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Resistencia a la Insulina y Resistencia a la Insulina y alteraciones metabólicas en alteraciones metabólicas en
pacientes pediátricospacientes pediátricos
José Fuentes UrrutiaJosé Fuentes Urrutia
NutricionistaNutricionista
Mih 2005Mih 2005
Resistencia a la insulinaResistencia a la insulina
Dificultad para que la insulina cumpla su Dificultad para que la insulina cumpla su función reguladora en el metabolismo función reguladora en el metabolismo (glucosa, lípidos)(glucosa, lípidos)
Obedece a diferentes causasObedece a diferentes causas
Prevalencia creciente en relación al Prevalencia creciente en relación al incremento de la obesidad incremento de la obesidad
Tendencia al sobrediagnósticoTendencia al sobrediagnóstico
Mih 2005Mih 2005
Frenación inadecuada de la Glucogenolisis y neoglucogenia
R.Ins
Hiperinsulinismo
Mih 2005Mih 2005
Causas de resistencia a la insulinaCausas de resistencia a la insulina
Situaciones fisiológicas:Situaciones fisiológicas:– EmbarazoEmbarazo– PubertadPubertad
Secundaria a uso de fármacos: corticoidesSecundaria a uso de fármacos: corticoides
Predisposición genética:Predisposición genética:– A nivel de receptor de insulinaA nivel de receptor de insulina– Alteraciones post receptorAlteraciones post receptor
Retraso de crecimiento intrauterino (PEG)Retraso de crecimiento intrauterino (PEG)
ObesidadObesidad
Mih 2005Mih 2005
Pubertad y resistencia insulínicaPubertad y resistencia insulínica
Resistencia fisiológica compensada con Resistencia fisiológica compensada con ↑↑ secreción de insulinasecreción de insulina
Resistencia a la insulina coincide con el período Resistencia a la insulina coincide con el período de máximo crecimiento y es transitoriade máximo crecimiento y es transitoria
Tanner 1Tanner 1 3 la sensibilidad a la insulina se 3 la sensibilidad a la insulina se reduce en 32% reduce en 32% ↑↑ glicemia e glicemia e ↑↑ insulinemia insulinemia ((Longitudinal Study on pubertal insulin Longitudinal Study on pubertal insulin resistance. M Goran: Diabetes 2000resistance. M Goran: Diabetes 2000))
Mih 2005Mih 2005
Pubertad y resistencia insulínicaPubertad y resistencia insulínica
Estudios de clamp en población de 10 -14 á: RI aumenta Estudios de clamp en población de 10 -14 á: RI aumenta al inicio de la pubertad (T2), máxima en T3 y valores al inicio de la pubertad (T2), máxima en T3 y valores prepuberales en T5. Mayor en mujeres. prepuberales en T5. Mayor en mujeres. Morán, Diabetes Morán, Diabetes 19991999
Datos nacionales:Datos nacionales:– Mayor insulinemia y resistencia insulínica en los grados 3 y 4 de Mayor insulinemia y resistencia insulínica en los grados 3 y 4 de
Tanner (p<0.05). Tanner (p<0.05). UC 2003UC 2003– Aumento progresivo de Insulinemia y < sensibilidad a la insulina Aumento progresivo de Insulinemia y < sensibilidad a la insulina
a > edad y pubertad en 221 escolares sanos de 6 a 15 años. a > edad y pubertad en 221 escolares sanos de 6 a 15 años. Burrows y cols 2004Burrows y cols 2004
En diabéticos tipo 1 En diabéticos tipo 1 incremento de 30 a 50% en los incremento de 30 a 50% en los requerimientos de insulina en etapa puberalrequerimientos de insulina en etapa puberal
Mih 2005Mih 2005
Prevalencia de niveles elevados de insulina basal Prevalencia de niveles elevados de insulina basal y post carga de glucosa en niños obesosy post carga de glucosa en niños obesos
R Burrows y cols: Rev Med Chile
Mih 2005Mih 2005
Cambios en la sensibilidad y secreción de insulina en los primeros años de vida en RNTPEG VS AEG
Estudio prospectivo en niños chilenos
Mericq V. Diabetología 2005
PEG n:55
AEG n:13
Mih 2005Mih 2005 Mericq V. Diabetología 2005
PEG AEG
La ganancia ponderal durante los primeros años es el principal predictor de resistencia a la insulina a los 3 años en niños con retardo de crecimiento intrauterino
Mih 2005Mih 2005
Obesidad y Resistencia a la insulinaObesidad y Resistencia a la insulina
OBESIDAD ↑ Grasa Visceral ↑ AGL
+ tono simpático+ lipólisis+ flujo muscular- acción insulínica
+ gluconeogénesis hepática- Captación de glucosa por músculo
+ citoquinas→↓acción insulina
Mih 2005Mih 2005
Mih 2005Mih 2005
Otros posibles actores en la genesis de Otros posibles actores en la genesis de resistencia insulínica y SMresistencia insulínica y SM
Adiponectina: rol protector Adiponectina: rol protector
Resistina: imp. en roedoresResistina: imp. en roedores
Factor de necrosis tumoral Factor de necrosis tumoral αα
Interleukina 6Interleukina 6
Inhibidor del factor activador del Inhibidor del factor activador del plasminógeno (PAI-1) plasminógeno (PAI-1)
↑ en obesidad
Mih 2005Mih 2005
Resistencia a la Insulina:Resistencia a la Insulina:Principales condiciones acompañantesPrincipales condiciones acompañantes
Resistencia a la
Insulina
Intolerancia a la glucosa o Diabetes tipo 2
Hipertensión arterial
Dislipidemia
Acantosis nigricans
Obesidad
Abdominal
Esteatosishepática
SOP
Hiperuricemia
Disfunción endotelial e Inflamación
(Metabolism, Oct 2005)
Steinberger,Circulation 2003
Mih 2005Mih 2005
¿Cómo evaluar resistencia a la ¿Cómo evaluar resistencia a la insulina?insulina?
Gold Standard:Gold Standard:– Clamp euglicémico hiperinsulinémicoClamp euglicémico hiperinsulinémico– TTEVG con múltiples muestrasTTEVG con múltiples muestras
Alternativas de uso clínico:Alternativas de uso clínico:– Insulinemia en ayunasInsulinemia en ayunas– Glicemia / Insulinemia (FGIR)Glicemia / Insulinemia (FGIR)– HOMA HOMA (homeostatic model assessment)(homeostatic model assessment)
– QUICKI QUICKI (quantitative insulin sensitivity check index) (quantitative insulin sensitivity check index)
Mih 2005Mih 2005
J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 1096-1101
Validation of surrogate estimates of Insulin sensivity and insulin secretion in children and adolescents
N Gungor, R Saad, J Janosky, S ArslanianChildren’s Hospital, University of Pittsburgh, Pennsylvania
J Pediatr 2004; 144: 47-55
Pediatrics 2005; 115: e500-e503
HOMA is more reliable than FGIR and QUICKI for assessing IR among Obese Children and Adolescents M Keskin, S Kurtoglu, M Kendirci, M Emre Atabek, C Yazici
Mih 2005Mih 2005
Obesidad y Resistencia InsulínicaObesidad y Resistencia Insulínica
En adultos la relación entre Obesidad - RI y En adultos la relación entre Obesidad - RI y Riesgo CV está claramente establecida Riesgo CV está claramente establecida (estudios clásicos: Framingham, Harvard Study)(estudios clásicos: Framingham, Harvard Study)
Niños obesos tienen > insulinemia de ayuno que Niños obesos tienen > insulinemia de ayuno que controles normopeso (Waliul Islam, 1995)controles normopeso (Waliul Islam, 1995)
Insulinemia correlaciona (+) con TG, PrAS y (-) con CHDLInsulinemia correlaciona (+) con TG, PrAS y (-) con CHDL
14.0±5.9 vs 4.8±1.8 en mujeres 13.4±6.7 vs 4.9 ±1.9 en hombres
Mih 2005Mih 2005
Obesidad y Resistencia InsulínicaObesidad y Resistencia Insulínica
Caprio et al: Caprio et al: Co-existence of severe Co-existence of severe insuline resistance and hyperinsulinaemia insuline resistance and hyperinsulinaemia in preadolescent obese childrenin preadolescent obese children (Diabetologia, 1996)(Diabetologia, 1996)
Arslanian S: Arslanian S: Insulin sensitivity, lipids and Insulin sensitivity, lipids and body composition in childhood: is body composition in childhood: is ¨syndrome X¨ present¨syndrome X¨ present?? (J Clin Endocrinol (J Clin Endocrinol Metab, 1996)Metab, 1996)
Mih 2005Mih 2005
Resistencia a la insulina a los 8 años según peso Resistencia a la insulina a los 8 años según peso de nacimiento y estado nutricional actual (n: 477)de nacimiento y estado nutricional actual (n: 477)
Bavdekar A et al. Diabetes 1999
Peso a los 8 años
PN
Mih 2005Mih 2005
PATOGENESIS DE DM 2
Resistencia a la Insulina
Suficiencia de la célula β
Mih 2005Mih 2005
Obesidad y Diabetes Mellitus tipo 2Obesidad y Diabetes Mellitus tipo 2Casos nuevos de DM en pacientes de 0 -19 añosCasos nuevos de DM en pacientes de 0 -19 años
Pinhas-Hamiel y col.J Pediatr 1996;128:608-15
Proporción de DM 1 y 2 (1982 a 1994):
0
20
40
60
80
100
120
19
82
19
83
19
84
19
85
19
86
19
87
19
88
19
89
19
90
19
91
19
92
19
93
19
94
n
DM 1 DM 2
Edad diagnóstico: 13.8 ± 1.9 años
>85% obesos al Dg. de:
IMC = 37.7 ± 9.6
Mih 2005Mih 2005
Obesidad InfantilObesidad Infantil
Riesgo de diabetes crece en niños chilenosRiesgo de diabetes crece en niños chilenos
Al menos el 40% de los menores obesos sufre del llamado síndrome metabólico que genera insulinorresistencia y problemas cardiovasculares en la adultez
Diario El Mercurio
7 de Noviembre 2005
Mih 2005Mih 2005
Resistencia Insulínica y DislipidemiaResistencia Insulínica y Dislipidemia
Aumento de síntesis hepática de VLDL, Aumento de síntesis hepática de VLDL, ricas en triglicéridos ricas en triglicéridos
Menor acción de lipasa lipoproteica en Menor acción de lipasa lipoproteica en tejidos periféricos favorece aumento de tejidos periféricos favorece aumento de TG y LDLTG y LDL
Aumento del catabolismo neto de HDL Aumento del catabolismo neto de HDL
Mih 2005Mih 2005
Obesidad y DislipidemiaObesidad y Dislipidemia
La prevalencia de dislipidemia es mayor en La prevalencia de dislipidemia es mayor en niños obesos que en población generalniños obesos que en población general ((datos internacionales: 7-10% vs. 25-40%datos internacionales: 7-10% vs. 25-40%))
Adolescentes obesos tendrían un perfil lipídico Adolescentes obesos tendrían un perfil lipídico aterogénico: Hipertrigliceridemia, Col LDL alto y aterogénico: Hipertrigliceridemia, Col LDL alto y HDL bajo HDL bajo ((Am J Clin Nutr 1996Am J Clin Nutr 1996))
La resistencia insulínica, frecuente en niños La resistencia insulínica, frecuente en niños obesos, se ha planteado como mecanismo obesos, se ha planteado como mecanismo etiopatogénico de la dislipidemia etiopatogénico de la dislipidemia ((SteinbergerSteinberger 19951995).).
Mih 2005Mih 2005
Obesidad e Hipertensión arterialObesidad e Hipertensión arterial
La hipertensión primaria es poco frecuente en la La hipertensión primaria es poco frecuente en la población infantilpoblación infantil
Su incidencia ha aumentado en paralelo con la Su incidencia ha aumentado en paralelo con la mayor prevalencia de obesidad mayor prevalencia de obesidad
A mayor IMC mayor riesgo de HT (6, 12, 23 y A mayor IMC mayor riesgo de HT (6, 12, 23 y 34% en p25, 75, 90 y 95 de IMC)34% en p25, 75, 90 y 95 de IMC)
Sorof: Hypertension 2002; 40:441
Mih 2005Mih 2005
Resistencia Insulínica e HipertensiónResistencia Insulínica e Hipertensión
↓↓ excreción renal de Naexcreción renal de Na↑↑ volumen extracelularvolumen extracelular↑↑ volemia, gasto cardíaco y resist. Periféricavolemia, gasto cardíaco y resist. Periférica↑↑ tono simpático (obesos >FC que normopeso)tono simpático (obesos >FC que normopeso)↑↑ retención de Na y Kretención de Na y K↑↑ reactividad vascularreactividad vascular
¿Obesidad o hiperinsulinemia como factor causal?¿Obesidad o hiperinsulinemia como factor causal?Est. Bogalusa: correlación entre Insulinemia de Est. Bogalusa: correlación entre Insulinemia de ayuno y presión arterial a partir de los 5 añosayuno y presión arterial a partir de los 5 años
Mih 2005Mih 2005
Otras complicaciones metabólicas en Otras complicaciones metabólicas en niños obesosniños obesos
0 10 20 30 40 50
HT sist.
HT diast
CT >p90
C-LDL>p90
C-HDL<p5
TG >p90
Sobrepeso
Obesos
(Barja, Hodgson et al. Rev Med Chile 2003; 131:259-268)
Mih 2005Mih 2005
J Pediatr 2002; 140: 654-659
• n = 62 niños de 5 – 16 años• Roncadores• IMC 31.2 ± 7• Polisomnografía• Estudio metabólico
• RDI: Nº episodios de apnea central u obstructiva /hr sueño
Mih 2005Mih 2005
RI y expresiones del síndrome RI y expresiones del síndrome metabólico en niños obesos chilenosmetabólico en niños obesos chilenos
(S.Barja, A.Arteaga, AM.Acosta, MI.Hodgson)(S.Barja, A.Arteaga, AM.Acosta, MI.Hodgson)
010.563.0A.Nigricans o hiperpigm. (%)
87±16144.4±36209.5±59% MG obs/esp.
-0.2±0.61.7±0.54.74±1.6IMC (score z)
98.3±7.7122.5±3.3159.6±20P/T (%)
13.3±2.812.8±2.212.6±2.5Edad (años)
Eutróficos SobrepesoObesos
Rev Med Chile 2003; 131:259-268
Mih 2005Mih 2005
Expresión clínica del hiperinsulinismo secundario a RI Expresión clínica del hiperinsulinismo secundario a RI (puede ser útil como método de screening)(puede ser útil como método de screening)
Influencia racial.Influencia racial.
Presente en 60-90% niños con DM 2.Presente en 60-90% niños con DM 2.
Acantosis Nigricans
Mih 2005Mih 2005
RI y Acantosis nigricans RI y Acantosis nigricans en niños chilenosen niños chilenos
Sin alteraciones
Cutáneas (n=53)
Ac. Nigricans o hiperpigmentación
(n=35)
p (t)
Glicemia Basal (mg/dl) 83.2 ± 8.7 87.7 ± 10.1 0.036
Insulinemia Basal (uU/ml) 17.8 ± 10.1 24.2 ± 6.9 0.007
HOMA 3.7 ± 2.0 5.3 ± 1.9 0.003
(Rev Med Chile 2003; 131:259-268)
Mih 2005Mih 2005
Insulinemia y glicemia de ayunas en niños Insulinemia y glicemia de ayunas en niños obesos y normopesoobesos y normopeso
Insulinemia Insulinemia Glicemia Glicemia HOMA HOMA (uU/ml)(uU/ml) (mg/dl) (mg/dl)
Obesos Obesos 24,4 ± 10,1* 24,4 ± 10,1* 87,6 ± 9,9º 5,3 ± 87,6 ± 9,9º 5,3 ±
2,2*2,2*SobrepesoSobrepeso 16,4 ± 3,8 16,4 ± 3,8 83,4 ± 6,7 3,4 ± 0,883,4 ± 6,7 3,4 ± 0,8Normopeso 12,2 ± 2,6 Normopeso 12,2 ± 2,6 78,8 ± 7,8 2,3 ± 0,578,8 ± 7,8 2,3 ± 0,5
*p 0.00 a>b, a>c*p 0.00 a>b, a>c ºp 0.02 a>cºp 0.02 a>c Rev Med Chile 2003; 131:259-268 Rev Med Chile 2003; 131:259-268
Mih 2005Mih 2005
Prevalencia de hiperinsulinismo y RI de Prevalencia de hiperinsulinismo y RI de acuerdo a magnitud de la obesidad (n=71)acuerdo a magnitud de la obesidad (n=71)
0102030405060708090
100
Insulinemia>20uU/ml HOMA>3.8
Obesos severos Obesos leves
(Rev Med Chile 2003; 131:259-268)
Mih 2005Mih 2005
Intolerancia a la glucosa en niños obesosIntolerancia a la glucosa en niños obesos
Prevalencia de intolerancia a la glucosa en niños obesos
severos ( n=52 )
12%
8%
80%
Intolerantes
Límites
Tolerancianormal
Rev Med Chile 2003; 131:419-426
HOMA comparable y menor secreción insulínica
Mih 2005Mih 2005
Sindrome metabólicoSindrome metabólicoDefinición propuesta para población pediátricaDefinición propuesta para población pediátrica
> Perc 75 para la edad y sexoObesidad central (perím.cintura)
≤ 1.3 mmol/l (50 mg/dl)
≤ 1.07 (45) en hombres 15 - 19 aCol-HDL bajo
> 6.1 mmol/l (110 mg/l)Hiperglicemia de ayuno
> Perc 90 para edad, sexo y tallaHipertensión
≥ 1.1 mmol/l (98 mg/l)Hipertrigliceridemia
La presencia de 3 ó más alteraciones constituye diagnóstico de sindrome metabólico
de Ferranti et al (Circulation 2004; 110:2494-2497)de Ferranti et al (Circulation 2004; 110:2494-2497)
Mih 2005Mih 2005
TTOG en 439 obesos, 31 SP y 20 no obesosTTOG en 439 obesos, 31 SP y 20 no obesos
Otros: PA, lípidos, PCR y adiponectinaOtros: PA, lípidos, PCR y adiponectina
A > obesidad > prevalencia de S Met (50% A > obesidad > prevalencia de S Met (50% en los muy obesos)en los muy obesos)
A > resistencia insulínica > prevalencia SMetA > resistencia insulínica > prevalencia SMet
Niveles de PCR Niveles de PCR ↑↑ y los de Adiponectina y los de Adiponectina ↓ a ↓ a mayor obesidadmayor obesidad
NEJM 2004; 350:2362-2374
Mih 2005Mih 2005
Prevalence of the insuline resistance Prevalence of the insuline resistance syndrome in obesitysyndrome in obesity
(n: 103 niños y adolescentes obesos)(n: 103 niños y adolescentes obesos)
Resistencia a la Insulina: Resistencia a la Insulina: 40%40%
Intolerancia a la glucosa: Intolerancia a la glucosa: 11%11%
Síndrome Metabólico: Síndrome Metabólico: 33% 33% (≥ 3 componentes)(≥ 3 componentes)
Viner RM et al (Arch Dis Child 2005; 90: 10-14)Viner RM et al (Arch Dis Child 2005; 90: 10-14)
Mih 2005Mih 2005
¿Qué hacer con un niño o ¿Qué hacer con un niño o adolescente con RI?adolescente con RI?
Cambios en la alimentación:Cambios en la alimentación:– Restricción calórica Restricción calórica reducir peso reducir peso– Disminuir azúcares: menor índice glicémico?Disminuir azúcares: menor índice glicémico?
EJERCICIOEJERCICIO
Medicamentos:Medicamentos:– Sólo en casos seleccionadosSólo en casos seleccionados– Asociación con SOPAsociación con SOP– Intolerancia a la glucosa?Intolerancia a la glucosa?– DM 2DM 2
Mih 2005Mih 2005
ADA Guidelines for Treatment of ADA Guidelines for Treatment of Children and AdolescentsChildren and Adolescents
Only lifestyle changes (diet, exercise), Only lifestyle changes (diet, exercise), not pharmacotherapy, recommended not pharmacotherapy, recommended for diabetes preventionfor diabetes prevention
If goals not met by lifestyle changes, If goals not met by lifestyle changes, pharmacotherapy indicated pharmacotherapy indicated (En DM 2)(En DM 2)
American Diabetes Association. Diabetes Care. 2005;28(suppl 1):S4-S36; 2000;23:381-389.
Mih 2005Mih 2005
Cambio de estilo de vida y RICambio de estilo de vida y RI
Resultados muy promisorios en adultos, Resultados muy promisorios en adultos, en prevención de DM 2 en prevención de DM 2 ((DPP: NEJM 2002DPP: NEJM 2002))
En niños y adolescentes: Mejoría de En niños y adolescentes: Mejoría de sensibilidad insulínica y dislipidemia con sensibilidad insulínica y dislipidemia con baja de peso baja de peso ≥ 0.5 ds en IMC en un año ≥ 0.5 ds en IMC en un año ((Pediatrics 2004Pediatrics 2004))
La inactividad y mal estado físico son La inactividad y mal estado físico son factores de riesgo de RI en mujeres factores de riesgo de RI en mujeres adolescentes adolescentes ((J Clin Endocrinol Metab 2005J Clin Endocrinol Metab 2005) )
Mih 2005Mih 2005
Efectos positivos del ejercicioEfectos positivos del ejercicio ((J Pediatr 2005; 146:342-348J Pediatr 2005; 146:342-348))
15 obesos (8/7)
Intervención:45’ ejercicio 3 vs por semana x 3 meses-Mantienen peso- < masa grasa
Cambio en sensibilidad a insulina
Mih 2005Mih 2005
0
4
8
12
25-44 (n=1000) 45-59 (n=1586) > 60 (n=648)
Cas
es/1
00 p
erso
n-y
r
Lifestyle Metformin Placebo
Diabetes Incidence Rates by AgeDiabetes Incidence Rates by Age
Age (years)
The DPP Research Group, NEJM 346:393-403, 2002
Mih 2005Mih 2005
Medicamentos en RIMedicamentos en RI
En adolescentes, no en prepúberesEn adolescentes, no en prepúberes
Biguanidas: MetforminaBiguanidas: Metformina– Principal riesgo: acidosis lácticaPrincipal riesgo: acidosis láctica
Tiazolidindionas: aún no aprobadas para Tiazolidindionas: aún no aprobadas para uso pediátrico, buenos resultados en uso pediátrico, buenos resultados en adultosadultos
Orlistat: tendría algunos efectos Orlistat: tendría algunos efectos beneficiosos en sindrome metabólicobeneficiosos en sindrome metabólico
Mih 2005Mih 2005
Uso de MetforminaUso de Metformina
?
Mih 2005Mih 2005
Resultados con MetforminaResultados con Metformina
La adición de Metformina potencia la baja de La adición de Metformina potencia la baja de peso en adolescentes con IMC > 30 (6.5 peso en adolescentes con IMC > 30 (6.5 ± 0.8 ± 0.8 vs 3.8 ± 0.4%) n=24. vs 3.8 ± 0.4%) n=24. ((Kay JP 2001Kay JP 2001) )
Metformina asociada a dieta bajó IMC en 1.3% y Metformina asociada a dieta bajó IMC en 1.3% y disminuyó glicemia e insulinemia en disminuyó glicemia e insulinemia en adolescentes obesas con historia familiar de adolescentes obesas con historia familiar de DM2DM2 ( (Freemark 2001Freemark 2001))
Mejoría de pruebas hepáticas y de sensibilidad Mejoría de pruebas hepáticas y de sensibilidad a insulina en 10 niños con esteatohepatitisa insulina en 10 niños con esteatohepatitis ((Schwimmer 2005Schwimmer 2005))
Mih 2005Mih 2005
Metformina vs placebo en niños y Metformina vs placebo en niños y adolescentes obesos con RIadolescentes obesos con RI
Srinavasan et al: J Clin Endocrinol Metab 2006Srinavasan et al: J Clin Endocrinol Metab 2006
Estudio randomizado, doble ciego, cruzadoEstudio randomizado, doble ciego, cruzadoPacientes: n 28, edad: 12.5 Pacientes: n 28, edad: 12.5 ± 2.2 años, IMC 35.2 ± 5.0Evaluación de composición corporal y sensibilidad insulínica a los 0 – 6 y 12 ms.> efecto en peso (-4.3 kg), IMC (-1.26), perímetro de cintura e insulinemia de ayuno (-2.2 mU/l )Sensibilidad insulinica mejoró en 45% pac M y 27% placebo (p 0.21)No evaluaron dieta ni ejercicio
Mih 2005Mih 2005
Sin embargo, el cambio de estilo de vida y Sin embargo, el cambio de estilo de vida y la baja de peso continúan siendo la mejor la baja de peso continúan siendo la mejor alternativa terapéuticaalternativa terapéutica
No hay estudios que avalen el tratamiento No hay estudios que avalen el tratamiento farmacológico en prepúberes, y su uso farmacológico en prepúberes, y su uso sigue siendo controvertido en adolescentessigue siendo controvertido en adolescentes
Mih 2005Mih 2005
Muchas gracias
Mih 2005Mih 2005