Enfermedades pulmonares difusas

Carmen Montero Martínez

Servicio de Neumología

Hospital Universitario A Coruña

Enfermedades pulmonares difusas

• Sarcoidosis

• Neumopatías intersticiales difusas

• Eosinofilias pulmonares

Sarcoidosis

• Definición: es una enfermedad granulomatosa de causa no conocida, de distribución mundial y presentación sobre 20-60 años.

• Es una gran imitadora de otras enfermedades infecciosas y no infecciosas.

• No hay ningún test específico para el diagnóstico.

• Es siempre un diagnóstico de exclusión.

Epidemiología

• 10/100.000 habitantes en población blanca

• Aumento de 3 a 4 veces en población americana (afroamericanos)

• No conocemos la verdadera incidencia porque en el 50% de los casos es asintomática.

Etiología de la Sarcoidosis • No se conoce

• Estudio ACCES (Etiologic Sarcoidosis Study)

• Estudio de caso-controles: 700 pacientes

• Factores ambientales, ocupacionales, infecciosos y genéticos (no identificó ningún agente)

• Conclusión: Exposición a un agente en pacientes genéticamente susceptibles

Estudio ACCES

• Identificó exposiciones con más frecuencia de enfermedad:

– Exposición a polvo orgánico

– Trabajadores de automóviles

– Exposición a pájaros

– Profesores

– Exposición a insecticidas, etc.

Agentes infecciosos

• Agentes ifecciosos: no diferencias en casos y controles

• Agentes que pueden ser desencadenantes:

– micobacterias atípicas

– hongos

– propionibacteriun

– virus

No actuarían como agentes infecciosos pero sí como antígenos desencadenantes de enf. granulomatosa

Factores genéticos

• Algunos alelos (antígenos de histocompatibilidad) se asocian con gravedad y las manifestaciones clínicas de la enfermedad

• HLA-DRB1*03 tienen una probabilidad de remisión espontánea más alta

• HLA-DRB1*14 y HLA-DRB1*15 curso crónico

• Tb hay algunas alteraciones genéticas no HLA que se asocian con sarcoidosis.

Presentación clínica

93%

7%

Torácicas No torácicas • Síntomas intratorácicos:

– Tos, disnea y sibilancias

– Dolor torácico-disconfort

– Hemoptisis es rara

Síntomas extra torácicos:

- Cansancio,

- Pérdida de peso

- Artralgias

- Fiebre, etc.

Formas de presentación

• Aguda:

• S. Lofgren

– Eritema nodoso,

– Artralgias

– Adenopatías hiliares

– Fiebre

• Alto % remisión en dos años

• Crónicas

• Lupus pernio

• Afectación de varios órganos

• % alto de cronicidad de la enfermedad

Manifestaciones extratorácias (30-35%)

• Cutáneas (20-25%) • Hepáticas Alter transaminasas nódulos • Gastrointestinales • Ocular (12%) Uveitis Epiescleritis Neuritis, etc. • Renal (1-5%) Nefrolitiasis Nefritis intersticial

• Neurológicas (5%) Parálisis n.periférica Disfunción neuroendocrina Meningitis Encefalitis • Cardíacas (2-5%) Bloqueo Taquicardia ventricular Muerte súbita Cardiomiopatía

SARCOIDOSIS CARDÍACA-DIAGNÓSTICO

DIAGNÓSTICO HISTOLÓGICO: demostración de granulomas no caseificantes en BEM

DIAGNÓSTICO CLÍNICO: Si diagnóstico histológico de sarcoidosis extracardíaca

• A: Bloqueo de rama, BAV completo, TV, extrasistolia ventricular, ondas Q patológicas, o alteraciones segmento ST

B: Alteraciones segmentarias de la contractilidad, dilatación ventricular o engrosamiento pared ventricular

C: Alteraciones en las pruebas con radionúclidos

D: Alteraciones presiones intracardíacas o disminución FEVI

E: En BEM: fibrosis intersticial o infiltrado celular

Guidelines for cardiac sarcoidosis according to the Japanese Ministry of Health and Welfare in 1993

Se sospecha sarcoidosis cardiaca si A + al menos uno de los criterios entre B- E están presentes

Guidelines for cardiac sarcoidosis according to the Japanese Ministry of Health and Welfare in 1993

SARCOIDOSIS CARDÍACA-DIAGNÓSTICO

DIAGNÓSTICO HISTOLÓGICO: demostración de granulomas no caseificantes en BEM acompañado de diagnóstico histológico o clínico de sarcoidosis extracardiaca

DIAGNÓSTICO CLÍNICO: Si sarcoidosis extracardíaca diagnosticada en ausencia de diagnóstico histológico por BEM

Guidelines for cardiac sarcoidosis according to the Japanese Ministry of Health and Welfare in 2006

• BAV avanzado

• Adelgazamiento de zona basal septo IV

• Captación de galio

• FEVI <50%

CRITERIOS MAYORES

• ECG alterado: arritmias ventriculares, BRD, ondas Q patológicas, desviación eje

• ETT alterado: alteraciones segmentarias contractilidad, anormalidades morfológicas (aneurismas, adelgazamiento pared)

• Alteraciones perfusión en pruebas con radionúclidos

• Realce tardío con gadolinio en RM

• Alteraciones biopsia: fibrosis intersticial o infiltrado monocítico de alto grado

CRITERIOS MENORES

2 o más criterios Mayores O 1 criterio Mayor y >2 menores

Guidelines for cardiac sarcoidosis according to the Japanese Ministry of Health and Welfare in 2006

SARCOIDOSIS CARDÍACA

SARCOIDOSIS CARDÍACA- BIOPSIA

Baja sensibilidad: 20%

• Afectación parcheada de miocardio

• Área de obtención de biopsias raramente afectada

• Descarta otras miocardiopatías

Kim et al. Am Heart J 2009;157:9-21

Chapelon et al. Curr Opin Pulm Med 2013, 19:493–502

Diagnóstico diferencial

• Infecciones: Tuberculosis, hongos

• S. Linfoproliferativo

• Inmunodeficiencia variable común

• Exposición: beriliosis

• Exploración física:

• Adenopatías, megalias, etc.

• Acropaquias sugieren otro diagnóstico

Diagnóstico

• Hematemetría: (leucopenia y linfopenia)

• Bioquímica: transaminasas, calcio

• Sedimento de orina

• Otros test: proteína C, Vit D, Igs ??

• SACE: poca sensibilidad y especificidad

• Sace varía según genotipos (DD,DI, II)

• Inhibida por fármacos (inhibidores de la angiotensina)

Otras pruebas

• Espirometría y difusión

• EKG

• Sospecha de afectación cardíaca: eco, holter, RM y PET.

• Estudio radiológico: rx de tórax, TAC ?, PET

• Consulta oftalmología

• Mantoux, Igras ?

Otras pruebas: diagnóstico

• S. Löfgren ?? ( no necesariamente confirmar diagnóstico)

• BAL: linfocitario y CD4/CD( > 3,5

• Biosia bronquial (20-40%), BTB (75%)

• Ecobroncoscopia ( >80%)

• Biospia del lugar más accesible y menor riesgo

Diagnóstico diferencial

• Sarcoidosis Like–granulomas en neoplasias

• Infecciones: tuberculosis, Mic Atípicas

• Inmunodeficiencia variable común

• Neumonitis por hipersensibilidad

• Beriliosis, otras exposiciones

• Nódulos reumatoideos

• Enf. por drogas

• Vasculitis granulomatosas

Diagnóstico histológico

• Granulomas caseum (excluye sarcoidosis)

• Granulomas con necrosis (plantear otro diagnóstico alternativo)

• Granulomas sarcoideos (compatibles en el contexto clínico)

Granulomas sarcoideos: - Distribución perivascular y perilinfática, zonas periféricas - Cuerpos: asteroides o de Schaumann

Estadificación torácica de la enfermedad: rx de tórax

Estadio Rx de tórax Frecuencia

0 Normal 5-10%

I AHB 50%

II AHB e infiltrados en parénquima 25%

III Infiltrados en parénquima sin AHB 15%

IV Signos de fibrosis 5-10%

AIB= Adenopatías hiliares bilaterales

Tratamiento ¿Decisión de tratar ?

• Indicación de tratamiento:

• Afectación cardíaca

• Ocular

• Sistema nervioso central, hipercalcemia

• Enfermedad muy sintomática

• Progresión de la enfermedad pulmonar

• Más de la mitad de los enfermos permanecen estables o remite la enfermedad

Tratamiento

• Corticoides: 20-40 mg (5-9 meses ?

– Recidiva al suspenderlos (20-70%)

• No tto enfermedad fibrótica evolucionada

– Remitir a unidad de tx pulmonar

• Pacientes con afectación grave órgano o necesidad de dosis >10 mg día de cortisona:

• Metotrexate

• Azatioprina, leflunomide

• Infliximab, micofenolato, ritixumab, ciclofosfamida

• Hipercalcemia y lesiones cutáneas: cloroquina

Bibliografía recomendada

• Eva M Carmona. Pulmonary Sarcoidosis: diagnosis ant Treatment. Mayo Clinic Proc. July 2016; 91 (7): 946

• Hunminghake GW et al. ATS/ERS/WASOG Statment on sarcoidosis. Sarcosidosis Vasc Diffuse Lung Dis 1999;16:149-

Neumonía intersticial idiopática

Concepto

• Grupo de enfermedades que afectan al intersticio pulmonar, limitadas al pulmón, diferentes patrones histológicos y diferente pronóstico .

• Son enfermedades fibroinflamatorias ?

Epidemiología

• Incidencia 7-10 casos/100.000 habitantes

• Prevalencia 27-29 casos/100.000 habitantes

• Afecta adultos > 60 años, > hombres y fumadores

• Variante familiar de FPI: 0,5-3% casos de FPI

– Pacientes son más jóvenes

Clasificación

• FPI/NIU. Fibrosis pulmonar idiopática/ neumonía interticial usual

• Neumonía intersticial no especifica

• DIP/AMP Neumonía intersticial descamativa/neumonía de macrófagos alveolares

• Bornquiolitis respiratoria/enfermedad intersticial

• COP/BOOP Neumonía organizativacriptogenética/bronquiolitis obliterante con neumonia organizativa

• AIP Neumonía intersticial aguda

• Neumonía intersticial linfoidea

Neumonía intersticial usual/ fibrosis pulmonar idiopática

• Los mecanismos patogénicos y etiológicos no se conocen.

• Exposición a un agente tóxico/vírico que produce una alteración de los mecanismo de reparación y se produce un proceso fibrótico caractizado por nódulos de fibroblastos.

• Forma familiar: transmision autosómica dominante con penetración variable?

Alteración fisiológica

• Enfermedad restrictiva: PFR y Rx de tórax

• CVF disminuida, Volúmenes mesoespiratorios normales o elevados, TLC disminuida.

• Alteración del intercambio gaseoso: DlCO/TLCO baja e hipoxemia muy marcada con el ejercicio.

• Fases avanzadas: aumento de la PCO2

Manifestaciones clínicas/exploración física

• Tos no productiva

• Disnea progresiva

• Exploración física:

• crepitantes metálicos

• acropaquias

• Excluir manifestaciones de enfermedades sistémicas

Diagnóstico (gol estándar)

• Biopsia pulmonar quirúrgica ( criobiopsia??)

– Riesgo en algunos pacientes con enf.avanzada

– Riesgo de exacerbación tras la biopsia

– Deterioro de la enfermedad

• La ATS/ERS propone unos criterios de aproximación diagnóstica en pacientes no inmunocomprometidos que pueden aceptarse y evitar la biopsia pulmonar.

Criterios diagnósticos FPI

Criterios mayores 1. Exclusión de otra causa conocida (drogas, exposicion, colagenosis)

2. PFR: restricción y alteracion intercambio de gases 3. TAC: renticulación y groung glass 4. BTB o BAL no consistente con otras alteraciones

Criterios menores 1. Edad >50 años 2. Manifectaciones clínicas > 3 meses 3. Disnea ejercicio 4. Crepitantes inspiratorios tipo velcro

Criterios diagnósticos agudización FPI

1. Disnea progresiva > 30 días 2. Nuevos infiltrados en RX de tórax 3. Empeoramiento gasométrico (10 mm Hg o más ) 4. No evidencia de infección (BAL ) 5. Descartar: embolismo pulmonar, fallo cardiaco u

otra causa de daño pulmonar Causas de agudización ?? Viros Oxígeno altas dosis Distensión pulmonar por ventilación mecánica Tratamiento: corticoides (2mg/kg)

Tratamiento FPI Tratamiento clásico -Corticoides -N-acetil- cisteina -Corticoides +azatioprina + n-acetil cisteina

Tratamiento antifibrótico

-Pirfinidona -Nintedanib

Otros tratamientos Anticoagulación Antihipertensivos pulmonares Antiácidos

Tratamiento de soporte

Oxigenoterapia Rehabilitación

Tx pulmonar: Unipulmonar/bipulmonar

Complicaciones de la enfermedad/tratamiento

• Fracaso respiratorio

• Carcinoma broncogénico ( riesgo de 14/1)

• Enfermedad cardiovascular

– Cor pulmonale

– Enfermedad cardiaca izquierda

• Infección pulmonar: corticoides e imunosupresores

• Neumotórax: difícil de resolver

• Embolismo pulmonar

Mortalidad en pacientes con FPI

39%

10%

24%

4%

7%

Insufic Respiratoria

Carcinoma broncogénico

Enf cardiovascular

Infección

Embolismo pulmón

Adaptado de Panos RJ. Am J Med 1990; 88: 396

NOC/BOOP • Tejido de granulación /inflamación que afecta a

alveolos, ductos alveolares y bronquiolos

• Disnea, tos seca, fiebre, crepitantes

• Rx: infiltrados alveolares, predominio periférico y basal.

• Diagnóstico: Clínico-rx compatible.

Biopsia transbronquial/ biop. quirúrgica

• Tratamiento: esteroides tras excluir otras causas de enfermedad

Neumonía intersticial linfoide

• Infiltración pulmonar por linfocitos, células plasmáticas, histiocitos e hiperplasia neumocitos tipo II, formación speudogranulomas.

• RX: infiltrados bilaterales y nodulares

evolucionar a pulmón en panal

pueden aparecer lesiones quísticas

• Proliferación policlonal: NIL

• Proliferación monoclonal: linfoma

• Tto: esteroides pero tb. resolución espontánea

Neumonía Intersticial Linfoide Neumonía intersticial idiopática

Asociada a disproteinemia: Hipoganmaglobulinemia Ganmapatía monoclonal o policlonal

Trasplante de MO alogénico

Asociada a enfermedades autoinmunes S Sjögren Hepatitis autoinmune Cirrosis biliar primaria Miastenia gravis Tiroiditis de Hashimoto Aanemia perniciosa Anemia hemolítica autoinmune

SIDA

Infecciones víricas

Misceláneo Enf. celiaca, tuberculosis, déficit de proteina C

Eosinofílias pulmonares

Eosinofílias pulmonares

• Eosinofilias de la vía aérea: bronquitis eosinofílica

• Eosinofílias pulmonares

– Neumonia eosinofila aguda

– Neumonía eosinofila crónica

– Aspergilosis broncopulmonar alérgica

• Enfermedades sitémicas ( SHE)

Neumonía eosinofila aguda idiopática

• Fiebre, disnea, tos y mialgias

• Fracaso ventilatorio y ventilacion mecánica

• Generalmente eosinofilia en sangre es normal

• Esoninofília en el BAL > 25% ( no parásitos, hongos, drogas, etc.)

Neumonía eosinofila crónica • Mujer asmatica de edad media ( Tb. en no asma)

• Disnea, tos, fiebre, perdida de peso

• Sibilancias e hipoxia

• Eosinofilia alta en sangre

• Rx: infiltrados periféricos – ( imágen en espejo del edema de pulmón)

• Rápida respuesta a esteroides

• Recidiva al suspenderlos

Síndrome hipereosinofílico idiopático

• Un grupo heterogéneo de enfermedades que presenta marcada esosinofilia en sangre y con daño orgánico por infiltración de esoninófilos.

• Criterios de Síndrome eosinofílico idiopático

– Eosinofília >1500 Ml > de 6 meses

– No encontrar causa de base

– Infiltración eosinofílica de un órgano

SHE: afectación órganos • Pulmón : afecta 40% casos

• Tos, sibilancias

• Carazón: fibrosis endomiocardica

• Puede existir fibrosis endomiocardica y FP

• RX: normal, infiltrados pulmonars, fibrosis

• Causas de morbilidad y mortalidad: cardiovasculares: tomboembolismo pulmonar y trombosis cerebral

Tratamiento

• Clásico: corticoides

• Tto actual dirigido:

• Varinte mieloproliferativa

– Marcadores moleculares de fusión tirosin-K

– Tto: Corticoides + Imatinib

• Variante linfoproliferativa:

– proliferación monoclonal de linfocitos T. (interleukina -5 es el mediador de la proliferación de eosinofilos) .

– Tto: corticoides y Mepolizumab

ASPERGILOSIS BRONCOPULMONAR ALERGICA

Definición • ABPA es una reacción de hipersensibilidad

como respuesta a colonización de la vía aérea por Aspergillus fumigatus que ocurre casi exclusivamente en pacientes con asma o fibrosis quística.

• Episodios repetidos producen inflamación de la vía aérea, impactaciones mucoides y como consecuencia de ello puede desarrollarse bronquiectasias y fibrosis pulmonar

Patología y patogénesis

• Impactación mucoide

• Infiltrados pulmonares con eosinofília

• Granulomas broncocéntricos + alteraciones inflamtorias de asma

• Puede haber hifas septadas en la luz bronquial pero no invasión de la mucosa.

• 2/3 de casos cultivo de esputo presenta aspergillus

Manifestaciones clínicas

• Ocurre en 1-5% asmáticos y 1-9% FQ

• Episodios de obstrución bronquial

• Fiebre, mal estado general

• Expulsión de tapones de moco

• Infiltrados asintomáticos

Laboratorio

• Eosinofília ( >500 cel/microl)

• Ig E > 1.000 UI/ML

• Precipitinas para aspergillus positivas.

• Esputo: eosinofília y cultivo positivo aspergillus

• Test cutáneos: Prick: positivo

Rx de tórax /TAC

• Infiltrados de predominio lóbulos superiores

• Impactaciones mucoides

• Bronquiectasias centrales

– Diagnóstico diferencial de bronquiectasias centrales:

• ABPA

• FQ

• S .Immunodeficiencia

Criterios diagnósticos International Society for Human and Animal Mycology Clin Exp Allergy 2013;43:850

• Condiciones predisponentes – Asma o FQ

• Criterios obligatorios – Prick positivo Aspergillus o Ig E especifica

– Ig E total elevada (>1.000 UI/ml) (* no si hay otros criterios)

• Otros (deben estar almenos 2) – Precipitinas positivas

– Opacidades pulmonares

– Eosinofilia >500 cel/microl

Criterios diagnósticos Greemberger ( J Allergy Clin Immunol 2002)

• Criterios mínimos – Asma

– Prick test + aspergillus

– Ig E especifica elevada

– IG E total elevada (< 400 KU/L)

– Bronquiectasias centrales*

• Otros criterios – Infiltrados pulmonares

– Precipitinas aspergillus

– Eosinofília

* Si no se cumple este criterio ABPA serológica

ABPA serológica

Estatificación de ABPA

• Aguda

• Recurrente

• Remisión

• Asma corticodependiente

• Fibrosis

Tratamiento

• Tratamiento: β- miméticos-esteroides

• Corticoides orales ( aguda)

• Itraconazol* (16 semanas)

• Posaconazol

• Voriconazol

• Omalizumab

S. Cushing :Itraconazol + metil prednisolona Itraconazol + Esteroides inhalados

Complicaciones de la ABPA

• Aspergilosis invasiva

• Aspergilosis semi-invasiva

• Aspergilomas

Tto corticoides

Toxicidad pulmonar por fármacos

Toxicidad respiratoria por drogas Afectación Vía aérea, pulmón, pleura, trasporte de oxígeno, neuromuscular

Fármacos más frecuentes

Amiodarona, quimioterapicos, B bloqueates, AINEs, IECA etc. WWW.Pneumotox.com

Manif. clínicas Generalmente inespecíficas

Imagen No hay patrones específicos

Histología No específica. El BAL y la BTB se realizan para excluir otras causas

Diagnóstico Sospecha diagnóstica y excluir otras causas

Respuesta a la supresión del fármaco

Generalmente mejoría clínica, funcional y en las imágenes (valorar recidiva de la enfermedad por la que se puso el fármaco)

Corticoides Casos graves y que no mejoran tras suprimir el fármaco

Provocación Generalmente no indicado ( riesgo)

Manifestaciones clínicas: escenarios Agudas

B, bloqueates Quimioterapicos AINEs

Broncoespasmo Edema de pulmón Angioedema ShocK anafilactico

Subagudas Amiodarona, Metotrexate Inmunosupresores IECAS

Tos, disnea progresiva Derrame pleural Hepatitis Adenopatías

Solapamiento de síntomas por fármacos para enf. base

Fármacos toxicidad pulmonar + corticoides e inmunosupresores

Trasplantes de órganos sólidos TMO Enf. autoinmunes

Recordar: 3% de las enfermedades intersticiales son por fármacos

Manifestaciones radiológicas Patron rx-TAC Droga Patología

Enf difusa/ground -glass Enf . Intersticial Quimioterapicos

Infiltrado inflamatorio

Opacidades localizada Radioterapia Edema, hemorragia alveolar

Enf difusa Drogas enf difusa, neumonía eosinofila ,DAD

Edema, infiltrado eosinofilos

Patron alveolar en alas de mariposa

Daño alveolar difuso Hemorragia pulmonar Edema DAD

Patron segmentario o lobar Amiodarona, estatinas, parafinas

Fosfoliposis, NOC, BOOP

Patron miliar BCG, metotrexate, sirolimus

Reacción granulomatosa

Manifestaciones radiológicas Patron rx-TAC Droga Patología

Wanderin opacidades BOOP, Neumonía eosinofila Radioterapia Ca mama

Boop, neumonia eosinofila

Opacidades nodulares Amiodarona, bleomicina Pulmón de amiodarona BOOP Areas de fibrosis

Fibrosis pulmonar Volumenes pulmonares bajos

Quimioterapia Amiodarona Nitrofurantoina Irradiación

Fibrosis pulmonar. NIU

Areas de condensacion/masas

Drogas BOOP o neumonía eosinofila. Amiodarona Paraffina

BOOP, neumonía eosinofila Parafinoma

Otras manifestaciones respiratorias

Derrame pleural Dasatinib Drogas Lupus-Like: Infliximab, Etarnecep Adalilumab

Exudado pleural/ con o sin eosinofilia

Engrosamiento pleural con o sin derrame

Fármacos pleurodesis Engrosamiento pleural

Enf. Vascular pulmonar Anorexigenos, Benfluorex, Drogas IV

Histología es similar a la hipertensión pulmonar

Alteración del trasporte de oxígeno

Intoxicaciones Lidocaina etc

Hipoxia