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6° Congreso Argentino de Gastroenterología Pediátrica
Abordaje terapéutico de la enfermedadAbordaje terapéutico de la enfermedadde Crohn temprana
Dr Sergio HuernosDr. Sergio HuernosSección Enfermedades Inflamatorias
Intestinales Hospital de Gastroenterología“Dr. C. Bonorino Udaondo” Buenos Aires, Argentina
Evolución a largo plazo de la EC
100
90)
80
70
60Penetrante
mulad
a (%
50
40
30 b ióbilid
ad acum
Inflamatoria
0
30
20
10
Obstrucción
Prob
ab
2400 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168 180 192 204 216 2280
Meses372002 552 229 95
Pacientes en riesgo N=
Cosnes J, et al. Inflamm Bowel Dis. 2002;8:244‐250.
372002 552 229 95N=
2
LA FASE TEMPRANA DE LA EC
CirugíaEstenosis
Actividad
Cirugía
gestivo
dinflam
atEstenosis
Fístula/absceso
Dañ
odigtoria
Inicioenfermedad
Diagnóstico Enf. temprana
Adaptado de Pariente B, et al. Inflamm Bowel Dis 2011;17:1415–22
¿Cuándo comienza la¿Cuándo comienza la Enfermedad de Crohn?Enfermedad de Crohn?
Desde fase inicial asintomática a la clínica de la enfermedad
Fase pre‐clínica Fase clínica
Inflamación patológicaSin lesión endoscópica Lesiones endoscópicas Lesiones endoscópicas
EstablecidaTempranaPrecoz
6. Daño tisular
Células epiteliales con fenotipo mesenquimático
Microbiota GI
2 A ti ió l T
ProteasasUlcera Fistula
Miofibroblastos
1. CPA activación ypresentación de antígeno
2. Activación cel. T
3 Diferenciación cel T y Kemokinas
TGF‐
bFGF
Miofibroblastos
Mediadoresde la inflamación
3. Diferenciación cel‐T yamplificación de la
respuesta inflamatoriamediada por citokinas
Citokinas
Kemokinas
CCR9
Células mesenquimáticas
inflamatorias CCR9 mesenquimáticas
Fibrosis
Colágeno
4. Acumulación cel‐T defecto de la apoptosis
5. Migracióncelular
Fibrosis
Adaptado de Caprioli F et al. Br J Pharmacol 2012 165 820–8
Múltiples citokinas inflamatorias son producidas durante cada fase de la evolución de la enfermedad
Fase precozFase tardíaFase temprana
DCM Miofibroblastos
IL‐12
DC
IL‐6 IL‐23
M
TNFIL‐17A
Th1 Th1Th1 Th1 Th1 Th1Th17
Th17Th17
T
IFN‐
TColágeno
Mayoritaria IL‐12‐dependiente Respuesta mixta de Th1/Th17
Th1
Th1 Th1Th1
Th1Th1 Th1
Th17
Th17
y pde la respuesta Th1 con
excesiva producción de TNF
p /y altos niveles de IL‐6 e IL‐23
Adaptado de Caprioli F et al. Br J Pharmacol 2012 165 820–8
Aumento de la síntesis de IL‐12 e IFN‐γ durante la fase temprana de la colitis, pero disminuye en la
fase tardía de la inflamación KO IL‐10 ratones
6 2.5 20
idad 4
5g/ml)
1 5
2.0
/ml)
15
ndiceactiv
i
2
3
IL‐12p
40 (n
g
1.0
1.5
IFN‐γ(ng/
5
10
0
I
0
1
10 20 300
0
0.5
10 20 300
0
5
10 20 30
Spencer DM, Gastroenterology 2002;122:94
Edad (semanas) Edad (semanas) Edad (semanas)
Clones de linfocitos CD3 y CD68 positivos se acumulan en el neo‐ ileon terminal aún en ausencia de lesiones endoscópicas
Ctr. Normal
neo ileon terminal aún en ausencia de lesiones endoscópicas
EC
recurrencia i4recurrencia i0 tardía
API
80100120
D3+ po
CD3+/D
A
020406080
No. de CD
cels/cam
p
/DAP
I
80100120
D68+
mpo
i0 i4 tardio Ctr
CD68+/
0204060
No. de C
cels/ca m
i0 i4 t dí Ct
Zorzi et al. PloS One 2013;8(1):e54562
i0 i4 tardío Ctr
ll ff dídí d ld l l ól ó d ld l¿ Son ¿ Son laslas fasesfases ¨̈tempranatemprana¨̈ y y ¨̈tardíatardía¨̈ de la de la evoluciónevolución de la EC de la EC inmunológicamenteinmunológicamente diferentesdiferentes ??
SI
● Multiple citokinas inflamatorias son producidas durante cada fase de la evolución de la enfermedad.
● El abordaje más efectivo podría ser la combinación de terapias que suprimanlas múltiples citokinas y/o desconectar las vías proinflamatorias que
● Los beneficios terapéuticos de los anti‐TNF en EC sugieren que los
individualmente contribuyen a las diferentes fases de la EC.
p g qprincipales efectores , los linfocitos T y las CPA deberían ser los mayoresobjetivos de las nuevas terapéuticas.
¿Cómo se define la enfermedad de Crohn
?temprana?
Definiendo EC temprana: Dónde estábamos en 2010
Peyrin‐Biroulet L, et al. Gut 2010;59:141–7
CRITERIOS DE LA EC TEMPRANA
Fase Preclinica EC Temprana < 2 años EC Tardía
Inflamación subclínica(respuesta inmune ylesiones histológicas)
Daño intestinal(fístula, absceso, estenosis)
Deterioro funcional GI
Inflamación (evidencia clínica, biológica, endoscópica y radiológica de enfermedad
Cancer colorectal activa) No fistula, absceso o estenosis
Factores genéticosSíntomas Fármacos modificadores de la EC (DMACDs)
Tiempo
Factores genéticos,
ambientales
y microflora int
Criterios para el
diagnóstico de EC.
Adaptado de Peyrin‐Biroulet L et al. Gut 2010;59:141–7
Consenso Internacional de París:Definición de EC temprana para los estudios clínicosp p
de la enfermedad
Definición de EC temprana
● Duración de la
Covariables
● Daño intestinal● Duración de la enfermedad <18 meses
● No uso previo de agentes● Uso de corticoides● Localización de enf.
modificadores de la enfermedad(inmunomoduladores,
● Signos objetivos de inflamación
● Síntomas clínicos(inmunomoduladores, biológicos)
● Síntomas clínicos
Peyrin‐Biroulet L, et al. Am J Gastroenterol 2012
ó d b¿Cómo podemos usar estas observaciones paraoptimizar las estrategias terapéuticas?
¿Cuándo deberían introducirse los IM y qué régimen debería usarse?
Inicio precoz de los IM: efecto de MP sobre la remisión iñ EC i di i drégimen debería usarse?en niños con EC recientemente diagnosticada
1,00
0,75
Remisión
0 25
0,50
cción en
R
0,00
0,25
Frac
P<0,007Controles6‐MP
Markowitz J, et al. Gastroenterol. 2000;119:895.
0 100 200 300 400 500 600Días desde el inicio de la remisión
16
EC TEMPRANA MUESTRA ALTOS NIVELES DE REMISION Y CURACION MUCOSA CON ADALIMUMAB
70 CHARM semana 56 70 EXTEND 12 semanas
Y CURACION MUCOSA CON ADALIMUMAB
%)
51†44‡
35*50
60
remisión
4440 4250
60
nmucosa (%
17
35*
20
30
40
entes en r
18 2120
30
40
con curación
11 11
0
10
20
pacie
7 5
0
10
20Pacien
tesc
0
<2 years 2 to <5 years ≥5 years0
<2 Years 2–4 Years ≥5 Years <5 Years*p<0.001; †p=0.014; ‡p=0.001; todos vs placebo
NRI. N=123 pacientes con ulceras al momento de la randomización
<2 años: PBO n=23, HUMIRA n=39; 2 to <5 años: PBO n=36, HUMIRA n=57; 5 años: PBO n=111, HUMIRA n=233
randomización
Sandborn WJ, et al. Gastroenterology 2010;138(Suppl 1):S‐164. Poster DDW 2010, Nueva Orleans, USA; Sandborn WJ, et al. J Crohns Colitis Suppl 2010;4:S36–S37. Poster P060 ECCO 2010, Praga, Rep. Checa.
Estudio Top‐down versus step‐up :Resultados clínicos a 2 años
100
Pacientes en tto con infliximab Disminución y curación de úlceras
100 p<0 001 p<0 001
40
60
80
100
cien
tes(%)
80Top downStep‐up
100
88
p<0.001 p<0.001Top down
Step‐up
00
20Pac
20 40 60 80 100 60
ts (%
)
73
80
100
%)
Pacientes en tto con IS40Pa
tient
47
20
40
60
Pacien
tes(%
Top down
Step‐up
20 30
D‘Haens G et al. Lancet 2008;371:660–667
00
20 40 60 80 100
Semanas
Reducción0
Desaparición
¿Quiénes deberían recibir anti‐TNF como terapiade primera línea en EC?de primera línea en EC?
EC moderada sin factores de EC moderada con factores de mal EC moderada sin factores de mal pronóstico y sin enf
complicada
EC moderada con factores de mal pronóstico, daño intestinal, fistula perianal o EC severa
EC leve
Corticoides Anti‐TNFBudesonida o Corticoides+ tiopurinas
Anti TNF (con o sin tiopurinas)
Budesonida ocorticoides sist.
Signos objetivos de inflamación persistente a 6 meses(endoscopía, RMN, PCR y/o calprotectina)
Peyrin‐Biroulet et al. NRGH 2013
Factores de mal pronósticoFactores clínicos de riesgo para EC complicadaEnf de CrohnEnf. de CrohnEnfermedad ilealCompromiso del tractoCompromiso del tractogastrointestinal altoTabacoComportamiento complicado(estenosante o penetrante)( p )Edad joven al diagnósticoEnfermedad perianal
Zallot and Peyrin‐Biroulet. Dig Dis 2012Y lesiones severas endoscópicas
¿Qué podemos aprender de un modelode intervención temprana?de intervención temprana?
● Modelo de un paciente de alto riesgo que muestra su probabilidad de enfermedad complicada del 100% a 1 5 añoenfermedad complicada del 100% a 1.5 año
● El tratamiento temprano con anti‐TNF actúa como freno y demuestra comoel riesgo es atenuado con esta terapéutica.
100
Riesgo de complicación
Notratamientoom
plicad
a
50
75tratamiento Tto temprano
con anti‐TNF
ulad
ade
enf. co
0
25
abilida
dacum
u
Siegel C, et al. Inflamm Bowel Dis 2011;17:30–38
00 1 2 3
Años desde el inicio
Prob
a
CONCLUSIONES
Impacto del diagnóstico y tratamientode la EC temprana
1998–2010Tratamiento
de la EC temprana
2010
CursoCurso natural de la ECnatural de la EC
tardío
d
tratamientotemprano
IntervenciónIntervención tardíatardíaFuturo:
Tratamientoprecozca
pacida
d
IntervenciónIntervención al al diagnósticodiagnóstico
Disc
sostenidosostenido
TiempoComienzo de la enfermedad
Adaptado de Panaccione R. Curr Opinion Gastroenterol 2008; 24:475‐81
La fase temprana de la ECLa fase temprana de la EC
CirugíaEstenosis
Actividad
Cirugía
gestivo
dinflam
atEstenosis
Fístula/absceso
Dañ
odigtoria
InicioEnfermedad
Diagnóstico EnfermedadTemprana
Ventana de
Adaptado de Pariente B, et al. Inflamm Bowel Dis 2011;17:1415–22
Ventana deoportunidad?
Conclusiones●Recientemente un Consenso internacional propuso ¨La definición de París●Recientemente, un Consenso internacional propuso La definición de Paríspara EC temprana ¨: diagnóstico de EC < 18 meses y no uso previo de agentes modificadores de la enfermedad(DMAIDs)
● El concepto de una ventana de oportunidad para el tratamientotemprano evitaría futuras complicaciones como daño intestinaltemprano evitaría futuras complicaciones como daño intestinal, discapacidad, estenosis , fístulas y la necesidad de cirugías.
● Los predictores de mal pronóstico deberán incluirse en todos los algoritmos de tratamiento.
● Todos los criterios mencionados pueden identificar a los pacientes que se p p qbeneficiarán de un tratamiento de inicio agresivo.