Alteraciones cromosómicas.

Conceptualización, Etiología, Evaluación e intervención.

Clasificación de las enfermedades genéticas.Se clasifican en tres tipos:

I. Enfermedades causadas por un gen aislado: Herencia mendeliana Herencia por mecanismos no tradicionales II. Enfermedades causadas por alteraciones cromosómicas, se agrupan en dos:a) Alteraciones numéricas: • Polipleudías • Aneuploidías.

b) Alteraciones estructurales: • Delección.• Microdelección.• Traslocación.• Inserción. • Duplicación.• Inversión.• Isocromosomas.• Cromosoma en anilloIII. Herencia multifactorial.

Incidencia.

• La incidencia de alteraciones cromosómicas en el recién nacido es de 0.5% a 1%.

• Responsables de hasta un 60% de los abortos espontáneos que ocurren durante el primer trimestre y de aproximadamente 5% de los abortos espontáneos tardíos.

• Aproximadamente el 90% de estas anomalías se manifiestan durante la primer década de la vida.

Manifestaciones clínicas.

• Baja talla • Retardo Mental o del Desarrollo • Dismorfias • Alteraciones del desarrollo sexual

Alteraciones numéricas poliploidías.

1. Triploidías: Tres copias de cada cromosoma (69XXX o 69 XYY). Cerca del 15% de los abortos citogenéticamente anormales son triploides. Mecanismos citogenéticos: fertilización de un óvulo por dos espermatozoides o el fracaso completo en la disyunción en la meiosis materna.

2. Tetraploidía: el cariotipo contiene cuatro copias de cada cromosoma (92 XXXX o 92 XYYY)

3. Mosaico diploide/triploide

Cariotipo Triploide.

Causas de la Triploidia

• Diginia: Un óvulo diploide por no expulsión del segundo cuerpo polar fecundado por un espermatozoide haploide.

• Diandria: Un óvulo haploide fecundado por un espermatozoide diploide debido a una endoreduplicación.

• Dispermia: Fecundación de 1 óvulo haploide por 2 espermatozoides haploides.

Alteraciones numéricas Aneuploidías.• Pérdida o a la ganancia de material cromosómico, tanto en forma parcial como completa.

• Las aneuploidías humanas más frecuentes son las trisomías autosómicas 8, 9, 13, 18 y 21, y las aneuploidías de cromosomas sexuales XXX, XXY, XYY y 45 XO.

• Provienen de un error en la separación de los cromosomas durante la mitosis o la meiosis, lo que se denomina no disyunción.Las mas frecuentes: Down, Edwards y Patau.

Síndrome Down.

1 de cada 700-800 nacidos vivos: • El 92-95% de los síndromes de Down corresponden a una no-disyunción meiótica.

• 3-5% traslocación.

• 3% mosaicismo.

Síndrome Down Dismorfias.

ΨBraquicefalia ΨHendiduras palpebrales inclinadas hacia arriba, pliegues epicánticos.

Hipoplasia centro facial, nariz aplanada. ΨOrejas pequeñas de implantación baja. ΨMacroglosia . ΨCuello corto.ΨPliegue palmar único ΨBraquidactilia

Defectos congénitos asociados.

Cardiopatía congénita (45%). La lesión cardíaca más habitual es el canal atrioventricular común.

Son frecuentes las malformaciones gastrointestinales, siendo la mas frecuente la atresia de duodeno (2-5%)

La subluxación atloaxoidea puede producir compresión espinal y síntomas neurológicos.

El desarrollo es muy variable, el C.I puede tener un rango muy amplio que va de 20 a 85.

Trisomía 18. Síndrome de Edwards.

• 1 de cada 6000 nacidos vivos.

• Signos clínicos: RCIU, puños cerrados, microretrognatia, occipucio prominente, orejas de implantación baja, sobreposición del índice sobre el dedo medio y del 5 dedo sobre el 4 , esternón corto, pelvis estrecha, cardiopatías congénitas y malformaciones renales.

• El 50% fallece en el primer mes de vida y la mayoría la hace antes del primer año. La mayoría ocurren por un mecanismo de no-disyunción

Síndrome de Edwards.

Trisomía 13. Síndrome de Patau.

• Incidencia 1/5000 RN vivos.

• Clínica: malformaciones del SNC, microcefalia con frente aplanada, microftalmia, hipo o hipertelorismo, labio fisurado, micrognatia, cardiopatías congénitas, malformaciones renales, persistencia de la Hb fetal, trombocitopenia, hernia inguinal y/o umbilical, onfalocele.

Trisomía 13. Síndrome de Patau.

Monosomía 45 XO. Síndrome de Turner. Incidencia: 1 cada 10,000 recién nacidas.

Clínica: Talla baja, Linfedema congénito, tórax con mamilas separadas y/o hipoplásicas, Línea posterior del cabello baja, orejas prominentes. Anomalías renales y anomalías cardíacas: coartación de aorta en el

15% de los casos

Síndrome de Turner.

Síndrome de Klinefelter.• Genotipo 47 XXY

• 1 de cada 700 a 1,000 recién nacidos.

• Los rasgos fenotípicos más destacados son: 1. extremidades largas 2. talla alta, complexión delgada 3. testículos y pene pequeños4. ginecomastia frecuente5. retraso mental leve y trastornos de conducta

Síndrome de Klinefelter.

Anomalias Estructurales.

• Las anormalidades cromosómicas estructurales son el resultado de roturas cromosómicas no reparadas apropiadamente.

• Las reorganizaciones cromosómicas pueden mantener el contenido genético diploide, en cuyo caso hablamos de anomalías estructurales balanceadas, o pueden resultar en aneuploidías para uno o más segmentos cromosómicos, en cuyo caso se consideran desbalanceadas

Delecciones y microdelecciones,

La Delección puede ser: terminal o intersticial. En cualquier caso se pierde material genético y por lo tanto la anomalía es desbalanceada. Las nuevas técnicas de diagnóstico citogenético permiten la detección de microdelecciones. Estas pueden detectarse mediante la técnica de hibridación fluorescente in situ o FISH.

Por ejemplo:

DELECCIÓN DEL BRAZO CORTO DEL CROMOSOMA 5

• La incidencia es de 1 cada 50,000 recién nacidos.

• En el período neonatal se observa un llanto característico, bajo peso al nacer, microcefalia, hendiduras palpebrales antimongoloides, pliegues epicánticos y raíz nasal ancha.

• El retraso mental suele ser grave.

• La mayoría de los casos son esporádicos.

Cromosoma 5

Traslocación: Reciprocas y Robertsonianas• La traslocación es el intercambio de segmentos cromosómicos entre

dos cromosomas. • Robertsonianas y recíprocas. • En las traslocaciones recíprocas se produce la ruptura entre dos

brazos de los cromosomas involucrados y el intercambio ocurre en los segmentos distales. • Riesgo de producir gametos anormales.

Traslocación Robertsoniana.

• La traslocación Robertsonianas es el resultado de una fusión centromérica de cromosomas acrocéntricos. El cromosoma resultante contiene dos brazos largos acrocéntricos unidos en la región centromérica. • El portador de esta traslocación tiene 45 cromosomas en lugar de 46.

Inversión.

Es resultado de la rotura cromosómica con reversión de la orientación del segmento durante la reparación.

Las inversiones pueden ser: paracéntricas, en las cuales las rupturas se producen en el mismo brazo y pericéntricas, en las cuales existe una ruptura en cada brazo.

La mayoría de los casos no presenta manifestaciones fenotípicas en el portador, pero existe cierto riesgo reproductivo.

Formación de cromosoma en anillo eIsocromosoma.Al producirse dos roturas en un cromosoma, los extremos rotos se unen para formar una estructura en forma de anillo.El Isocromosoma ocurre cuando los cromosomas se dividen anormalmente durante la mitosis con ruptura a nivel del centrómero. Se pierde un brazo y el otro se encuentra duplicado. El isocromosoma más frecuente es el del brazo largo del cromosoma X.

Estudios recomendados:

• Citogenética convencional • Citogenética molecular • Biología MolecularEstos estudios pueden ser:Cualitativas o cuantitativas Definidas a nivel celular Mediante la utilización de microscopio óptico Posible en cromosomas metafásicos Visibles como alteraciones estructurales o numéricas.

Careotipo genético.

• Los cromosomas se identifican por:su tamaño disposición del centrómero patrón de las bandas después de teñidos. La tinción de bandas G (Giemsa) es el método estándar. En algunas situaciones puede ser necesario el análisis de alta

resolución para descartar anomalías más sutiles.