Péptidos gastrointestinales: síntesis, secreción, regulación, trascendencia clínica

Dra. Izchel Amezcua ÁlvarezMédico internista

Residente Endocrinología

Antecedentes

1902 incretinas descubiertas por Bayliss y Starling

Moore hipotetizó que extractos intestinales contenían hormonas que regulaban el páncreas endócrino

1929 La Barre purificó elementos que disminuían glucosa de extractos intestinales llamándolos incretinas, glucosa en orina INtestine seCRETion Insulin

1960 fue posible medir insulina, se observaron los efectos de incretinas en la insulina

1970asilado GIP

1983 aisló GLP-1

Campbell J. et al. Pharmacology, physiology and mechanisms of incretin hormone action. Cell metabolism review. 2013

Incretinas

Campbell J. et al. Pharmacology, physiology and mechanisms of incretin hormone action. Cell metabolism review. 2013

GLP1 péptido similar al glucagón

1

GIP polipéptido insulinotrópico dependiente de

glucosa Antes polipéptido inhibidor gástrico

Péptido similar al glucagón (GLP-1)

GLP1

Seino Y. et al. GIP and GLP-1, the two incretin hormones: similarities and differences. J Diabetes investigation. 2010 (1)

•31 aa•Produce a partir de pro-glucagón por PC1/3

•Secretado células L intestino delgado distal, colon •Páncreas y SNC

• secreción insulina •VM 2 minutos

•75% GLP1 que deja intestino es metabolizado por DPP4, otra parte se metaboliza en hígado, quedando sólo 10-15% GLP-1 sintetizado en plasma

Síntesis Glicentina No definida Oxintomodulina secreción Gi, motilidad

secreción enz pancreáticas, captura glucosa intesntino

GLP2 apoptosis, vaciamiento gástrico, secreción ácida, resorción ósea Proliferación cel y neuronas, transporte glucosa intestino, secreción enz pancreáticas

Péptido interviniente 1 y 2

No definido

Polipéptido relacionado a glicentina

No definido

Fragmento mayor de proglucagón

No definido

Glucagón glucogenólisis, gluconeogénesis Glucólisis

Cr 2q36-37

Drucker J. et al. Biology of incretins: GLP1 and GIP. Gastroenterology. 2007 (132)

PC2

PC1/3

Secreción

Basal Fase temprana 10-15 min

Fase tardía 30-60 min

Basal 0

5

10

15

20

25

30

35

pmol/l

pmol.min/l

Sistema autónomo, GRP, acetilcolina,

leptina

Llegada alimentos

intestino distal

Drucker J. et al. Biology of incretins: GLP1 and GIP. Gastroenterology. 2007 (132)

PC1/3

GLP-1 (1-37)

GLP-1 (1-36)NH2

GLP-1 (7-37)

GLP-1 (7-36)NH2

Peptidilglicina monooxigenasa α-amidasa VM

Inactivas Activas

Secreción

Nauk M. Incretin therapies . Diabetes, obesity and metabolism. 2016

Arginina

Drucker J. et al. Biology of incretins: GLP1 and GIP. Gastroenterology. 2007 (132)

Secreción

Receptor GLP-1

• Cr 6p21.1• 7 exones, 463 aa.• Expresión páncreas (α,β,δ),

pulmón, corazón, riñón, estómago, intestino, hipófisis, SNC.

• Activa Adenilciclasa, PKA, PI3K con cAMP, Calcio.

• Internalización mediado por caveolina-1

• No hay desensibilización por agonistas GLP-1R

Brubaker P. Minireview: Update on Incretin Biology: Focus on Glucagon-Like Peptide-1. JCEM. 2010

Mecanismo acción GLP-1

Brubaker P. Minireview: Update on Incretin Biology: Focus on Glucagon-Like Peptide-1. JCEM. 2010

Mecanismo acción GLP-1

Brubaker P. Minireview: Update on Incretin Biology: Focus on Glucagon-Like Peptide-1. JCEM. 2010

Drucker J. et al. Biology of incretins: GLP1 and GIP. Gastroenterology. 2007 (132)

Acción del GLP-1

DPP4 (dipeptidil peptidasa 4)

• DPP4 o CD26• Escisión región N-terminal GLP-1 y

GIP• Proteasa de serina, escinde

dipéptidos (alanina o prolina)▫ GLP-1 alanina 2° posición

• Expresa en múltiples tejidos, asociada a las membranas y en forma soluble

Martin H. et al. Incretin based therapies review of the physiology, pharmacology and emerging clinical experience. Internal medicine journal. 2011 (41)

Metabolismo

VM GLP-1 2 min, metabolito 5 min

Metabolitos - GLP-1 (9-37) - GLP-1 (9-36)NH2

Eliminados vía renal

Brubaker P. Minireview: Update on Incretin Biology: Focus on Glucagon-Like Peptide-1. JCEM. 2010

Polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP)

GIP

Campbell J. et al. Pharmacology, physiology and mechanisms of incretin hormone action. Cell metabolism review. 2013

42 aa, residuo alanina posición 2

• secreción insulinaSecretado células K duodeno y yeyuno proximal SNC • VM 7 min sanos y 5 min en

DM2Metabolito GIP (3-42) eliminado vía renal

Estructura

Cr 17q21.3-22

Péptido señal Sin función

Péptido N-terminal Sin función

GIP Insulina y glucagón

Péptido C-terminal Sin función

PC1/3

Finan B. et al. Reappraisal of GIP Pharmacology for Metabolic Diseases. Trends in molecular medicine. 2016

Secreción GIP• secreción grasas y carbohidratos• Secreción depende índice absorción• Promotores expresión GIP: CREB, factores de transcripción (Sp1,

AP-1, AP-2, Pdx1)

Seino Y. et al. GIP and GLP-1, the two incretin hormones: similarities and differences. J Diabetes investigation. 2010 (1)

Finan B. et al. Reappraisal of GIP Pharmacology for Metabolic Diseases. Trends in molecular medicine. 2016

Receptor GIP

• Cr 19q13.3, 14 exones.

• GIPR expresión DM2• Activación cAMP,

PI3K, PKA, PKB, MAPK y calcio

• Sufre fácil desensibilización y mutaciones.

Seino Y. et al. GIP and GLP-1, the two incretin hormones: similarities and differences. J Diabetes investigation. 2010 (1)

Mecanismo de acción

Seino Y. et al. GIP and GLP-1, the two incretin hormones: similarities and differences. J Diabetes investigation. 2010 (1)

Seino Y. et al. GIP and GLP-1, the two incretin hormones: similarities and differences. J Diabetes investigation. 2010 (1)

Función GIP

Diferencias funciones GIP y GLP1

Seino Y. et al. GIP and GLP-1, the two incretin hormones: similarities and differences. J Diabetes investigation. 2010

Aplicación terapéutica de las incretinas en DM2

DM2 y obesidad

La secreción de insulina estimulada por alimentos está en pacientes con DM2

Niveles GIP normal o elevados en DM2 a diferencia GLP-1 están disminuidos

[GLP-1] postprandial DM2 y obesos por secreción, leptina secreción, en ambas patologías hay resistencia a la leptina.

GIP efecto de incrementar la secreción glucagón que no es útil en DM2

Respuesta a administración de GIP está disminuida en DM2, GIPR

Martin H. et al. Incretin based therapies review of the physiology, pharmacology and emerging clinical experience. Internal medicine journal. 2011 (41)

Agonistas GLP-1R

Infusión GLP-1 normaliza perfil glucosa en Dm2

Administración picos glucosa, al secreción insulina y glucagón y vaciamiento gástrico

Disminución A1c 0.9-1.5%, glucosa postprandial y peso

Debido a su degradación rápida, se desarrollaron agonistas

Martin H. et al. Incretin based therapies review of the physiology, pharmacology and emerging clinical experience. Internal medicine journal. 2011 (41)

GLP-1Nativa

SNC apetito Náusea

GI Motilidad

Vaciamiento

Páncreas Glucagón Insulina

GLP-1AC

SNC apetito Náusea

GI Motilidad

Vaciamiento

Páncreas Glucagón Insulina

GLP-1AP

SNC apetito Náusea

GI

Páncreas Glucagón Insulina

Parámetro Acción corta Acción prolongada

Fármacos Exenatide Lixisenatide

AlbiglutideDulaglutide Exenatide-LARLiraglutide

VM 2-5 h 12 h- días HbA1C 0.7-1.5% 0.78-1.5Glucosa ayuno

Moderada Fuerte

GPP Fuerte Moderada Insulina ayuno

Moderada Fuerte

Insulina PP Moderada Glucagón Vaciamiento gástrico

No efecto

TA Un poco mayor

FC 0-2 lpm 2-5 lpmPeso 1-5 kg 2-5 kgNáusea 20-50% 20-40%

atenuación

Agonistas del receptor de GLP-1

Meier J. GLP-1 receptor agonist for individualized treatment of type 2 diabetes mellitus. Nature. 2012

Monstruo de G

ila

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• Exendin-4 (Exenatide), péptido 39 aa.

• Similitud GLP-1 humano 53%, potente agonista del GLP-1R

• Contiene glicina posición 2, no substrato DPP4

• 10-100 veces mas potente que el nativo

• A1c, glucosa y pre y postprandial, mejoró función célula B; nausea

• No hipoglucemia• Disminución de 2.8 kg

peso• 40% desarrollan

anticuerpos pero éstos no afectaron respuesta.

Agonistas GLP-1R

Meier J. GLP-1 receptor agonist for individualized treatment of type 2 diabetes mellitus. Nature. 2012

Agonistas GLP-1R

Brubaker P. Minireview: Update on Incretin Biology: Focus on Glucagon-Like Peptide-1. JCEM. 2010

Liraglutide • GLP-1 humano con sustitución 1 aa, unión de una cadena acil

del ácido graso palmitoil posición 26, une no covalentemente albúmina incrementando la VM

• glucosa ayuno 70 mg/dl, A1C -0.80%

Brubaker P. Minireview: Update on Incretin Biology: Focus on Glucagon-Like Peptide-1. JCEM. 2010

Agonistas GLP-1R

Meier J. GLP-1 receptor agonist for individualized treatment of type 2 diabetes mellitus. Nature. 2012

DPP4 (dipeptidil peptidasa 4)

• DPP4 o CD26• Enzima encargada de la

escisión región N-terminal GLP-1 y GIP

• Proteasa de serina, escinde dipéptidos en regiones que contengan alanina o prolina posición 2

• Asociada a las membranas y también en forma soluble

• La inhibición incrementa niveles de GLP-1 y GIP después de los alimentos incrementando secreción insulina

Martin H. et al. Incretin based therapies review of the physiology, pharmacology and emerging clinical experience. Internal medicine journal. 2011 (41)

DPP4

• Cr 2 q24.3 • Glucoproteína 766 aa, 26 exones,

codificada principalmente por exones 21 y 22

• Dos sitio s de unión a substrato • Regiones:

▫ Región citoplasmática: N-terminal 1-6 aa

▫ Región transmembrana 7-28 aa▫ Región extraceular 29 al 766

Dominio catalítico, región C-terminal, enzima con centro activo exterior

Área rica cisteína

Mulvihill E. et al. Pharmacology, Physiology, and Mechanisms of Action of Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors. JCEM. 2014

• DPPIV enzima multifuncional: peptidasa, receptor, proteína coestimuladora

• DPP4 pertenece grupo de familia enzimas DPP8 y 9 y proteina activadora de fibrobastlos 2

• Inhibidores formación de interacciones no covalentes en región catalítica

• Formación complejo enzima-inhibidor reversible

Mulvihill E. et al. Pharmacology, Physiology, and Mechanisms of Action of Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors. JCEM. 2014

DPP4

Mecanismo acción inhibidores DPP4

DPP4 in diabetes Diana Röhrborn. Frontiers in immunology. 2015

Inhibidores DPP4

Mulvihill E. et al. Pharmacology, Physiology, and Mechanisms of Action of Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors. JCEM. 2014

GLP-1 vs inhibidor DDP4

•DPP4 resultan en menores niveles de GLP-1 que la administración eoxógena de GLP-1 análogos.

Dharmalingam M. Efficacy and tolerability of GLP-1 agonists in patients with type 2 diabetes mellitus: an Indian perspective. Ther Adv Endocrinol Metab. 2014