Dra. Marcela Potin. S.Pediatra Infectóloga

Profesor asociado Pediatría

P . Universidad Católica de Chile

Comité Consultivo Inmunizaciones

Sociedad Chilena de Infectología

Vacunas anti B . pertussis en la

embarazada

Congreso Chileno de InfectologíaConcepción 2017

• Declaro no tener conflictos de interés en este tema

Declaración de conflictos de interés

Temario

• Epidemiología Coqueluche

• Vacunas acelulares y celulares : ventajas y desventajas

• Vacunación en el embarazo : bases biológicas

• dTpa en embarazo : Efectividad y seguridad

• Interferencia inmunológica con las vacunas del niño

• Recomendaciones e inicio de la estrategia en Chile

• Conclusiones

Mortalidad

Incidencia

Años1996-2000 Años 2011-13

Brote Coqueluche en ChileTasas incidencia y mortalidad

Casos incluidos: Clínica, epidemiología o lab.

Epidemiologia

• Países altos ingresos : notables a partir 2011- 2012 en Canadá, EEUU , Reino Unido , Australia a pesar altas coberturas en niños

• Países ingresos bajos o medios : menos evidente aunque confirmados en Argentina , Chile , Colombia , Brasil

• Brote Chile años 2011- 2013 casos reportados fundamentalmente en menores 12 meses conlactantes menores 3 meses fallecidos

Mayoría muertes por pertussis en menores 5 años ocurren antes del mes vida Regiones OMS 2015

Sobanjo Ter Meulen A CID 2016:63(supl 4)

Cuadro clínico: depende de la edad

• Recién nacidos, prematuros y lactantes menores 3 meses: tos en accesos con estridor inspiratorio “gallito”, cianosis o apnea.

20 veces mayor riesgo infección en < 6 meses

Letalidad : 1- 2 % (90% son < 6 meses)

» Adolescentes y adultos: cuadro en general más leve - tos de más de dos semanas y en accesos.

– 80% fueron miembros del grupo familiar.

– 70% de casos primarios en > 18 años.

– Padres y abuela

– La edad promedio de fuente 27,9 años (6-62 años).

– Duración promedio tos en los casos de coqueluche fue 26,3 días (2 – 99 días).

Perret et al. Fuente de transmisión de Bordetella a lactantes menores

Fuente transmisión de Bordetella pertussis a lactantes menores en Chile

Brote de Coqueluche : causas posibles

• ¿Menores coberturas ? : se requieren coberturas> 95% para evitar brotes e interrumpir transmisión (1)Bolsones con coberturas bajas ( California , Michigan EEUU(2)

• Protección vacunas disminuye a los 3 - 5 años y escasainmunidad 10 -12 años post vacuna(3, 4, 5).

• Declinación inmunidad vacunas acelulares mas rápida

(1)Anderson RM. Lancet 1990, 335: 641-45, Fine P. CID 2011: 52 (7) 911-16(2) Omer SB. A J Ep 2008, 168:1389-96(3) Witt MA CID 2012 :54: 1730, (4) Klein NP . NEJM 2012 : 307, 1012 (5) Von Konig W. Lancet ID

2002:2:774-750

• Impacto vacunas en erradicación nasofaríngea de B. pertussis es limitado, en especial acelulares

• Impacto vacunas para casos leves es menor : no interrumpe la circulación

• Disponibilidad ex laboratorio mas sensibles (PCR)

• Cepas B pertussis mutantes sin pertactina resistentes a vacunas? en Francia, EEUU , Japon, Australia y Finlandia (1)

(1) Bouchez V Vaccine 2009:27:6034-41

Brotes de Coqueluche : causas posibles

Temario

• Epidemiología Coqueluche

• Vacunas acelulares y celulares : ventajas y desventajas

• Vacunación en el embarazo : bases biológicas

• dTpa en embarazo : Efectividad y seguridad

• Interferencia inmunológica en el niño ¿cual es su relevancia ?

• Inicio estrategia Chile

• Conclusiones

Tipos de vacunas

Células enteras (Pw)*

Disponibles desde 1940 Célula completa inactivada apx 3000 antígenos

Acelulares (Pa y pa)

Se desarrollan década 70 por temor asociación vacunas células enteras con convulsiones y espasmos masivos

Primeras comercializadas en Japón 1981 , EEUU 1991

Solo 3 a 5 antígenos

Menos reaccciones (locales y generales) aunque las dosis de refuerzos con mas edema eritema extenso

* del ingles whole cell

Celulares Acelulares

Variabilidad

componentes

+++ +

Numero antígenos Apx 3000 3 - 5

Eficacia Cercana 80% Cercana 80%

Duración protección Mayor apx 10 años Mas breve apx 5

años

Necesidad refuerzos + +++

Reacciones

adversas locales

+++ +

Reacciones

adversas generales

++ +

Uso en mayores 6

años y adultos

Contraindicada Indicada

Comparación vacunas pertussis

Potin M, elaboración propia

• Ambas producen altos niveles de anticuerpos(Acs)• No clara correlación entre niveles de Acs y protección• Reducción mas rápida Acs post vacuna acelular• Acs circulantes : rol en inhibir adhesión a epitelio

respiratorio y neutralización toxinas pero…• B. pertussis también es intracelular ( macrófagos

alveolares) • Vacunas celulares e infección natural : respuesta Th1 (

celular)memoria + IFN gama , rol en protección• Vacunas acelulares : Th2 (humoral) pobre inmunidad de

memoria

Respuesta inmune vacuna acelular vs celular es diferente

Ryan M. Immunology 1998 , 93 : 1-10

Evidencia experimental vacunas acelulares protegen de enfermedad pero no de infección ni portación

• Mandriles 2 , 4 , 6 meses: un grupo vacuna acelular yotro celular , luego expuestos a B.pertussis a 7 meses

• Seguimiento síntomas, leucocitosis y cuantificación Bpertussis en nasofx

• Vacuna acelular protegió solo contra infección severapero no contra toda infección ni tampoco colonizaciónEsos mandriles demoraron tanto como los naive eneliminar la bacteria de nasofx y transmitió la infeccióna otros primates no vacunados

• Ambos grupos altos niveles de Acs pero diferencias eninmunidad células T :

– Vacuna celular Th17 Helper y Th 1 Memoria– Vacuna acelular Th 1/Th2

Warfel JM, Proc Natl Acad Sci USA. 2014 Jan 14;111(2):787-92.

Temario

• Epidemiología Coqueluche

• Vacunas acelulares y celulares : ventajas y desventajas

• Vacunación en el embarazo : bases biológicas

• dTpa en embarazo : Efectividad y seguridad

• Interferencia inmunológica en el niño ¿cual es su relevancia ?

• Inicio estrategia Chile

• Conclusiones

» Disminuir morbi/mortalidad en la embarazada.

» Evitar infecciones de transmisión vertical.

» Protección pasiva lactante: infecciones

primeros meses vida(mayor vulnerabilidad)

» Aumentar traspaso Acs vía leche materna?(*)

*Abu Raya Vaccine 2014:32:5632-37

Objetivos de la vacunación en embarazo

» Embarazadas sanas : Excelente respuesta inmune a vacunas.

» Todas subclases IgG se transportan al feto vía placenta (*, **)

» Transporte max. 34 - 38 sem.

» IgG materna en niño: Vida media apx. 4 - 6 semanas.

(*) Simister NE, Vaccine 2003 :21:3365-3369

(**) Eihorn MS J Ped 1987:11::738-788

Vacunación en embarazo

• Octubre 2012 : vacunar después 20 semanas idealmente para evitar cualquier asociación temporal con eventos propios del 1 trimestre

• En cada embarazo independiente numero dosis previas

• Sino se logra lo anterior, vacunar en puerperio inmediato

• Indicación no será sometida a registro FDA

• Medida costo efectiva

• Datos de seguridad suficientes

EEUU Vacunación de embarazada con dTpaRecomendación de ACIP

Vacunación embarazada con dTpaSeguridad e inmunogenicidad

Estudio EEUU NIH Vacuna dTpa embarazo 30 -32 sem ( n 48) o placebo( n 15) a 30-32 sem gestación , y vacuna a mujeres no embarazadas( n 32)

• Ningún EA grave asociado a vacuna en madres o niños • Recién nacidos y lactantes sin diferencia en su crecimiento • Hijos madres vacunadas embarazo concentraciones

significativamente mas altas de Ac anti pertussis al nacer y a los 2 meses

• A los 7 meses sin diferencias con controles pero menor concentración de Ac anti FHA , diferencia que desaparece después de 4 dosis DTPa

Muñoz FM et al JAMA 2014, 311(17), 1760-9

Cobertura aproximada: 60%Buena aceptabilidad Efectividad 91% : menores 3

mesesNo aumento casos

coqueluche niños 6 -11meses (no interferencia).Numero casos Coqueluche

se mantuvo estable en edades mayores

Inglaterra : programa vacunación de la embarazada con pertussis acelular(dTpa-IPV)

Amirthalingam, Lancet 2014

Muertes 2012 :14

Muertes 2013 : 3

Temario

• Epidemiología Coqueluche

• Vacunas acelulares y celulares : ventajas y desventajas

• Vacunación en el embarazo : bases biológicas

• dTpa en embarazo : Efectividad y seguridad

• Interferencia inmunológica con vacunas del niño

• Inicio estrategia Chile

• Conclusiones

» Al parecer Acs maternos se unen a epítopes

(de la vacuna administrada en niño)antes de

que los linfocitos B puedan acceder a los

antígenos vaccinales (*).

» Es evidente para algunas vacunas : polio ,

sarampión y hepatitis A.

(*) Siegrist CA ,Vaccine immunology In Plotkin et al Vaccines

Interferencia inmunológica

Maertens K Vaccine 2016

Niveles de Ac para antigenos pertussis Gestantes madres y niños con y sin dTap en embarazo

Niveles de Ac para antigenos pertussis Gestantes madres y niños con y sin dTap en embarazo

» Caso control mujeres reciben dTpa después 20 sem. gestación

» Niveles de Ac anti pertussis sigificativamente más altos en LM de las vacunadas.

» Niveles más altos en calostro

» Detectables hasta 8 semanas después parto

Raya A. Vaccine 2014 : 32(43) 5632-7

Protección a través de la leche materna, mujeres vacunadas en embarazo

Temario

• Epidemiología Coqueluche

• Vacunas acelulares y celulares : ventajas y desventajas

• Vacunación en el embarazo : bases biológicas

• dTpa en embarazo : Efectividad y seguridad

• Interferencia inmunológica con las vacunas del niño

• Recomendaciones e inicio de la estrategia en Chile

• Conclusiones

Estrategias para proteger al recién nacido y lactante menor de 6 meses del Coqueluche

Posición del Comité Consultivo de Inmunizaciones de la Sociedad Chilena de Infectología

Potin M, Fica A, Veliz L, Moreno G, Wilhelm J, Cerda J.

… La relevancia de estos brotes queda subrayada por el hecho de que en Chile elaño del inicio del brote el 2011 se registraron 16 muertes por coqueluche, todasellas en lactantes menores de 6 meses . Sin embargo en períodos no epidémicoscomo los años 2014 y 2015 igualmente fallecieron 7 y 8 lactantes cada año,respectivamente .

En espera de mejores vacunas, este comité considera que lainmunización de la embarazada idealmente entre las 27 y 36 semanas,con vacuna de pertussis acelular debiera ser incluida en nuestro paísen forma programática.

Rev Ch Infectol 2016

» Gratuita sistema privado y público

» Desde 28 semanas gestación

» Vacuna Boostrix R de GSK(dTpa) con registro sanitario Chile

» Repetir en cada embarazo

» Administrar independiente de si participó en estrategia capullo años 2012- 2013

Vacunación embarazada con dTpa en Chile

31

Vacunas anti pertussis mejoradas (candidatas)

La vacunación de la embarazada contra pertussis es una estrategia segura y efectiva para reducir la morbimortalidad en lactantes pequeños. Esta en uso en EEUU , UK , Bélgica , Nueva Zelandia y Argentina y se

implemento en Chile en Octubre 2017

Si bien produce interferencia inmunológica con algunas vacunas del lactante, esta es discreta y se compensa en general con la dosis de refuerzo

Si bien en paises con uso extendido de estrategia no se ha observado aumento de otras infecciones inmunoprevenibles en lactantes habraque mantener una mirada atenta .

Resulta relevante mantener altas cobertura de todas las vacunas en especial de las acelulares cuya duración protección es mas breve

Se requieren vacunas mejoradas que induzcan inmunidad de mayor duración y requieran de menor numero de dosis

Conclusiones

Gracias por su atención

Niveles de Ac y % sero positivos para antigenos pertussis Comparación hijos madres con y sin dTap en embarazo

Hardy -Fairbanks PIDJ 2013

Niveles Ac anti pertussis :

Gestantes vacunadas 2 y 20 veces mayores que las no vacunadas

Cordon de RN hijos madres vacunadas 2.7 a 35 veces superior

Lactantes a los 2 meses 3.2 a 23 veces superior

Niveles de Ac y % sero positivos para antígenos pertussis Comparacion hijos madres con y sin dTpa en embarazo

Lactantes reciben vacuna hexavalente acelular

Hardy -Fairbanks PIDJ 2013

Niveles Ac anti pertussis en lactante :

Post 3 dosis DTPa se reduce para PT, FHA, PRN

Pre booster aumenta solo para PT y FHA,

Post booster se mantiene reducción para PT , FHA ,