CROMOSOMOPATÍASCROMOSOMOPATÍAS

Asist. Dr. Pablo López

CLASIFICACIÓN DE LAS ENFERMEDADES GENÉTICAS

• Enfermedades causadas por un gen aislado1 Herencia mendeliana2 Herencia por mecanismos no tradicionales

• Enfermedades causadas por alteraciones cromosómicasAlteraciones numéricas Alteraciones estructuralesPolipleudías DelecciónAneuploidías Microdelección

TraslocaciónInserciónDuplicaciónInversiónIsocromosomasCromosoma en anillo

• Herencia Multifactorial

ALTERACIONES CROMOSÓMICAS

• La incidencia de alteraciones cromosómicas en el recién nacido es de 0.5% a 1%.

• Responsables de hasta un 60% de los abortos espontáneos que ocurren durante el primer trimestre y de aproximadamente 5% de los abortos espontáneos tardíos.

• Aproximadamente el 90% de estas anomalías se manifiestan durante la primer década de la vida.

Manifestaciones clínicas

• Baja talla

• Retardo Mental o del Desarrollo

• Dismorfias

• Alteraciones del desarrollo sexual

ALTERACIONES NUMÉRICAS-POLIPLOIDÍAS-

1. Triploidías: Tres copias de cada cromosoma (69XXX o 69 XYY). Cerca del 15% de los abortos citogeneticamente anormales son triploides. Mecanismos citogenéticos: fertilización de un óvulo por dos espermatozoides o el fracaso completo en la disyunción en la meiosis materna.

2. Tetraploidía: el cariotipo contiene cuatro copias de cada cromosoma (92 XXXX o 92 XYYY)

3. Mosaico diploide/triploide

Cariotipo Triploide

CAUSAS DE LA TRIPLOIDIA

• Diginia: Un óvulo diploide por no expulsión del segundo cuerpo polar fecundado por un espermatozoide haploide.

• Diandria: Un óvulo haploide fecundado por un espermatozoide diploide debido a una endoreduplicación.

• Dispermia: Fecundación de 1 óvulo haploide por 2 espermatozoides haploides.

Triploidía

Mosaico 46XY/69XXY

ALTERACIONES NUMÉRICAS-ANEUPLOIDÍAS-

• Pérdida o a la ganancia de material cromosómico, tanto en forma parcial como completa.

• Las aneuploidías humanas más frecuentes son las trisomías autosómicas 8, 9, 13, 18 y 21, y las aneuploidías de cromosomas sexuales XXX, XXY, XYY y 45 XO.

•• Provienen de un error en la separación de los cromosomas durante la mitosis o la meiosis, lo que se denomina no-disyunción.

MEIOSIS: NO DISYUNCIÓN

Aneuploidías autosómicas más frecuentes

PRESENTACIÓN CLÍNICAPRESENTACIÓN CLÍNICA

A conocer los síndromes más frecuentes!!!

S.Down

S. Edwards

S. Patau

TRISOMíA 21. S. DE DOWN

• 1 de cada 700-800 nacidos vivos. • El 92-95% de los síndromes de Down corresponden a una no-disyunción meiótica.

• 3-5% traslocación.• 3% mosaicismo.

• Clínica:hipotonía.

SINDROME DE DOWN-DISMORFIAS-

• Braquicefalia

• Hendiduras palpebrales inclinadas hacia arriba, pliegues epicánticos.

• Hipoplasia centro facial, nariz aplanada.

• Orejas pequeñas de implantación baja.

• Macroglosia .

• Cuello corto.

• Pliegue palmar único

• Braquidactilia

SÍNDROME DE DOWN

• Defectos congénitos asociados: cardiopatía congénita (45%). La lesión cardíaca más habitual es el canal atrioventricular común.

• Son frecuentes las malformaciones gastrointestinales, siendo la mas frecuente la atresia de duodeno (2-5%)

• La subluxación atloaxoideapuede producir compresión espinal y síntomas neurológicos.

• El desarrollo es muy variable, el C.I puede tener un rango muy amplio que va de 20 a 85.

47XX+21 46XX t (14,21)

TRISOMÍA 18. SÍNDROME DE EDWARDS

• 1 de cada 6000 nacidos vivos.• Signos clínicos: RCIU, puños cerrados, microretrognatia, occipucio prominente, orejas de implantación baja, sobreposición del índice sobre el dedo medio y del 5dedo sobre el 4 , esternón corto, pelvis estrecha, cardiopatías congénitas y malformaciones renales.

• El 50% fallece en el primer mes de vida y la mayoría la hace antes del primer año. La mayoría ocurren por un mecanismo de no-disyunción

TRISOMÍA 13. SÍNDROME DE PATAU

• Incidencia 1/5000 RN vivos.

• Clínica: malformaciones del SNC, microcefalia con frente aplanada, microftalmia, hipo o hipertelorismo, labio leporino, micrognatia, cardiopatías congénitas, malformaciones renales, persistencia de la Hb fetal, trombocitopenia, hernia inguinal y/o umbilical, onfalocele.

MONOSOMÍA 45 XO.Síndrome de Turner

• Incidencia: 1 cada 10000 recién nacidas.

• Clínica:

• Talla baja,

• Linfedema congénito, tórax con mamilas separadas y/o hipoplásicas,

• Línea posterior del cabello baja, orejas prominentes.

• Anomalías renales y anomalías cardíacas: coartación de aorta en el 15% de los casos.

SÍNDROME DE KLINEFELTER

• Genotipo 47 XXY • 1 de cada 700 a 1000

recién nacidos.

• Los rasgos fenotípicos más destacados son:

1. extremidades largas2. talla alta, complexión

delgada3. testículos y pene pequeños4. ginecomastia frecuente5. retraso mental leve y

trastornos de conducta.

ANOMALÍAS ESTRUCTURALES

• Las anormalidades cromosómicas estructurales son el resultado de roturas cromosómicas no reparadas apropiadamente.

• Las reorganizaciones cromosómicas pueden mantener el contenido genético diploide, en cuyo caso hablamos de anomalías estructurales balanceadas, o pueden resultar en aneuploidías para uno o más segmentos cromosómicos, en cuyo caso se consideran desbalanceadas

DELECCIONES

Delección terminal Delección intersticial

La delección puede ser:terminal o intersticial. En cualquier caso se pierde

material genético y por lo tanto la anomalía es desbalanceada.

• Las consecuencias clínicas dependen del tamaño de la delección y del número y función de los genes que están contenidos en el segmento perdido.

MICRODELECCIONES

Las nuevas técnicas de diagnóstico citogenético permiten la detección de microdelecciones. Estas pueden detectarse mediante la técnica de hibridación fluorescente in situ o FISH.

F

F

Muestra del

paciente

Sonda de ADN

DESNATURALIZACIÓN 82ºC F

F

Muestra del

paciente

Sonda de ADN

MELTING 45ºC

F

F

Muestra del

paciente

Sonda de ADN

Deleccion 13q

FISH del13qDELECCIÓN DEL BRAZO CORTO

DEL CROMOSOMA 5

• La incidencia es de 1 cada 50000 recién nacidos.

• En el período neonatal se observa un llanto característico, bajo peso al nacer, microcefalia, hendiduras palpebrales antimongoloides, pliegues epicánticos y raíz nasal ancha.

• El retraso mental suele ser grave.

• La mayoría de los casos sonesporádicos.

SÍNDROME DE CRI DU CHAT DELECCIÓN DEL BRAZO LARGO DEL 22

TRASLOCACIÓN• La traslocación es el intercambio de segmentos cromosómicos entre dos cromosomas. • Robertsonianas y recíprocas.

• En las traslocaciones recíprocas se produce la ruptura entre dos brazos de los cromosomas involucrados y el intercambio ocurre en los segmentos distales.

• Riesgo de producir gametos anormales.

TRASLOCACIONROBERTSONIANA

• La traslocación robertsoniana es el resultado de una fusión centromérica de cromosomas acrocéntricos. El cromosoma resultante contiene dos brazos largos acrocéntricos unidos en la región centromérica.

• El portador de esta traslocación tiene 45 cromosomas en lugar de 46.

INVERSIÓN• Es resultado de la rotura

cromosómica con reversión de la orientación del segmento durante la reparación.

• Las inversiones pueden ser: paracéntricas, en las cuales las rupturas se producen en el mismo brazo y pericéntricas, en las cuales existe una rutura en cada brazo.

Pericéntrica Paracéntrica

INVERSION• La mayoría de los casos no presenta

manifestaciones fenotípicas en el portador, pero existe cierto riesgo reproductivo dado que durante la recombinación meiotica se puede formar un cromosoma recombinante desbalanceado

INVERSIÓN MULTICOLOR-FISH

FORMACIÓN DE CROMOSOMA EN ANILLO

Al producirse dos roturas en un cromosoma, los extremos rotos se unen para formar una estructura en forma de anillo.

ISOCROMOSOMA

• Esto ocurre cuando los cromosomas se dividen anormalmente durante la mitosis con ruptura a nivel del centrómero. Se pierde un brazo y el otro se encuentra duplicado.

• El isocromosoma más frecuente es el del brazo largo del cromosoma X.

CROMOSOMOPATÍAS

Trípode clínico:

° Retardo del desarrollo / Retardo mental

° Talla / Estatura baja

° Dismorfias

MÉTODOS DE ESTUDIO

• Citogenética convencional

• Citogenética molecular

• Biología Molecular

ALTERACIONES CITOGENÉTICAS

• Cualitativas o cuantitativas

• Definidas a nivel celular

• Mediante la utilización de microscopio óptico

• Posible en cromosomas metafásicos

• Visibles como alteraciones estructurales o numéricas.

Metafase

CARIOTIPO • Los cromosomas se identifican:

• por su tamaño• disposición del centrómero

• patrón de las bandas después de teñidos.

• La tinción de bandas G (Giemsa) es el método estándar.

• En algunas situaciones puede ser necesario el análisis de alta resolución para descartar anomalías más sutiles.

NomenclaturaNomenclaturaNomenclaturaNomenclatura

FIN

Muchas Gracias