres PE(100).


3. PREDICCIÓN DE PREECLAMPSIA Y RESTRICCIÓN DE CRECIMIENTO FETAL

3.1. Métodos clínicos y laboratorio de detección precoz de PE y RCF Muchos métodos han sido propuestos para predecir la aparición de PE. A continuación se señalan algunos métodos que han sido utilizados con este propósito:

A. Factores de riesgo de la historia clínica y embarazo actual Los factores pre-concepcionales y/o patologías crónicas cabe mencionar la primipaternidad, exposición espermática limitada y padres con antecedentes de PE con otra pareja. Entre los factores asociados a la madre destacan la historia previa de PE, edad materna, intervalo gestacional e historia familiar. Entre las patologías crónicas asociadas a PE están la hipertensión esencial, obesidad, diabetes gestacional y mellitus tipo I, déficit proteína S y resistencia proteína C, anticuerpos antifosfolípidos e hiperhomocisteinemia. Por último, existen factores durante la gestación que se asocian mayormente con PE como son el embarazo múltiple, las malformaciones congénitas, hidrops fetal, cromosomopatías y mola hidatiforme. La detección clínica de estos factores de riesgo pre-gestacionales y asociados al embarazo podrían eventualmente ayudar a realizar una prevención primaria de esta patología(101).

B. Presión arterial Su medición ha demostrado escasa utilidad en la predicción de esta condición(102). Aunque una elevación de la presión arterial diastólica o presión arterial media en el segundo trimestre puede predecir adecuadamente la aparición del síndrome hipertensivo del embarazo, este cambio no está asociado a una mayor morbi-mortalidad perinatal(103).

C. Ácido úrico La uricemia se ha empleado como un indicador de la severidad de la PE y sería un mejor predictor que la presión arterial de mal pronóstico perinatal(104). Pero la baja sensibilidad de este test, encontrada en muchos estudios, ha hecho que su uso no se haya masificado mayormente(105).

D. Marcadores bioquímicos La determinación de marcadores bioquímicos de utilidad en el tamizaje de PE y RCF se basa en los

elementos etiopatogénicos anteriormente discutidos. La reducción del flujo útero-placentario no es capaz de explicar por si sola la etiopatogenia de la PE. La placentación anormal debe interaccionar con factores constitucionales maternos en la génesis de este síndrome clínico, y esto queda de manifiesto en los casos de RCF sin PE, los cuales comparten la misma alteración de placentación que la PE(27), pero sin los factores maternos que predispongan a esta condición(106). Es posible diferenciar marcadores séricos o plasmáticos en tres distintas fases: precoces, intermedios y tardíos(107).

Factores precoces: responsables de una migración/invasión trofoblástica inadecuada. Los niveles de estos factores en la circulación materna pueden o no reflejar sus niveles in situ. Los marcadores bioquímicos que se han estudiado en el segundo trimestre del embarazo en base a estudios longitudinales prospectivos, retrospectivos y caso-control son(108-110):

• Hipoxia placentaria y estrés oxidativo: ↑Leptina, ↑Ac úrico, ↓Ac. Ascórbico, ↓PlGF

• Alteración placentación: ↓Ag PAI-2, ↑PAI-1/PAI-2, ↓VCAM y ↑ICAM, ↑Inhibina

Factores intermedios: estos factores aparecen en la circulación materna como resultado de una disminución de la perfusión placentaria y activación endotelial. Estos factores están presentes en el plasma o suero materno antes de la aparición de los signos clínicos de la enfermedad. Estos marcadores bioquímicos son(111):

• Déficit de placentación: ↑TGF-β1 y β3, ↑PAI-1, ↓PAI-2

• Estimulado por hipoxia placentaria o estrés oxidativo: ↑Leptina, ↑Endotelina-1, ↑ADMA, ↑F2-isoprostano y MDA (lipo-peroxidación), ↑Nitrotirosina, ↑Homocisteinemia, ↓Ác. Fólico y vit B12, ↑VEGF, ↓PlGF, ↑Ác. Úrico.

Factores tardíos: Su aparición es más bien considerada una consecuencia de la activación y/o disfunción endotelial:

• Vasoconstricción: ↑Neurokinina-B, ↑neuropéptido Y, ↑ET-1, ↑ADMA

• Compensación por vasoconstricción: ↑NO• Alteración función endotelial: ↑VEGF, ↑IL-12, ↑TNFα, ↑IL-6, ↑VCAM-1

• Alteración función renal: ↑Ác. Úrico


E. DOPPLER DE LAS ARTERIAS UTERINAS COMO PREDICTORES DE PREECLAMPSIA Y RESTRICCIÓN DE CRECIMIENTO FETAL

La invasión trofoblástica de las arterias espiraladas maternas es la base anatomo-patológica clave de la PE y RCF(112). La flujometría Doppler es una técnica no-invasiva que mide la velocidad de los flujos sanguíneos e indirectamente su resistencia. La pesquisa de PE y RCF por medio de flujometría Doppler de las arterias uterinas en poblaciones no seleccionadas ha mostrado resultados variables, debido esencialmente a las diferentes edades gestacionales al momento del examen, la metodología empleada, y las definiciones de mal resultado perinatal(113-116). Se ha descrito su uso en dos etapas, 20 y 24 semanas de gestación, con el objetivo de seleccionar a un grupo de alto riesgo de desarrollar PE y RCF(117). Harrington y col.(118), empleando el mismo método, encontraron que el 4% de la población de mujeres embarazadas presentaban aumento de la resistencia de las arterias uterinas a las 24 semanas de gestación, el cual contenía al 55% y 30% de las embarazadas que desarrollarían PE y RCF, respectivamente. En dos trabajos recientes, donde realizaron solamente flujometría Doppler color a las 23 semanas de gestación, clasificaron como población de alto riesgo de PE y RCF al 5% de las mujeres embarazadas(119,120). Aproximadamente el 90% y 60% de éstas desarrolló PE y RCF, respectivamente, antes de las 34 semanas de gestación. Nuestro grupo, en la Unidad de Medicina Fetal del Hospital Clínico de la Universidad de Chile, está realizando un estudio prospectivo de la utilidad del Doppler de arterias uterinas en el cribado de preeclampsia y restricción de crecimiento fetal, y ha encontrado resultados similares a los descritos en la literatura internacional, tanto a las 12 como a las 23 semanas de gestación(4). El Doppler de arteria uterina se realizó tanto a las 11-14 y/o 22-25 semanas de gestación a todas las pacientes incorporadas al proyecto. El percentil 95 del índice de pulsatilidad (IP) promedio de ambas arterias uterinas, parámetro aceptado para determinar el riesgo de insuficiencia placentaria, disminuye significativamente con la edad gestacional, siendo de 2,43 a las 12 semanas y 1,54 a las 23 semanas. La sensibilidad en la detección de PE global a través de los parámetros anteriores fue de 45,2% (14/31) a las 23 semanas y 30% (3/10) a las 12 semanas. Sin embargo, al igual que varias descripciones en la literatura internacional, la sensibilidad de este prueba mejora enormemente cuando se emplea para

detectar PE severas (interrupción del embarazo <35 semanas): 50% (2/4) y 91% (10/11) a las 12 y 23 semanas, respectivamente. En las tablas I y II se observa un significativo aumento del promedio del IP de la arteria uterina, medido a las12 y 23 semanas, en el grupo de pacientes que desarrollaron PE y RCF comparado con los controles. Además, se observó una correlación inversamente proporcional con la edad gestacional al parto y el peso del recién nacido (r= -0,41 y -0,28; p<0,001).

TABLA I. RESISTENCIA DE ARTERIA UTERINA EN

NORMALES Y PATOLÓGICAS ENTRE 11 Y 14 SEMANAS

Grupo N Mediana IC (25%-75%) (IP)

Control 494 1,51 1,21-1,85

Preeclampsia 13 1,87* 1,51-2,27 RCF 29 1,66 1,41-2,02 * p<0,05 Kruskal Wallis y Mann-Whitney entre PE y Control

TABLA II. RESISTENCIA DE ARTERIA UTERINA EN NORMALES Y PATOLÓGICAS ENTRE 22 Y

25 SEMANAS

Grupo N Mediana IC (IP) (25%-75%)

Control 726 0,94 0,83-1,11 Preeclampsia 31 1,53* 1,11-1,66 RCF 42 1,15* 1,00-1,45

* p<0,05 Kruskal Wallis y método de Dunn versus control


Por último, Chien y colaboradores realizaron una rigurosa revisión de 27 estudios y 12.994 embarazadas, donde se empleó Doppler de las arterias uterinas como un predictor de PE y RCF. Aunque se concluyó que este examen tiene una moderada habilidad en predecir estas patologías, un Doppler anormal en el segundo trimestre del embarazo aumenta el riesgo de presentar PE en 6 veces, haciéndolo por lo tanto clínicamente relevante tanto para la madre como para el médico tratante(121). Finalmente, en el siguiente esquema se pueden integrar los distintos marcadores bioquímicos y hemodinámicas analizados hasta el momento en la predicción de patologías asociadas a insuficiencia placentaria.

4 . M A N E J O D E L A R E S T R I C C I Ó N CRECIMIENTO FETAL

4.1. Arteria umbilical

Estudios patológicos de la placenta han demostrado que el aumento de la impedancia de la arteria umbilical se hace evidente cuando al menos un 60% de la red vascular esta obliterada(40). Lo anterior

se ha asociado con alteraciones morfológicas de las vellosidades coriales terminales caracterizada entre otras por una disminución del número de capilares y ramificaciones de las vellosidades coriales terciarias de las vellosidades terciarias. Varios estudios clínicos demostraron el aumento progresivo de la resistencia de la arteria umbilical en embarazos con RCF, llegando incluso a presentar flujo diastólico ausente o reverso(122). En un estudio en sangre fetal obtenida a través de cordocentesis en fetos con restricción del crecimiento y ausencia de flujo diastólico en la arteria umbilical, se encontró hipoxia y acidosis en 80% y 46% respectivamente. Por el contrario, en RCF con presencia de diástole en arteria umbilical, sólo 12% fue hipoxémico y ninguno acidémico(37). Un estudio multicéntrico clasificó a su población de alto riesgo en tres grupos de acuerdo a la morfología de la arteria umbilical: diástole presente, ausente y reverso. La mortalidad perinatal global fue de 28%, sin embargo este riesgo fue 10 veces superior en las pacientes con flujo diastólico reverso comparado con los normales. Además, el grupo con flujo ausente o reverso tuvo mayor probabilidad de hospitalizarse en la Unidad de Cuidados Intensivos Neonatales (UCIN), mayor incidencia de hemorragias intracranealas,

Figura 17. Esquema de cribado de preeclampsia y restricción de crecimiento fetal empleando marcadores bioquímicos y Doppler de arteria uterina.


anemia, hipoglicemia y daño neurológico a largo plazo(172). Un meta-análisis de 12 estudios randomizados y controlados(123) del rol del Doppler de arteria umbilical en el manejo de embarazos de alto riesgo demostró las siguientes diferencias con el grupo que no empleó este recurso:• 44% reducción de ingresos a la UCIN (IC: 28-

57%)• 20% reducción de inducción de trabajo de parto (IC:

10-28%)• 52% reducción de tasa de cesárea por sufrimiento

fetal (IC: 24-69%)• 38% reducción de mortalidad perinatal en el grupo

que se utilizó esta información para el manejo de la RCF (IC: 15-55%)

La información anterior avala el uso del Doppler de la arteria umbilical en todas las pacientes que estén cursando embarazos de alto riesgo, incluidas aquellas con preeclampsia y restricción de crecimiento fetal. Va r i o s a u t o r e s q u e h a n s e g u i d o longitudinalmente a embarazos con RCF y han encontrado que la arteria umbilical se altera alrededor de 4 semanas antes de la aparición de los signos hipóxicos/acidóticos en la monitorización de la frecuencia cardíaca fetal(5,124,125).

4.2. Redistribución arterial fetal

Los fetos hipoxémicos presentan una redistribución del flujo sanguíneo, el cual se manifiesta con un aumento de éste hacia el cerebro, miocardio y glándulas suprarrenales; y una disminución hacia los riñones, tracto gastrointestinal y extremidades inferiores(126). Aunque los mecanismos involucrados en el control de los ajustes vasculares de los fetos hipóxicos se conocen solo parcialmente, se piensa que la presión parcial de oxígeno y el dióxido de carbono juegan un rol al estimular a quimiorreceptores. Sin embargo, los mecanismos de vasodilatación cerebral son limitados, alcanzando su nadir (máxima disminución del índice de pulsatilidad) alrededor de dos semanas antes de la aparición de las desaceleraciones tardías(127). Por otro lado, Vyas y cols. encontraron un aumento abrupto de la resistencia de la arteria cerebral media luego de un periodo de vasodilatación extrema en fetos extremadamente hipóxicos, hecho que podría ser secundario a la presencia de edema cerebral, reducción en el débito cardíaco, y alteraciones a nivel endotelial y de la musculatura lisa vascular(128).

Los vasos arteriales fetales y placentarios son extremadamente útiles en el diagnóstico diferencial y manejo de casos de fetos pequeños para la edad gestacional y/o restricción de crecimiento fetal. En el grupo hipoxémico, debido a un déficit en la placentación fisiológica se produce un aumento de la resistencia de la arteria umbilical, el cual se acompaña de una disminución de la resistencia de la arteria cerebral media, expresión de redistribución del flujo arterial. Directamente relacionado con los cambios anteriores, se produce un aumento de la relación cerebro-placentaria, relación entre los índices de pulsatilidad de la arteria umbilical y cerebral media (AU/ACM). La alteración de la relación AU/ACM se ha asociado a un aumento de la morbi-mortalidad perinatal y a una mejor predicción del grupo de mayor riesgo perinatal que la arteria umbilical por sí sola(129,130). Sin embargo, la relación entre la aorta toráxica descendente y la arteria cerebral media (ATD/ACM) refleja de mejor manera el pronóstico de los fetos hipóxicos después delas 34 semanas de gestación que la relación AU/ACM(131).

4.3. Doppler cardiaco fetal

Durante los fenómenos de redistribución fetal en la hipoxia intrauterina se observa al mismo tiempo una disminución de la postcarga del ventrículo izquierdo, secundario a la vasodilatación cerebral, y un aumento de la postcarga en el ventrículo derecho debido a un aumento de la resistencia placentaria y sistémica. Además, la hipoxemia per se altera la contractilidad cardíaca y la policitemia produce una disminución de la precarga(132). Por lo tanto, estos fenómenos hemodinámicas se expresan por un aumento de la relación entre el llenado lento y rápido ventricular (relación E/A)(133), disminución de la velocidad máxima de la arteria aorta y pulmonar(134), y aumento relativo del debito cardíaco del ventrículo izquierdo y disminución del derecho(135). Estudios longitudinales en fetos con RCF muestran que la contractilidad miometrial intrínseca juega un papel preponderante en la mantención de la función hemodinámica, la cual se daña dramáticamente alrededor de una semana antes del compromiso fetal terminal.

4.4. Doppler venoso fetal

En estudios realizados en animales sometidos a hipoxia se ha demostrado que el flujo venoso umbilical se dirige preferencialmente hacia el


ductus venoso, a expensas del flujo hacia el hígado, aumentando, por lo tanto, el débito cardíaco. El flujo sanguíneo derivado hacia el miocardio y cerebro se duplica en la fase de redistribución arterial(136). El flujo venoso hacia el corazón se caracteriza por la presencia de tres ondas (S, D y A) y es controlado esencialmente por tres factores. La primera onda, S, tiene relación con el flujo eyectivo del ventrículo izquierdo, produciendo un aumento del flujo venoso hacia el corazón, posteriormente se observa nuevamente una onda eyectiva anterograda, D, correspondiendo a una disminución de la postcarga del ventrículo derecho, la cual favorece el llenado ventricular. Finalmente, se observa un flujo retrogrado relativo durante el sístole auricular (A). El aumento de la resistencia sistémica y placentaria, observada en la redistribución arterial fetal, produce un aumento de la postcarga del ventrículo derecho y secundario a ello un aumento de la presión de fín de diástole. Los cambios progresivos y secuenciales observados en los flujos venosos se caracterizan primariamente por un aumento de la profundidad de la onda A u onda reversa (sístole auricular), fisiológicamente observada en la vena cava inferior, posteriormente un aumento de la relación S/A en el ductus venoso y finalmente la aparición de las pulsaciones de la vena umbilical(137). Este patrón es contemporáneo con la aparición de patrones anormales en la monitorización electrónica, acidemia y alteraciones endocrinológicas característicos de las etapas terminales en los fetos con RCF(138). La evaluación de los vasos venosos fetales es útil en la monitorización de restricciones de crecimiento fetal con redistribución arterial. Una hemodinamia normal a nivel venoso nos habla de un mecanismo de compensación adecuado, por el contrario, una alteración de estos parámetros nos da cuenta de fenómenos de descompensación. Hecher y cols.(129) observaron que en un subgrupo de fetos con RCF y redistribución arterial, los cambios en los patrones venosos son mejores predictores de mal pronóstico que el perfil biofísico. A diferencia de los cambios observados en los vasos arteriales, las modificaciones en los vasos venosos se asocian temporalmente con el compromiso fetal severo. Un estudio donde se realizó cordocentesis a un grupo de fetos con restricción de crecimiento severa se observó que el parámetro que tiene una mayor correlación con acidemia es el ductus venoso(129), como así también fue el parámetro que mejor se asoció con mortalidad perinatal y Apgar bajo a los 5 minutos(139). Como se ha discutido anteriormente existen

dos mecanismos que probablemente expliquen la alteración del flujo venoso: aumento de la postcarga del ventrículo derecho y alteración de la función miocárdica. En la medida que la redistribución arterial mantenga un flujo preferencial hacia las arterias coronarias, a pesar del aumento de la postcarga del ventrículo derecho, se retrasarán las alteraciones anteriormente señaladas. En esta etapa los fetos con RCF muestran alteración del Doppler de la arteria umbilical con redistribución arterial, pero con ductus venoso, monitorización electrónica y perfil biofísico normales. Los cambios progresivos del ductus venoso manifiestan gradualmente una insuficiencia cardíaca debido al daño hipóxico que se produce sobre la función miocárdica.

4.5. Momento de interrupción

A pesar de los avances en el conocimiento de la etiopatogenia de la restricción de crecimiento fetal aún existen controversias en cuanto al momento de la interrupción en casos con RCF severa (bajo 33 semanas). La disyuntiva se plantea entre la interrupción antes de la aparición de signos de hipoxemia severa, con el consecuente riesgo de complicaciones neonatales asociadas a prematurez, o retrasar esta interrupción, con las consecuentes complicaciones fetales asociadas a la malnutrición e hipoxia intrauterina. Estudios de seguimientos de casos clínicos de RN con RCF y Doppler de arteria aórta toráxico anormales mostraron solo un leve déficit intelectual y daños neurológicos (140,141). Si estos datos se confirmaran en estudios prospectivos controlados por diversos factores controversiales tales como, grado de prematurez, crecimiento fetal, y manejo, sería recomendable interrumpir estos embarazos antes de la aparición de signos de alteración en la aorta toráxica. Por otro lado, los datos que se tienen hasta la fecha en las pacientes con Doppler de arteria cerebral media alterada, muestran que no existe un mayor compromiso neurológico, moderado o severo, que sus controles a los 2 años de vida(142). Por lo tanto, aún es necesario contar con más elementos, fetales y neonatales, para informar adecuadamente a los padres de los pro y contras de postergar o interrumpir un embarazo con RCF severa antes de las 33 semanas de gestación. El mecanismo de compensación de la redistribución de flujo arterial fetal hacia el cerebro, corazón y suprarrenales permiten al feto evitar un mayor daño secundario a la hipoxia intrauterina. Cuando


esta compensación llega a su límite fisiopatológico, la descompensación puede ocurrir rápidamente. La alteración del flujo sanguíneo a través del ductus venoso nos marca un punto de inflexión que podría conducir a la interrupción iatrogénica del embarazo afectado. La secuencia lógica de la alteración de los flujos sanguíneos tanto en la placenta como en el feto son los siguientes: aumento de la impedancia del flujo de la arteria umbilical, evidencias de redistribución arterial fetal, y finalmente alteración del patrón de la frecuencia cardíaca. El tiempo estimado que puede transcurrir entre el aumento de la resistencia del Doppler de la arteria umbilical a la aparición de desaceleraciones tardías es alrededor de 2 semanas. Sin embargo, este tiempo estimado varía según diversas características fetales y maternas, entre ellas edad gestacional (más rápidamente aparece el deterioro en fetos de mayor edad gestacional) e hipertensión materna(143). Las desaceleraciones tardías en la monitorización cardíaca fetal son antecedidas por un periodo de 2 semanas de vasodilatación extrema de la arteria cerebral media, y por pocos días de un aumento abrupto de la resistencia de la arteria umbilical(127). En la primera parte de la adaptación hemodinámica fetal a la hipoxia se observa un aumento del volumen cardíaco hacia el ventrículo izquierdo, hecho que favorece la perfusión cerebral fetal(144). Sin embargo, paralelamente al deterioro de la condición fetal se observa una alteración del débito cardíaco y un progresiva insuficiencia cardíaca fetal. La alteración del flujo en el ductus venoso demuestra una descompensación hemodinámica fetal, caracterizada por un aumento del índice de pulsatilidad venoso y ausencia de la onda A (sístole auricular) en su forma más extrema. Estos cambios se manifiestan paralelamente con los cambios en el patrón de la frecuencia cardíaca fetal y en especial con la variabilidad a corto plazo computacional(5,124,145). Desafortunadamente, el momento de la interrupción es dependiente esencialmente de la edad gestacional, por su alta influencia en el pronóstico neonatal, y podemos así ver que en fetos de término rara vez encontramos patrones con las características ominosas anteriormente expuestas, mientras que en fetos prematuros extremos podemos observar estos patrones incluso por semanas antes de la interrupción(129). Bilardo y col en un estudio multicéntrico realizado en Europa en 70 fetos con RCF interrumpidos entre 26 y 33 semanas de gestación, evaluaron por medio de un análisis multivariado la utilidad de la arteria umbilical, ductus venoso y la variabilidad a

corto plazo computacional en la determinación de mal pronóstico perinatal (mortalidad perinatal, hemorragia cerebral >grado II, o displasia broncopulmonar) de estos embarazos(146). El mal pronóstico perinatal se observó en 27% de los fetos estudiados y la presencia de un ductus venoso alterado se asoció significativamente a esta condición. Se observo además, que el riesgo de presentar un mal pronóstico perinatal aumentaba 3 y 11 veces si el IPV del DV era 2 desviaciones estándares (sd) por sobre la media 2 a 7 días antes del parto o 3 sd un día antes de la interrupción, respectivamente. En cuanto a la determinación del mejor momento de la interrupción del embarazo en fetos hipóxicos, el trabajo conocido como GRIT (Growth Restriction Interventional Trial)(147) determinó que no existen beneficios significativamente estadísticos a corto plazo entre la interrupción inmediata o diferida, basada en la monitorización con arteria umbilical y registro de latidos cardio-fetales, si existe incertidumbre sobre la mejor conducta. Posteriormente, se publicó el seguimiento a 2 años del mismo grupo de fetos hipóxicos interrumpidos inmediatamente o diferidos, mostrando que no existen evidencias suficientes para justificar una interrupción inmediata de la gestación con el objetivo de evitar un daño hipóxico terminal. Esto basado en sus resultados que muestran que la mortalidad y secuelas severas en forma global fue similar en ambos grupos (19% vs 16% entre inmediatos y diferidos, respectivamente). Sin embargo, la mayoría de las diferencias observadas se localizaron en el grupo intervenido inmediatamente antes de las 31 semanas de gestación (13% vs 5% en el grupo de las interrupciones diferidas)(148). Por lo tanto, es necesario establecer por medio de una combinación más sofisticada de parámetros, tales como el IPV/ausencia de onda A del ductus venoso y la disminución de la variabilidad a corto plazo computacional (menor de 3 ms), el mejor momento de la interrupción de este tipo de gestaciones. Otro parámetro que es determinante en la predicción de riesgo en los fetos con RCF es la edad gestacional al momento de la interrupción, es así que en el estudio de Bilardo y col. se observó una disminución de 50% en el resultado perinatal adverso por cada semana de retraso en la interrupción de éste. La única forma de evaluar adecuadamente el dilema del mejor momento de la interrupción de los fetos con RCF, se determinará a través de un estudio multicéntrico, randomizado de las distintas alternativas de manejo. Este estudio está prácticamente en curso en la actualidad y es liderado por el Profesor Christopher Lees de la Universidad de Cambridge y se denomina


TRUFFLE (TRial of Umbilical and Fetal FLow in Europe).

I I I . U T I L I D A D D E L D O P P L E R E N EL DIAGNÓSTICO DE ANEMIA FETAL ALOINMUNE

1. INTRODUCCIÓN

El grado de severidad de la isoinmunización Rh varia desde un recién nacido sano a la presencia de hidrops y muerte fetal in útero, tan precoz como 17 semanas.Sin tratamiento, 50% de los niños afectados no presentaran signos o solo desarrollarán una anemia leve. Del 50% restante, la mitad presentará una anemia y hepatoesplenomegalia moderada, además de ictericia. Este grupo requerirá un recambio sanguíneo dentro de las primeras 24 hrs. de vida, de lo contrario desarrollarán kernicterus. El 25% restante de los niños afectados, desarrollarán hidrops y usualmente fallecerán in útero o en el período neonatal. El 50% de los fetos hidrópicos desarrollará los signos de esta condición entre las 18 y 30 semanas de gestación(149) Los objetivos del tratamiento antenatal son:• Predecir si el feto esta severamente afectado y en que

edad gestacional se presentará el hidrops o muerte fetal.

• Corregir la anemia fetal e interrumpir el embarazo en el tiempo adecuado.

Existen alrededor de 100 diferentes antígenos en la superficie del glóbulo rojo y el desarrollo de anticuerpos maternos en contra de aproximadamente 30 de ellos podría llevar a una anemia hemolítica fetal. Sin embargo, la gran mayoría de los casos son por incompatibilidad ABO o isoinmunización Rh.

2. ISOINMUNIZACIÓN RH2.1. Incidencia

Aunque el tratamiento profiláctico fue introducido en 1968, aproximadamente 1:1000 recién nacidos presentan complicaciones de enfermedad hemolítica(150). En una publicación norteamericana en el año 2002 se informó una incidencia de 6,8 por 1000 recién nacidos(151).

2.2. Fisiopatología

Se postula que ha medida que progresa la edad gestacional aumenta el volumen y frecuencia de paso de

sangre fetal al torrente sanguíneo materno. Empleando la prueba de Kleihauer, Bowman y col.(149) observaron la presencia de 0,01 ml de glóbulos rojos fetales en el 3%, 12% y 46% en los tres trimestres respectivamente. En la mayoría de los casos la carga antigénica de los glóbulos rojos fetales es insuficiente para estimular la respuesta inmune materna. Sin embargo, una hemorragia feto-materna mayor durante el embarazo o parto establece una respuesta de los linfocitos B maternos. La respuesta materna inicial a través de IgM anti RhD es breve y con un rápida transformación a respuesta inmune a través de IgG. La exposición a nuevos antígenos RhD durante el siguiente embarazo, activa la «memoria» de los linfocitos B, los cuales proliferan rápidamente, activando subsecuentemente la respuesta en base a IgG. La IgG materna cruza la placenta y destruye los glóbulos rojos fetales Rh positivos, conduciendo al establecimiento de anemia fetal.

2.3. Fisiopatología de la anemia fetal

Normalmente, en un embarazo normal la hemoglobina (Hb) fetal aumenta desde 10 g/dl a las 16 semanas a 15 g/dl a las 40 semanas (1sd=1,2g/dl)(37). Se define una anemia moderada como un déficit de 2-4 sd y anemia severa como un déficit mayor de 4 sd. Cuando el déficit de Hb excede las 5 sd se presenta hidrops. Concomitantemente con anemia severa se presenta una eritroblastosis compensatoria. Debido a este último mecanismo compensatorio, a nivel hepático se produce hipertensión portal y/o hipoproteinemia.

2.4. Predicción de anemia fetal

La severidad de la hemólisis se puede predecir por(152):• Historia previa de embarazo afectado• Nivel de anticuerpos maternos• Morfometría alterada del feto y placenta• Monitorización cardíaca fetal alterada• Alteración de flujometría Doppler fetal (arteria

cerebral media)A. Antecedentes de embarazo previo afectado por isoinmunización Rh. Si existe el antecedente de un mortinato previo, las probabilidades de que esto se repita, sin que medie un tratamiento, es de un 90%. Se ha estimado que luego de un mortinato ocasionado por una isoinmunización Rh, existe un 50% de probabilidad de que se presente nuevamente este evento antes de las 35 semanas de gestación. Si existe más de un


caso de mortinato, la posibilidad de que se presente nuevamente es de un 50% antes de las 32 semanas de gestación(153,154).

B. Aumento de anticuerpos maternos

Títulos de Ac maternos, medidos a través del test de Coombs indirecto (Coombs, 1945), <1/32 reflejan una enfermedad hemolítica leve. Títulos >1/32 reflejan que la enfermedad podría ser severa (Allen, 1954). Nicolaides y cols.(155) demostraron que existía una relación directa entre la cantidad de anticuerpos maternos y el grado de anemia fetal. Si la concetración del Ac anti-D materno es <5UI/ml (<1/32) existe un 97% de probabilidades de que el feto no sea anémico. Niveles entre 5-14 UI/ml (1/32-1/128) se asocian a anemia moderada. Por el contrario, si la concentración del Ac anti-D es mayor de 15UI/ml (1/128) se asocia a un 15% de anemia y un 5% tendrá un grado de severidad que requerirá transfusión intrauterina.

C. Morfometría feto-placentaria

Se ha tratado de encontrar elementos ecográficos que aparezcan antes de la manifestación de ascitis e hidrops. Sin embargo ningún elemento ecográfico pre-hidrops ha demostrado ser útil en la predicción de diversos grados de anemia(37).

D. Monitorización fetal

Estudios comparativos entre el grado de anemia fetal (concentración de Hb fetal) y distintos patrones de la frecuencia cardiaca fetal en la monitorización han demostrado lo siguiente: anemia severa esta comúnmente relacionado con un patrón sinusoidal. A pesar de que registros no reactivos o desaceleratorios son sugerentes de anemia, la gran mayoría de los fetos con anemia moderada no presentan alteraciones en la monitorización(152).

E. Doppler

En la actualidad se está iniciando el uso de la arteria cerebral media como elemento para determinar el grado de anemia fetal, tanto pre como post cordocentesis. En trabajos realizados tanto por G. Mari como por K.H. Nicolaides, han demostrado la gran utilidad de esta evaluación en el manejo se isoinmunización Rh. El aumento de la velocidad máxima de la arteria cerebral media se produciría por una disminución de

la viscosidad de la sangre fetal anémica que llevaría a un aumento del retorno venoso y precarga, con el consecuente aumento del débito cardíaco (flujo hiperdinámico). Esto aumenta el flujo de la vena umbilical, vena cava inferior, aorta descendente, carótida común y cerebral media(156-158). Además, la utilización de un examen de cribado es necesario debido al hecho que el hidrops fetal se presenta sólo cuando el déficit de hemoglobina sobrepasa las 6 desviaciones estándares(37). Un aumento de la velocidad máxima de la arteria cerebral media (>1,5 sd, según Scheier,M. o 1,5 MoM, según Mari,G.) tiene una capacidad de detección de anemia severa que fluctua entre 96 o 100%, con una tasa de falsos positivos de alrededor de 15%. Esto determina que empleando la arteria cerebral media se puede reducir el empleo de la cordocentesis en prácticamente un 80% de los embarazos con fetos isoinmunizados(156,159). Localmente, nuestro grupo en colaboración con el Hospital San Borja Arriarán, publicó recientemente nuestros hallazgos en torno a la utilidad del Doppler de arteria cerebral media, tanto en el diagnóstico de anemia como en el seguimiento post-transfusional en fetos anémicos isoinmunes(160). En este estudio encontramos una correlación significativa inversamente proporcional entre los MoM de la Hemoglobina fetal y la velocidad máxima de la ACM, pre (r=0,62) y post-transfusional (r=0,55). Finalmente, el grupo del King´s College sugiere el siguiente esquema de manejo de la isoinmunización Rh, basado esencialmente en el antecedente de embarazo previo efectado, niveles de anticuerpos maternos, signos ecográficos de ascitis, y velocidad máxima de arteria cerebral media

IV. UTILIDAD DEL DOPPLER EN EL EMBARAZO GEMELAR MONOCORIAL

I. INTRODUCCIÓN Los embarazos gemelares monocoriales con transfusión feto-fetal severa que se presenta entre 15 y 25 semanas de gestación tienen un alto riesgo de aborto, muerte perinatal y mayor porcentaje de secuelas neonatales que en los sobrevivientes(161,162).

1. DEFINICIÓN Y ETIOPATOGENIA

La transfusión feto-fetal (TFF) ocurre s o l a m e n t e e n l o s e m b a r a z o s g e m e l a r e s monocoriales, en los cuales se presenta un desbalance en el flujo neto a través de la placenta


debido a las anastomosis vasculares que existe en esta condición. La incidencia de la TFF es del 15%. Schatz, 1875 describió por primera vez esta condición. Las comunicaciones pueden ser tanto veno-venosas y arterio-arteriales, pero son las arterio-venosas las que llevan a las manifestaciones de la TFF. La TFF se puede manifestar como una condición leve, como severa, dependiendo del grado de comunicación que

se establece entre las anastomosis placentarias profundas arterio-venosas. El mecanismo etiopatogénico preciso del desarrollo de esta condición es aún desconocido. Se piensa que un desarrollo defectuoso de la placenta del feto donante podría ser la causa, lo cual produciría un aumento de la resistencia periférica de esta placenta y traspaso de sangre al feto receptor. Por lo tanto el feto donante sufre tanto de hipovolemia como de hipoxia por insuficiencia placentaria(163). En tanto que el feto

Figura 18. Utilidad de la velocidad máxima de la arteria cerebral media en el diagnóstico y manejo de la anemia fetal isoinmune.

Figura 19. Esquema actualizado del manejo de isoinmunización Rh.


receptor presenta un círculo vicioso de hipervolemia, poliuria e hiperosmolaridad que lleva a polihidroamnios e insuficiencia cardiaca.

2. DIAGNÓSTICO

Clásicamente el diagnóstico de TFF se realizaba retrospectivamente en la etapa neonatal en base a la diferencia en peso de 20% o más y en la concentración de hemoglobina de 5gr/dl. Sin embargo, la TFF severa, que se presenta precozmente en el segundo trimestre, se realiza en base a la presencia de polihidroamnios/anhidramnios, vejiga distendida en el receptor y ausente en el donante, alteraciones de la flujometría Doppler: flujo ausente en la arteria umbilical del donante y ausencia de la onda "A" del ductus venoso en el receptor(164). Otros signos importantes son la presencia de un corazón hipertrófico, dilatado y disquinético en el receptor. En el donante, por otro lado, se observa un corazón dilatado e intestinos hiperecogénicos.

3. PESQUISA DE LA TFF

Aunque los signos clínicos de la TFF se presentan a inicios del segundo trimestre, la alteración fisiopatológica comienza precozmente en el embarazo. En un estudio con 485 embarazos gemelares entre las 10-14 semanas, se encontró que la tasa de aborto y mortinato en el embarazo bicoriónico fué del 2% y 1%, respectivamente. Por otro lado, en el embarazo monocorial las tasas fueron 12% y 2%, respectivamente. Se atribuyó que la alta tasa de aborto en el embarazo gemelar monorial se debería a la TFF(165). Signos precoces de transfusión feto-fetal severa son discrepancia en la LCN y translucidez nucal entre 11-14 semanas y plegamiento de la membrana amniótica a las 16 semanas(166,167).

4 . T R A T A M I E N T O D E E L E C C I Ó N : COAGULACIÓN LÁSER DE LOS VASOS COMUNICANTES PLACENTARIOS

Los vasos comunicantes, especialmente las comunicaciones arterio-venosas, se encuentran localizadas profundamente en los cotiledones placentarios, sin embargo los aferentes y eferentes circulan en la superficie de la placenta. Recientemente, Senat y cols.(168) informaron con 140 fetos randomizados a tratamiento Láser de los vasos comunicantes o amniodrenaje, que la primera es superior a la segunda, tanto en el número de fetos sobrevivientes (76 vs 56%, p<0,009), como en la prevalencia de leucomalacia

periventricular quística neonatal (6 vs 14%, p<0,02) y porcentaje de daño neurológico global (48 vs 69%, p<0,003).

5. UTILIDAD DEL DOPPLER EN EL EMBARAZO GEMELAR MONOCORIAL

A. Vasos arteriales fetales Como se dijo anteriormente, el Doppler es útil tanto en el diagnóstico, clasificación y manejo de la TFF. Hecher y cols investigaron el patrón circulatorio del feto donante y receptor en embarazos con TFF(164). Se observó un aumento del IP de la arteria umbilical y disminución de la velocidad promedio de la aorta toráxico en ambos gemelos, una disminución del IP de la arteria cerebral media en el receptor y disminución de la velocidad promedio en el donante. El aumento del IP de la arteria umbilical tanto en el receptor como en el donante pueden ser reflejo del aumento de la presión intraamniótica y de la resistencia placentaria, respectivamente. Estos hallazgos son compatibles con hipovolemia y anemia en el donante e hipervolemia con insuficiencia cardíaca en el receptor.

B. Vasos venosos En un estudio realizado en embarazos gemelares con TFF para determinar el patrón circulatorio del donante y receptor, Hecher y cols.(164) determinó que existía un aumento de los índices de pulsatilidad venoso en ambos gemelos. El gemelo donante se caracterizaba por un aumento del IPV del ductus venoso secundario a hipovolemia, con la consecuente disminución de la precarga, y aumento de la postcarga debido al aumento de la resistencia placentaria. Mientras que el gemelo receptor muestra evidencias de flujo hiperdinámico, caracterizado por un aumento del IPV del ductus venoso (Figura 20).

V. DOPPLER Y ANEUPLOIDIA

Ductus venoso El ductus venoso es una comunicación única que dirige la sangre oxigenada desde la vena umbilical directamente hacia la circulación cerebral y coronaria, la cual es dirigida por un flujo preferencial de alta velocidad que lo lleva a través del foramen oval y aurícula izquierda. El flujo del ductus venoso, a diferencia de otros flujos venosos, se caracteriza por tener siempre flujos anterogrados, incluso durante la contracción auricular (onda A). La alteración del ductus venoso, caracterizada por


un aumento del índice de pulsatilidad venoso (IPV) o ausencia de onda A, se observa habitualmente en el segundo y tercer trimestre secundario a una descompensación cardíaca (insuficiencia cardíaca) de una hipoxia fetal(164). Por otro lado, la alteración del ductus venoso en el primer trimestre (ver figura con imagen normal de onda del ductus venoso) se ha asociado a alteraciones cromosómicas, defectos cardíacos, y mal resultado perinatal. En un meta-análisis de 6 estudios en fetos con ductus venoso anormal, se encontró una asociación de 83% con síndrome de Down y 74% con otras alteraciones cromosómicas con 5% de falsos positivos(169). En este meta-análisis se informó que en los distintos estudios se encontró ya sea una ausencia o una débil asociación con aumento de la translucidez nucal. Nuestro grupo presentó recientemente en el Congreso Mundial de Obstetricia y Ginecología nuestra experiencia con alrededor de 200 mediciones entre 11-14 semanas de gestación(170). En este estudio mostramos un relación directamente proporcional con el aumento de la translucidez nucal (r=0,72,p<0,001) y consecuentemente su asociación con mal pronóstico perinatal (60% de malformaciones cardíacas, siendo la mayoría asociada a aumento de TN y aneuploidia) (Figuras 21, 22 y Tabla III). Otros estudios también han mostrado resultados contradictorios, Bilardo y col.(171) mostraron

que el flujo del ductus venoso estaba alterado en 80% de los fetos con mal pronóstico perinatal, pero también en 17% de los fetos normales. Comas y col., por otro lado señaló en su estudio que el ductus venoso es una excelente herramienta para la predicción de aneuploidia (ductus venoso anormal, definido como IPV sobre el percentil 97,5, visible en 82% de síndrome Down y sólo en 4,4% de los normales). Por lo tanto, la recomendación actual sobre el uso del ductus venoso en el cribado deaneuploidia y malformaciones cardíacas en pacientes de la población general es de mucha precaución, pues en primer lugar, la técnica debe ser realizada con extremado cuidado, debido a la contaminación con vasos cercanos, lo cual puede erróneamente plantear una alteración en este flujo (aumento falsos positivos) y conducir a procedimientos invasivos innecesarios. En segundo lugar, existen evidencias en ciertos estudios que habría una asociación estadísticamente significativa entre la translucidez nucal y el flujo en el ductus venoso, hecho que invalidaría su uso como marcador independiente de aneuploidia y cardiopatía. Finalmente, se puede plantear que se recomienda su uso solo en casos donde existe una TN aumentada, asumiendo independencia estadística, y se requiere evaluar la necesidad de un procedimiento invasivo, debido a su capacidad de predecirlos (1%

Figura 20. Patrón del Doppler de arteria umbilical y ductus venoso en los gemelos donante y receptor, respectivamente.


de falsos positivos).Arteria uterinas

La invasión del trofoblasto extravellositario hacia las arterias espiraladas se inicia alrededor de las 12 semanas de gestación, producto de un cambio de la presión parcial de oxígeno en el espacio intervelloso(171). La alteración de este fenómeno fisiológico, expresado a través del aumento del índice de pulsatilidad de las arteria uterinas, se ha asociado en el segundo y tercer trimestre con la aparición de pre-eclampsia y restricción de crecimiento fetal(172,173). En un estudio realizado en un grupo de mujeres embarazadas con Doppler de arteria uterina realizado entre 11-14 semanas de gestación, se encontró que no había diferencias significativas entre

fetos con aneuploidia y sus controles(174). Estos autores concluyeron que la alta letalidad intrauterina de los casos de alteraciones cromosómicas, especialmente aquellos asociados a restricción de crecimiento fetal como la trisomía 18 y triploidía, no se asocian a alteraciones en la placentación precoz y por lo tanto no serían útiles para su detección.

Arteria umbilical

Existen evidencias contradictorias de la asociación entre el aumento de la impedancia de la arteria umbilical en el primer trimestre y alteraciones cromosómicas. Uno de estos estudios mostró en el grupo con arteria umbilical sobre el percentil 95 un 55% de fetos/neonatos con alteraciones cromosómicas, mientras que otros dos estudios no mostraron diferencias significativas con los controles normales, sólo 7% de fetos con alteraciones cromosómicas en el grupo con arteria umbilical alterada(175,176).Otro estudio, mostró que la ausencia o flujo reverso en diástole de la arteria umbilical entre 11-14 semanas se asoció con un 80% de aneuploidia, pero todos ellos tenían también un aumento de la translucidez nucal(177). Estos antecedentes ayudan a señalar que la arteria umbilical no es un buen examen de cribado de aneuploidias.

Vena Umbilical

Las pulsaciones venosas en el segundo y tercer trimestre del embarazo son un signo ominoso

Figura 21. Doppler color de ductus venoso entre 11-14 semanas de gestación.

Figura 22. Correlación entre IPV ductus venoso y translucidez nucal a las 11-14 semanas de gestación.

TABLA III. MAL PRONÓSTICO PERINATAL ASOCIADO A LA PRESENCIA DE IPV DUCTUS VENOSO

SOBRE EL PERCENTIL 95 ENTRE 11-14 SEMANAS.

Patología IPV TN MF (mm) cardíacaSd Apert 2,48 13 CIV

Sd Edwards 2,17 13 Ventrículo único

RCF 2,02 1,4 No

Sd Down 1,88 4,0 Canal AV

Aborto 1,61 7,2 ¿?(15 sem)


de compromiso fetal(178). En un estudio realizado en el primer trimestre mostró en primer lugar que un 25% de los fetos normales presentan pulsaciones en la vena umbilical y en el 90% de los fetos con síndrome de Edwards o Pateau. Sin embargo, en los fetos con síndrome de Down no hubo diferencias significativas con los controles(179).

BIBLIOGRAFÍA

1. Albaiges G, Missfelder-Lobos H, Lees C, Parra M, Nicolaides KH. One-stage screening for pregnancy complications by color Doppler assessment of the uterine arteries at 23 weeks’ gestation. Obstet Gynecol 2000; 96:559-64.

2. Papageorghiou AT, Yu CK, Bindra R, Pandis G, Nicolaides KH. Multicenter screening for pre-eclampsia and fetal growth restriction by transvaginal uterine artery Doppler at 23 weeks of gestation. Ultrasound Obstet.Gynecol. 2001; 18:441-49.

3. Martin AM, Bindra R, Curcio P, Cicero S, Nicolaides KH. Screening for pre-eclampsia and fetal growth restriction by uterine artery Doppler at 11-14 weeks of gestation. Ultrasound Obstet.Gynecol. 2001;18:583-86.

4. Parra M, Rodrigo R, Fernandez V, Bosco C, Soto-Chacón E, Munoz H et al. Screening test for preeclampsia through assessment of uteroplacental blood flow and biochemical markers of oxidative stress and endothelial dysfunction. American Journal of Obstetrics and Gynecology 2005;in press.

5. Hecher K, Bilardo CM, Stigter RH. Monitoring of fetuses with intrauterine growth restriction: a longitudinal study. Ultrasound In Obstetrics & Gynecology 2001;18:564-70.

6. Baschat AA. Pathophysiology of fetal growth restriction: Implications for diagnosis and surveillance. Obstetrical & Gynecological Survey 2004;59:617-27.

7. Lees C, Dean CA, Albaiges G. Making Sense of Obstetric Doppler Ultrasound. London: Arnold, Hodder Headline Group, 2003.

8. Parra M, Lees C, Missfelder-Lobos H, Seed PT, Harris C, Nicolaides KH. Fetal arterial and venous Doppler pulsatility index and time averaged reference ranges for a high risk population. Ultrasound in Obstetrics & Gynecology 2005;in press.

9. Chang TC, Robson SC, Boys RJ, Spencer JA. Prediction of the small for gestational age infant:which ultrasonic measurement is best? Obstet.Gynecol. 1992;80:1030-38.

10. Wilcox AJ. Intrauterine growth retardation:beyond birthweight criteria. Early Hum.Dev. 1983;8:189-93.

11. Chard T, Costeloe K, Leaf A. Evidence of growth retardation in neonates of apparently normal weight. Eur.J.Obstet.Gynecol.Reprod.Biol 1992;45:59-62.

12. McIntire DD, Bloom SL, Casey BM, Leveno KJ. Birthweight in relation to morbidity and mortality among newborn infants. N.Engl.J.Med. 1999;340:1234-38.

13. Kok JH, denOuden AL, VerlooveVanhorick SP, Brand R. Outcome of very preterm small for gestational age infants: the first nine years of life. British Journal Of Obstetrics And Gynaecology 1998;105:162-68.

14. Barker DJ, Gluckman PD, Godfrey KM, Harding JE, Owens JA, Robinson JS. Fetal nutrition and cardiovascular disease in adult life. Lancet 1993;341:938-41.

15. Gardosi J, Mul T, Mongelli M, Fagan D. Analysis of birthweight and gestational age in antepartum stillbirths. Br.J.Obstet.Gynaecol. 1998;105:524-30.

16. Lewis G et al. Why mother die: Report on Confidential Enquiries into Maternal Deaths in the United Kingdom 1994-1996. Department of Health, Welsh Office Scotish Office Department of Health and Department of Health and Social Services. London. 1998.Ref Type: Report

17. Valdes G, Oyarzun E. Síndromes hipertensivos del embarazo. In: Eds A Pérez y E Donoso, editor. Obstetricia Santiago, Chile: Publicaciones Técnicas Mediterráneo; 1999. p. 52.

18. Meis PJ, Goldenberg RL, Mercer BM, Iams JD, Moawad AH, Miodovnik M. The preterm prediction study: risk factors for indicated preterm births. Am.J.Obstet.Gynecol. 1998;178:562-67.

19. Sibai BM. Prevention of preeclampsia: a big disappointment. Am.J.Obstet.Gynecol. 1998; 179:1275-78.

20. Arngrimsson R, Bjornsson S, Geirsson RT, Bjornsson H, Walker JJ, Snaedal G. Genetic and familial predisposition to eclampsia and pre-eclampsia in a defined population. Br J Obstet Gynaecol. 1990; 97:762-69.

21. Robillard PY, Hulsey TC, Perianin J, Janky E, Miri EH, Papiernik E. Association of pregnancy-induced hypertension with duration of sexual cohabitation before conception. Lancet 1994;344:973-75.

22. Redman CW, Sacks GP, Sargent IL. Pre-eclampsia, an excessive maternal inflammatory response to pregnancy. Am.J.Obstet.Gynecol. 1999; 180:499-506.

23. Holland E. Recent work on the aetiology of eclampsia. J .Obstet .Gynecol .Br.Emp 1909; 16:255-73.

24. Page EW. The relation between hydatid moles, relative ischaemia of the gravid uterus, and the placental origin of eclampsia. Am.J.Obstet.Gynecol. 1939;37:291-93.

25. Rauramo I, Forss M. Effect of exercise on placental blood flow in pregnancies complicated by hypertension, diabetes or intrahepatic cholestatasis. Acta Obstet.Gynecol.Scand. 1988;67:15-20.

26. Brosens I, Robertson WB, Dixon HG. The role of the spiral arteries in the pathogenesis of pre-eclampsia. Obstet.Gynecol.Annu. 1972;1:171-91.


27. Khong TY, De Wolf F, Brosens I. Inadequate material vascular response to placentation in pregnancies complicated by pre-eclampsia and by small-for-gestational age infants. British Journal Of Obstetrics And Gynaecology 1986;93:1049-59.

28. Genbacev O, Zhou Y, Ludlow JW, Fisher SJ. Regulation of human placental development by oxygen tension. Science 1997;277:1669-72.

29. Caniggia I, Winter J, Lye SJ, Post M. Oxygen and placental development during the first trimester: implications for the pathophysiology of pre-eclampsia. Placenta 2000;21 Suppl A:S25-S30.

30. King A, Hiby SE, Gardner L, Joseph S, Bowen JM, Verma S et al. Recognition of trophoblast HLA class I molecules by decidual NK cell receptors-a review. Placenta 2000;21:S81-S85.

31. Caniggia I, Mostachfi H, Winter J, Gassmann M, Lye SJ, Kuliszewski M et al. Hypoxia-inducible factor-1 mediates the biological effects of oxygen on human trophoblast differentiation through TGFbeta(3). J.Clin.Invest 2000;105:577-87.

32. Rajakumar A, Whitelock KA, Weissfeld LA, Daftary AR, Markovic N, Conrad KP. Selective overexpression of the hypoxia-inducible transcription factor, HIF-2alpha, in placentas from women with preeclampsia. Biol Reprod. 2001;64:499-506.

33. Ahmed A, Dunk C, Ahmad S, Khaliq A. Regulation of placental vascular endothelial growth factor (VEGF) and placental growth factor (PlGF) and soluble Flt-1 by oxygen-A review. Placenta 2000;14:S16-S24.

34. Tidwell SC, Ho HN, Chiu WH, Torry RJ, Torry DS. Low maternal serum levels of placental growth as an antecedent of clinical preeclampsia. Am.J.Obstet.Gynecol. 2001;184:1267-72.

35. Maynard SE, Min JJ, Merchan J, Lim K Li J, Mondal S et al. Excess placental soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sFlt1) may contribute to endothelial dysfunction, hypertension, and proteinuria in preeclampsia. J.Clin.Invest 2003;111:649-58.

36. Lyall F, Bulmer JN, Kelly H, Duffie E, Robson SC. Human trophoblast invasion and spiral artery transformation: the role of nitric oxide. American Journal of Pathology 1999;154:1105-14.

37. Nicolaides KH, Bilardo CM, Soothill PW, Campbell S. Absence of end diastolic frequencies in the umbilical artery: a sign of fetal hypoxia and acidosis. Brit.Med.J. 1988;297:1026-27.

38. Soothill PW, Nicolaides KH, Bilardo CM, Hackett G, Campbell S. Utero-placental blood flow velocity resistance index and venous pO2, pCO2, pH, lactate and erythroblast count in growth retarded fetuses. Fetal Ther 1986;1:176-79.

39. Brosens I, Robertson WB, Dixon HG. The role of the spiral arteries in the pathogenesis of pre-eclampsia. Obstet.Gynecol Annu 1972;1:177-91.

40. Giles WB, Trudinger BJ, Baird PJ. Fetal umbilical artery flow velocity waveforms and placental

resistance:pathological correlation. Br J Obstet Gynaecol. 1985;92:31-38.

41. Meekins JW, Pijnenborg R, Hanssens M, McFadyen IR, van Asshe A. A study of placental bed spiral arteries and trophoblast invasion in normal and severe pre-eclamptic pregnancies. Br J Obstet Gynaecol. 1994;101:669-74.

42. Roberts JM, Redman CW. Pre-eclampsia: more than pregnancy-induced hypertension. Lancet 1993;341:1447-51.

43. Caritis S, Sibai B, Hauth J, Lindheimer M, VanDorsten P, Klebanoff M et al. Predictors of pre-eclampsia in women at high risk. National Institute of Child Health and Human Development Network of Maternal-Fetal Medicine Units. Am J Obstet Gynecol 1998;179:946-51.

44. Lie RT, Rasmussen S, Brunborg H, Gjessing H. K, Lie-Nielsen E, Ingens LM. fetal and maternal contributions to risk of pre-eclampsia: population based study. BMJ 316, 1343-1347. 1998. Ref Type: Abstract

45. Roberts JM, Taylor RN, Musci TJ, Rodgers GM, Hubel CA, McLaughlin MK. Preeclampsia: an endothelial cell disorder [see comments]. Am.J.Obstet.Gynecol. 1989;161:1200-04.

46. Cadroy Y, Grandjean H, Pichon J, Desprats R, Berrebi A, Fournie A et al. Evaluation of six markers of haemostatic system in normal pregnancy and pregnancy complicated by hypertension or pre-eclampsia. Br J Obstet Gynaecol 1993;100:416-20.

47. Halligan A, Bonnar J, Sheppard B, Darling M, Walshe J. Haemostatic, fibrinolytic and endothelial variables in normal pregnancies and pre-eclampsia. Br.J.Obstet.Gynaecol. 1994;101:488-92.

48. Chappell LC, Seed PT, Briley AL, Kelly FJ, Lee R, Hunt BJ et al. Effect of antioxidants on the occurrence of pre-eclampsia in women at increased risk: a randomised trial. Lancet 1999;354:810-16.

49. Reith A, Booth NA, Moore NR, Cruickshank DJ, Bennett B. Plasminogen activator inhibitors (PAI-1 and PAI-2) in normal pregnancies, pre-eclampsia and hydatidiform mole. Br.J.Obstet.Gynaecol. 1993;100:370-74.

50. Cockell AP, Poston L. Flow-mediated vasodilatation is enhanced in normal pregnancy but reduced in preeclampsia [see comments]. Hypertension 1997;30:247-51.

51. Savvidou MD, Hingorani AD, Tsikas D, Frolich JC, Vallance P, Nicolaides KH. Endothelial dysfunction and raised plasma concentrations of asymmetric dimethylarginine in pregnant women who subsequently develop pre-eclampsia. Lancet 2003;361:1511-17.

52. Murray-Rust J, Leiper J, McAlister M. Structural insights into the hydrolisis of cellular nitric oxide synthase inhibitors by dimethylarginine dimethylaminohydrolase. Nat Struct Biol 2001;8:679-83.

53. McCarthy AL, Woolfson RG, Raju SK, Poston L.


Abnormal endothelial cell function of resistance arteries from women with preeclampsia. Am.J.Obstet.Gynecol. 1993;168:1323-30.

54. Knock GA, Poston L. Bradykinin-mediated relaxation of isolated maternal resistance arteries in normal pregnancy and preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 1996; 175:1668-74.

55. Pascoal IF, Lindheimer MD, Nalbantian-Brandt C, Umans JG. Preeclampsia selectively impairs endothelium-dependent relaxation and leads to oscillatory activity in small omental arteries. J.Clin.Invest 1998;101:464-70.

56. Kublickiene KR, Kublickas M, Lindblom B, Lunell NO, Nisell H. A comparison of myogenic and endothelial properties of myometrial and omental resistance vessels in late pregnancy. Am.J.Obstet.Gynecol. 1997;176:560-66.

57. Blundell G, Jones BG, Rose PA, Tundball N. Homocysteine mediated endothelial cell toxicity and its amelioration. Atherosclerosis 1996;122:163-72.

58. Wang J, Dudman NP, Wilcken DE. Effects of homocysteine and related compounds on prostacyclin production by cultured human vascular endothelial cells. Thromb Haemost 1993;70:1047-52.

59. Freyburger G, Labrouche S, Sassoust G, Rouanet F, Javorschi S, Parrot F. Mild hyper-homocysteinemia and hemostatic factor in patients with arterial vascular diseases. Thromb Haemost 1997; 77:466-71.

60. Powers RW, Evans RW, Majors AK, Ojimba JI, Ness RB, Crombleholme WR et al. Plasma homocysteine concentration is increased in preeclampsia and is associated with evidence of endothelial activation. Am J Obstet Gynecol 1998; 179:1605-11.

61. de Vries JI, Dekker GA, Huijgens PC, Jakobs C, Blomberg BM, van Geijn et al. Hyper-homocysteinaemia and protein S deficiency in complicated pregnancies. British Journal of Obstetrics & Gynaecology 1997; 104:1248-54.

62. Ray JG, Laskin CA. Folic acid and homocysteine metabolic defects and the risk of placental abruption, pre-eclampsia and spontaneous pregnancy loss: a systematic review. Placenta 1999;20:519-29.

63. Cotter AM, Molloy AM, Scott JM, Daly SF. Elevated plasma homocysteine in early pregnancy. A risk factor for the development of severe preeclampsia. Am.J.Obstet.Gynecol. 2001;185:781-85.

64. DAnna R, Baviera G, Corrado F, Ientile R, Granese D, Stella NC. Plasma homocysteine in early and late pregnancies complicated with preeclampsia and isolated intrauterine growth restriction. Acta Obstet.Gynecol.Scand. 2004;83:155-58.

65. Davidge ST. Oxidative stress and altered endothelial cell function in preeclampsia. Semin Reprod Endocrinol 1998; 16:65-73.

66. Hubel CA, Kozlov AV, Kagan VE, Evans RW, Davidge ST, McLaughlin MK et al. Decreased transferrin and increased transferrin saturation in sera of women with

preeclampsia: implications for oxidative stress. Am J Obstet Gynecol 1996; 175:692-700.

67. Barden A, Beilin LJ, Ritchie J, Croft KD, Walters BN, Michael CA. Plasma and urinary 8-iso-prostane as an indicator of lipid peroxidation in pre-eclampsia and normal pregnancy. Clin Sci (Colch) 1996; 91:711-18.

68. Mikhail MS, Anyaegbunam A, Garfinkel D, Palan PR, Basu J, Romney SL. Preeclampsia and antioxidant nutrients: decreased plasma levels of reduced ascorbic acid, alpha-tocopherol, and beta-carotene in women with preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 1994; 171:150-57.

69. Wang Y, Walsh SW. TNF alpha concentrations and mRNA expression are increased in preeclamptic placentas. J Reprod.Immunol 1996; 32:157-69.

70. Potter JM, Nestel PJ. The hyperlipidemia of pregnancy in normal and complicated pregnancies. Am J Obstet Gynecol 1979; 133:165-70.

71. Hubel CA, Roberts JM, Taylor RN, Musci TJ, Rogers GM, McLaughlin MK. Lipid peroxidation in pregnancy: new perspectives on preeclampsia. Am.J.Obstet.Gynecol. 1989; 161:1025-34.

72. Hubel CA, Evans RW, et al. J Soc Gyn Invest 3(2), 314A. 1996. Ref Type: Abstract

73. Morrow JD, Hill KE, Burk RF, Nammour TM, Badr KF, Roberts LJ. A series of prostaglandin F2-like compounds are produced in vivo in humans by a non-cyclooxygenase, free radical-catalyzed mechanism. Proc Natl Acad Sci USA 1990; 87:9383-87.

74. Walsh SW, Vaughan JE, Wang Y, Roberts LJ. Placental isoprostane is significantly increased in preeclampsia. FASEB J 2000;14:1289-96.

75. Reilly M, Delanty N, Lawson JA, FitzGerald GA. Modulation of oxidant stress in vivo in chronic cigarette smokers. Circulation 1996; 94:19-25.

76. Hubel CA, Kozlov AV, Kagan VE, Evans RW, Davidge ST, McLaughlin MK et al. Decreased transferrin and increased transferrin saturation in sera of women with preeclampsia: implications for oxidative stress. Am J Obstet Gynecol 1996; 175:692-700.

77. Wang YP, Walsh SW, Guo JD, Zhang JY. The imbalance between thromboxane and prostacyclin in preeclampsia is associated with an imbalance between lipid peroxides and vitamin E in maternal blood. Am J Obstet Gynecol 1991; 165:1695-700.

78. Mikhail MS, Basu J, Palan PR, Furgiuele J, Romney SL, Anyaegbunam A. Lipid profile in women with preeclampsia: relationship between plasma triglyceride levels and severity of preeclampsia. J.Assoc.Acad.Minor.Phys. 1995;6:43-45.

79. Walsh SW, Wang Y. Secretion of lipid peroxides by the human placenta. Am.J.Obstet.Gynecol. 1993; 169:1462-66.

80. Poranen AK, Ekblad U, Uotila P, Ahotupa M. Lipid peroxidation and antioxidants in normal and pre-eclamptic pregnancies. Placenta 1996; 17:401-05.

81. Moretti M, Phillips M, Abouzeid A, Cataneo R,


Greenberg J. Increased breath markers of oxidative stress in normal pregnancy and in preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 2004; 190:1184-90.

82. Stepan H, Heihoff-Klose A, Faber R. Reduced antioxidant capacity in second-trimester pregnancies with pathological uterine prefusion. Ultrasound Obstet Gynecol 2004; 23:579-83.

83. Halaas JL, Gajiwata KS, Maffei M. Weight-reducing effects of the plasma protein encoded by the obese gene. Science 1995; 269:543-46.

84. Masuzaki H, Ogawa Y, Sagawa N. Nonadipose tissue production of leptin:leptin as a novel placenta-derived hormone in humans. Nature 1997; 382:250-52.

85. Solomon CG, Seely EW. Hypertension in pregnancy: a manifestation of the insulin resistance syndrome? Hypertension 2001;37:232-39.

86. Mise H, Sagawa N, Matsumoto T, Yura S, Nanno H, Itoh H et al. Augmented placental production of leptin in preeclampsia: possible involvement of placental hypoxia. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 1998; 83:3225-29.

87. Grosfeld A, André J, Hauguel-de Mounzon S, Berra E, Pouyssegur J, Guerre-Millo M. Hypoxia-inducible factor 1 transactivates the human leptin gene promoter. The Journal of Biological Chemistry 2002; 277:42953-57.

88. Sierra-Honigmann MR, Nath AK, Murakami C, Garcia-Cardena G, Papapetropoulos A, Sessa WC. Biological action of leptin as an angiogenic factor. Science 1998;281:1683-86.

89. Kimura K, Tsuda K, Baba A. Involvement of nitric oxide in endothelium-dependent arterial relaxation by leptin. Biochem Biophys Res Commun 2000; 273:745-49.

90. Yamagishi S, Edelstein D, Du X, Kaneda Y, Brownlee M. Leptin induces mitochondrial superoxide production and monocyte chemoattractant protein-1 expression in aortic endothelial cells by increasing fatty acid oxidation via protein kinase. A J Biol Chem 2001; 276: 25096-100.

91. Poston L, Chappell LC. Is oxidative stress involved in the aetiology of pre-eclampsia? Acta Paediatr.Suppl 2001;90:3-5.

92. Linnemann K, Malek A, Schneider H, Fusch C. Physiological and pathological regulation of feto/placento/maternal leptin expression. Biochem Soc Trans 2001;29:86-90.

93. Morbidelli L. Nitric oxide mediates mitogenic effect of VEGF on coronary venular endothelium. Am.J.Physiol 1996;270:H411-H415.

94. He H. Vascular endothelial growth factor signals endothelial cell production of nitric oxide and prostacyclin through flk-1/KDR activation of c-Src. J Biol Chem 1999; 274:25130-35.

95. Kendall RL, Wang G, Thomas KA. Identification of a natural soluble form of the vascular endothelial growth

factor receptor, FLT-1, and its heterodimerization with KDR. Biophys Res Commun 1996; 226:324-28.

96. Ostendorf T. VEGF(165) mediates glomerular endothelial repair. J Clin Invest 1999; 104:913-23.

97. Yang JC. A randomized double-blind placebo controlled trial of bevacizumab (anti-VEGF antibody) demonstrating a prolongation in time to progression in patients with metastatic renal cancer: ASCO meeting abstract. Proc Am Soc Clin Oncol 21, A15. 2002. Ref Type: Abstract

98. Levine RJ, Maynard SE, Quian C, Lim K, England L, Yu KF et al. Circulating angiogenic factors and the risk of preeclampsia. N.Engl.J.Med. 2004;350:672-83.

99. Ong CY, Liao AW, Cacho AM, Spencer K, Nicolaides KH. First-trimester maternal serum levels of placenta growth factor as predictor of preeclampsia and fetal growth restriction. Obstet.Gynecol. 2001;98:608-11.

100. Satu H, Piia V, Olli C, Carsten H, Herbert W, Erja H. Expression of vascular endothelial growth factor receptors 1,2 and 3 in placentas from normal and complicated pregnancies. Molecular Human Reproduction 2001; 7:205-10.

101. Dekker G, Sibai B. Primary, secondary, and tertiary prevention of pre-eclampsia. Lancet 2001; 357:209-15.

102. Villar MA, Sibai BM. Clinical significance of elevated mean arterial blood pressure in second trimester and threshold increase in systolic or diastolic blood pressure during third trimester. Am J Obstet Gynecol 1989; 160:419-23.

103. Conde-Agudelo A, Belizan JM. Risk factors for pre-eclampsia in a large cohort of Latin American and Caribbean women. BJOG 2000; 107:75-83.

104. Dekker GA, Sibai BM. Early detect ion of preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 1991; 165:160-72.

105. Masse J, Forest JC, Moutquin JM, Marcoux S, Brideau NA, Belanger M. A prospective study of several potential biologic markers for early prediction of the development of preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 1993; 169:501-08.

106. Roberts JM, Lain KY. Recent insights into the pathogenesis of pre-eclampsia. Placenta 2002; 23:359-72.

107. Lala PK, Chakraborty C. Factors regulating trophoblast migration and invasiveness: possible dearangements contributing to pre-eclampsia and fetal injury. Placenta 2003; 24:575-87.

108. Chappell LC, Seed PT, Briley A, Kelly FJ, Hunt BJ, Charnock-Jones DS et al. A longitudinal study of biochemical variables in women at risk of preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 2002; 187:127-36.

109. Clausen T, Djurovic S, Brosstad FR, Berg K, Henriksen T. Altered circulating levels of adhesion molecules at 18 week´s gestation among women with eventual


preeclampsia: indicators of disturbed placentation in absence of evidence of endothelial dysfunction? Am J Obstet Gynecol 2000; 182:321-25.

110. Aquilina J, Barnett A, Thompson O, Harrington K. Second-trimester maternal serum inhibin A concentration as an early marker for preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 1999; 181:131-36.

111. Roberts JM, Hubel CA. Is oxidative stress the link in the two-stage model of pre-eclampsia? Lancet 1999; 354:788-89.

112. Khong TY, De Wolf F, Robertson WB, Brosens I. Inadequate maternal vascular response to placentation in pregnancies complicated by pre-eclampsia and by small-for-gestational age infants. Br J Obstet Gynaecol 1986; 93:1049-59.

113. Campbell S, Pearce JM, Hackett G, Cohen-Overbeek T, Hernandez C. Qualitative assessment of uteroplacental blood flow: early screening test for high-risk pregnancies. Obstet Gynecol 1986; 68:649-53.

114. Steel SA, Pearce JM, McParland P, Chamberlain GV. Early Doppler ultrasound screening in prediction of hypertensive disorders of pregnancy. Lancet 1990; 335:1548-51.

115. Bewley S, Cooper D, Campbell S. Doppler investigation of uteroplacental blood flow resistance in the second trimester: a screening study for pre-eclampsia and intrauterine growth retardation. Br J Obstet Gynaecol 1991; 98:871-79.

116. Bower S, Schuchter K, Campbell S. Doppler ultrasound screening as part of routine antenatal scanning: prediction of pre-eclampsia and intrauterine growth retardation. Br J Obstet Gynaecol 1993; 100:989-94.

117. Bower S, Bewley S, Campbell S. Improved prediction of preeclampsia by two-stage screening of uterine arteries using the early diastolic notch and color Doppler imaging. Obstet Gynecol 1993; 82:78-83.

118. Harrington K, Cooper D, Lees C, Hecher K, Campbell S. Doppler ultrasound of the uterine arteries: the importance of bilateral notching in the prediction of pre-eclampsia, placental abruption or delivery of a small-for-gestational-age baby. Ultrasound Obstet Gynecol 1996; 7:182-88.

119. Albaiges G, Missfelder-Lobos H, Lees C, Parra M, Nicolaides KH. One-stage screening for pregnancy complications by color Doppler assessment of the uterine arteries at 23 weeks’ gestation(1). Obstet.Gynecol 2000;96:559-64.

120. Papageorghiou A, Yu CKH, Bindra R, Pandis G, Nicolaides KH. Multicenter screening for pre-eclampsia and fetal growth restriction by transvaginal uterine artery Doppler at 23 weeks of gestation. Ultrasound Obstet Gynecol 2001; 18:441-49.

121. Chien PF, Arnott N, Gordon A, Owen P, Khan KS. How useful is uterine artery Doppler flow velocimetry in the prediction of pre-eclampsia, intrauterine growth

retardation and perinatal death? An overview. BJOG 2000; 107:196-208.

122. Trudinger BJ, Giles WB, Cook CM. Uteroplacental blood flow velocity-time waveforms in normal and complicated pregnancies. Br J Obstet Gynaecol 1985; 92:39-45.

123. Alfirevic Z, Neilson JP. Doppler ultrasonography in high-risk pregnancies: systematic review with meta-analysis. Am J Obstet Gynecol 1995;172:1379-87.

124. Baschat AA, Gembruch U, Harman CR. The sequence of changes in Doppler and biophysical parameters as severe fetal growth restriction worsens. Ultrasound In Obstetrics & Gynecology 2001; 18:571-77.

125. Harrington K, Carpenter RG, Nguyen M, Campbell S. Changes observed in Doppler studies of the fetal circulation in pregnancies complicated by pre-eclampsia or the delivery of a small-for-gestational-age baby.I. Cross-sectional analysis. Ultrasound In Obstetrics & Gynecology 1995; 6:19-28.

126. Arduini D, Rizzo G, Romanini C. Changes of pulsatility index from fetal vessels preceding the onset of late decelerations in growth-retarded fetuses. Obstet.Gynecol 1992; 79:605-10.

127. Rizzo G, Arduini D, Romanini C. Inferior vena cava flow velocity waveforms in appropiate and small for gestational age fetuses. American Journal of Obstetrics and Gynecology 1992; 166:1271-80.

128. Vyas S, Nicolaides KH, Bower S, Campbell S. Middle cerebral artery flow velocity waveforms in fetal hypoxemia. Br J Obstet Gynaecol 1990; 97:797-803.

129. Hecher K, Campbell S, Doyle P, Harrington K, Nicolaides K. Assessment of fetal compromise by doppler ultrasound investigation of the fetal circulation - arterial, intracardiac, and venous-blood flow velocity studies. Circulation 1995; 91:129-38.

130. Bahado-Singh RO, Kovanci E, Jeffres A, Oz U, Deren O, Copel JA et al. The Doppler cerebroplacental ratio and perinatal outcome in intrauterine growth restriction. Am J Obstet Gynecol 1999; 180:750-56.

131. Harrington K, Thompson MO, Carpenter RG, Nguyen M, Campbell S. In third trimester fetuses the ratio in pulsatility index between the fetal descending thoracic aorta and the middle cerebral artery may be more useful. Doppler fetal circulation in pregnancies complicated by pre-eclampsia or delivery of a small for gestational age baby. 2. Longitudinal analysis. Br J Obstet Gynaecol 1999; 106:453-66.

132. Nicolaides KH, Economides DL, Soothill PW. Blood-gases, ph, and lactate in appropriate-for-gestational-age and small-for-gestational-age fetuses. American Journal of Obstetrics and Gynecology 1989; 161:996-1001.

133. Rizzo G, Arduini D, Romanini C, Mancuso S. Doppler echocardiographic assessment of atrioventricular velocity waveforms in normal and small for gestational age fetuses. Br J Obstet Gynaecol 1988; 95:65-69.


134. Groenenberg IA, Wladimirof JW. Relationship between fetal cardiac and extra-cardiac Doppler flow velocity waveforms and neonatal outcome in intrauterine growth retardation. Early Human Development 1991; 26:185-92.

135. Al-Ghazaii W, Chita SK, Chapman MG, Allan LD. Evidence of redistribution of cardiac output in asymmetrical growth retardation. Br J Obstet Gynaecol 1989; 89:697-700.

136. Tchirikov M, Eisermann K, Rybakowski C, Schröder HC. Doppler ultrasound evaluation of ductus venosus blood flow during acute hypoxemia in fetal lambs. Ultrasound In Obstetrics & Gynecology 1998; 11:426-31.

137. Gudmundusson S, Tulzer G, Huhta JC, Marsal K. Venous Doppler in the fetus with absent end diastolic flow in umbilical artery. Ultrasound In Obstetrics & Gynecology 1996; 7:262-67.

138. Rizzo G, Capponi A, Soregaroli M, Arduini D, Romanini C. Umbilical vein pulsations and acid base status at cordocentesis in growth retarded fetuses with absent end diastolic velocity in umbilical artery. Biol Neonate 1995; 68:163-68.

139. Ozcan T, Sbracia M, d´Ancona R, Copel JA, Mari G. Arterial and venous Doppler velocimetry in the severely growth-restricted fetus and association with adverse perinatal outcome. Ultrasound In Obstetrics & Gynecology 1998; 12:39-44.

140. Ley D, Laurin J, Bjerre I, Marsal K. Abnormal fetal aortic velocity waveform and minor neurological dysfunction at 7 years of age. Ultrasound In Obstetrics & Gynecology 1996; 8:152-59.

141. Ley D, Tideman E, Laurin J, Bjerre I, Marsal K. Abnormal fetal aortic velocity waveform and intellectual function at 7 years of age. Ultrasound In Obstetrics & Gynecology 1996; 8:160-65.

142. Chan FY, Pun TC, Lam YH. Fetal cerebral Doppler studies as a predictor of perinatal outcome and subsequent neurologic handicap. Obstet Gynecol 1996; 87:981-88.

143. Divon MY, Girz BA, Langer O. Clinical management of the fetus with markedly diminished umbilical artery end-diastolic flow. Am J Obstet Gynecol 1989; 161:1523-27.

144. Rizzo G, Arduini D. Fetal cardiac function in intrauterine growth retardation. Am J Obstet Gynecol 1991; 165:876-82.

145. Romero R, Kalache KD, Kadar N. Timing the delivery of the preterm severely growth-restricted fetus:venous Doppler, cardiotocography or the biophysical profile. Ultrasound In Obstetrics & Gynecology 2002; 19:118-21.

146. Bilardo CM, Wolf H, Stigter RH, Ville Y, Baez E, Visser GHA. Relationship between monitoring parameters and perinatal outcome in severe, early intrauterine growth restriction. Ultrasound In Obstetrics & Gynecology 2004; 23:119-25.

147. Thornton JH. A randomised trial of timed delivery for the compromised preterm fetus:short term outcomes and Bayesian interpretation. Br J Obstet Gynaecol 2003; 110:27-32.

148. Thornton JH. Infant wellbeing at 2 years of age in the Growth Restriction Intervention Trial (GRIT): multicentred randomised controlled trial. Lancet 2004; 364:513-20.

149. Bowman JM, Penston LE. Fetomaternal trans-placental hemorrhage during pregnancy and after delivery. VoxSang 1986; 51:117-21.

150. Chavez GF, Edmonds LD. Epidemiology of Rh hemolytic disease of the newborn in the United States. JAMA 1991; 265:3270-74.

151. Martin JA, Hamilton BE, Park MM. Births: Final data for 2000. Natl.Vital.Stat.Rep. 2002; 50:1-101.

152. Nicolaides KH, Thilaganathan B, Mibashan RS. Cordocentesis in the investigation of fetal erythroblastosis. Am J Obstet Gynecol 1989; 161:1197-200.

153. Whitfield CR. A three-year assessment of an action line method of timing intervention in rhesus isoimmunization. Am J Obstet Gynecol 1970; 108:1239-44.

154. Nicolaides KH, Rodeck C, Mibashan RS, Kemp JR. Have Liley charts outlived their usulfulness? Am J Obstet Gynecol 1986; 155:90-94.

155. Nicolaides KH, Rodeck C. Maternal serum anti-D antibody concentration and assessment of rhesus isoimmunisation. BMJ 1992; 304:1155-56.

156. Mari G, Gomez R, Copel JA, Blackwell SC. Noninvasive diagnosis by Doppler ultrasonography of fetal anemia due to maternal red-cell alloimmnuzation. Collaborative Group for Doppler Assessment of the Blood Velocity in Anemic Fetuses. N Engl J Med 2000; 342:9-14.

157. Nicolaides KH, Bilardo CM, Campbell S. Prediction of fetal anemia by measurement of the mean blood velocity in the fetal aorta. Am J Obstet Gynecol 1990; 162:209-12.

158. Vyas S, Nicolaides KH, Campbell S. Doppler examination of the middle cerebral artery in anemic fetuses. American Journal of Obstetrics & Gynecology 1990; 162:1066-68.

159. Scheier E, Hernandez-Andrade E, Carmo A, Dezerega V, Nicolaides KH. Prediction of fetal anemia in rhesus disease by measurement of fetal middle cerebral artery peak systolic velocity. Ultrasound in Obstetrics & Gynecology 2004; 23:432-36.

160. Figueroa J, Parra M, Valderrama O, Uriz A. Isoinmunization Rh: Evaluación de la utilidad del Doppler de arteria cerebral media en la predicción y manejo de anemia fetal. Rev Chil Obstet Ginecol 2003; 68:197-206.

161. Sebire NJ, Snijders RJ, Hughes K, Sepulveda W, Nicolaides KH. The hidden mortality of monochorionic twin pregnancies. Br J Obstet Gynaecol 1997;


104:1203-07.162. Derom R, Van der Berghe H. Perinatal mortality in

the East Flanders prospective twin pregnancies. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1991; 41:25-26.

163. Saunders NJ, Snijders RJ, Nicolaides K. Therapeutic amniocentesis in twin-twin transfusion syndrome appearing in the second trimestre of pregnancy. Fetal Diagn Ther 992; 6:36.

164. Hecher K, Ville Y, Nicolaides KH. Color Doppler ultrasonography in the identification of communicating vessels in twin-twin transfusion syndrome and acardiac twins. J Ultrasound Med 1995; 14:37-40.

165. Sebire NJ, D’Ercole C, Hughes K, Carvalho M, Nicolaides KH. Increased nuchal translucency thickness at 10-14 weeks of gestation as a predictor of severe twin-to-twin transfusion syndrome [see comments]. Ultrasound Obstet Gynecol 1997; 10:86-89.

166. Sebire NJ, D’Ercole C, Hughes K, Carvalho M, Nicolaides KH. Increased nuchal translucency thickness at 10-14 weeks of gestation as a predictor of severe twin-to-twin transfusion syndrome [see comments]. Ultrasound Obstet Gynecol 1997; 10:86-89.

167. Sebire NJ, D’Ercole C, Carvelho M, Sepulveda W, Nicolaides KH. Inter-twin membrane folding in monochorionic pregnancies. Ultrasound Obstet Gynecol 1998; 11:324-27.

168. Senat MV, Deprest J, Ville Y. Endoscopic Laser Surgery versus Serial Amnioreduction for Severe Twin-to-Twin Transfusion Syndrome. N Engl J Med 2004; 351:136-44.

169. Nicolaides KH. Nuchal translucency and other first-trimester sonographic markers of chromosomal abnormalities. Am J Obstet Gynecol 2004; in press.

170. Munoz H, Puga M, Valdés E, Matamala P, Sepúlveda E, Parra M. Association of increased nuchal translucency and ductus venosous assessment between 11 to 14 weeks of gestation. Ultrasound Obstet Gynecol 2003; 22(S1):78. Ref Type: Abstract

171. Bilardo CM, Muller MA, Zikulnig L, Schipper M, Hecher

K. Ductus venosus studies in fetuses at high risk for chromosomal or heart abnormalities: relationship with nuchal translucency measurement and fetal outcome. Ultrasound Obstet Gynecol 2001; 17:288-94.

172. Martin AM, Bindra R., Cursio P, Cicero S, Nicolaides K. H. Screening for pre-eclampsia and fetal growth restriction by uterine artery Doppler at 11-14 weeks of gestation. Ultrasound In Obstetrics & Gynecology 2001; 18:583-586. Ref Type: Abstract

173. Albaiges G, Missfelder-Lobos H, Lees C, Parra M, Nicolaides KH. One-stage screening for pregnancy complications by color Doppler assessment of the uterine arteries at 23 weeks’ gestation(1). Obstet.Gynecol 2000; 96:559-64.

174. Bindra R, Curcio P, Cicero S, Martin A, Nicolaides KH. Uterine artery Doppler at 11-14 weeks of gestation in chromosomally abnormal fetuses. Ultrasound Obstet Gynecol 2001; 18:587-89.

175. Martinez JM, Borrell A, Antolin E, Puerto B, Casals E, Ojuel J et al. Combining nuchal translucency with umbilical Doppler velocimetry for detecting fetal trisomies in the first trimester of pregnancy. Br J Obstet Gynaecol 1997; 104:11-14.

176. Brown R, Di Luzio L, Gomes C, Nicolaides KH. The umbilical artery pulsatility index in the first trimester: is there an association with increased nuchal translucency or chromosomal abnormality? Ultrasound Obstet Gynecol 1998; 12:244-47.

177. Felicetti M, Domenico AD, Salzano P, Borrelli P, Laboccetta A, Borrelli AL. The importance of high resolution transvaginal sonography in early screening of fetal chromosomal pathology. Clin Exp Obstet Gynecol 2001; 28:53-54.

178. Reed KL, Sahn DJ. Doppler studies of vena cava flows in human fetuses: insights into normal and abnormal cardiac physiology. Circulation 1990; 81:498-505.

179. Brown RN, Di Luzio L, Gomes C, Nicolaides KH. Firts trimester umbilical venous Doppler sonography in chromosomal normal and abnormal fetuses. J Ultrasound Med 1999; 18:543-46.

Utilidad de la flujometría Doppler en obstetricia 189 · evaluación de la hemodinamia fetal en...

Documents

Transcript of Utilidad de la flujometría Doppler en obstetricia 189 · evaluación de la hemodinamia fetal en...