ANÁLISIS FARMACOCINÉTICO-FARMACODINÁMICO DE … · farmacocinético/ farmacodinámico de...

FACULTAD DE FARMACIA

DEPARTAMENTO DE FARMACIA

Y TECNOLOGA FARMACUTICA

ANLISIS

FARMACOCINTICO-FARMACODINMICO

DE VANCOMICINA

EN PACIENTES DE UCI

TESIS DOCTORAL

NATALIA REVILLA CUESTA

2009


DEPARTAMENTO DE FARMACIA

Y TECNOLOGA FARMACUTICA

ANLISIS

FARMACOCINTICO-FARMACODINMICO

DE VANCOMICINA

EN PACIENTES DE UCI

Memoria que presenta D. Natalia Revilla Cuesta

para optar al Ttulo de Doctor por la Universidad de Salamanca

Salamanca, 5 de Junio de 2009

Departamento de Farmacia y Tecnologa Farmacutica


D M del Mar Fernndez de Gatta, Profesora titular del Departamento

de Farmacia y Tecnologa Farmacutica de la Universidad de Salamanca,

D Ana M Martn Surez, Profesora titular del Departamento de

Farmacia y Tecnologa Farmacutica de la Universidad de Salamanca.

En calidad de directoras de la Tesis Doctoral titulada Anlisis

farmacocintico/ farmacodinmico de vancomicina en pacientes de

UCI, realizada por D Natalia Revilla Cuesta, consideran concluido el

trabajo y autorizan su presentacin a fin de que pueda ser defendido ante

el Tribunal correspondiente.

Y para que as conste, firman la presente certificacin en Salamanca, a 12

de Junio de 2009.

Fdo. D M del Mar

Fernndez de Gatta

Fdo. D Ana M

Martn Surez

AGRADECIMIENTOS

A mi familia

Este trabajo ha sido elaborado en el Servicio de Farmacia del Hospital Universitario de Salamanca, en colaboracin con el Departamento de Farmacia y Tecnologa Farmacutica de la Facultad de Farmacia de la Universidad de Salamanca. Quisiera expresar mi agradecimiento a las Dras. Da. M del Mar Fernndez de Gatta y Da. Ana Mara Martn Surez por darme la oportunidad de llevar a cabo este trabajo de investigacin, y por haberme asesorado, dirigido y ayudado en la realizacin del mismo desde el inicio y en todo momento, y por todo lo que de ellas he aprendido.

Al Servicio de Farmacia del Hospital Universitario de Salamanca, a Toyi

y a D. Alfonso, por darme la oportunidad de desarrollar esta faceta de mi vida profesional. A mis compaeros residentes y adjuntos. De manera muy especial, a mis amigos y compaeros Amelia, Silvia, Pablo y Bea. Por todos los momentos compartidos, su nimo incondicional, y estar siempre durante estos aos, que son slo el inicio de una slida amistad. Y por los muy buenos momentos

Tambin quisiera agradecer su colaboracin al Servicio de Medicina

Intensiva del Hospital Universitario, por prestarme siempre sus conocimientos y experiencia profesional. Y al Servicio de Historias Clnicas por su predisposicin, sus paseos por el pasillo y por ser tan amables.

A todos los miembros del Departamento de Farmacia y Tecnologa

Farmacutica: Al Dr. D.Jos Martnez Lanao, la Dra. Da. Mara Jos Garca y la Dra. Da. Dolores Santos-Buelga, por la ayuda que siempre me han manifestado. A Amparo Snchez-Navarro, M Luisa Sayalero, Clara Isabel Colino, Francisco Gonzlez, Elsa, Pepe, Glenda, M Jos, Isabel, Salvador, Cristina, etc.

A mi familia, las personas ms importantes en mi vida. A mis padres, Javier y Lola, por su apoyo y por comprenderme siempre, y por su ejemplo y esfuerzo por m y mis hermanos. A mis hermanos, Javi y Ricardo, por ser tan especiales y por la admiracin y afecto que me inspiran, y por ayudarme siempre y poder contar con ellos para todo. A todos mis amigos. A Alberto, por su apoyo y su eterna paciencia, especialmente en la fase final de mi estancia en Salamanca.

A todos ellos les dedico este trabajo y les expreso mi agradecimiento.

NDICE

Abreviaturas 13

I.- INTRODUCCIN 17 1.1.- VANCOMICINA 19

1.1.1. Estructura 20

1.1.2. Mecanismo de accin 22

1.1.3. Actividad antibacteriana 24

1.1.4. Utilizacin clnica 28

1.1.5. Efectos adversos 32

1.1.6. Perfil farmacocintico 34

1.1.7. Perfil farmacodinmico 42

1.2. USO DE ANTIMICROBIANOS EN PACIENTES CRTICOS 47

1.2.1. Criterios generales de seleccin y uso 47

1.2.2. Uso de vancomicina en la Unidad de Cuidados Intensivos 54

1.3. FARMACOCINTICA POBLACIONAL 61

1.3.1. Mtodos para la construccin de modelos de poblacin 64

1.3.2. Desarrollo de un modelo de poblacin 67

1.3.3. Evaluacin de un modelo de poblacin 69

1.3.4. Mtodos de dosificacin basados en criterios PK/PD 74

1.4. BIBLIOGRAFA 79

II. OBJETIVOS 97

III. TRABAJO EXPERIMENTAL 101

3.1. Fernndez de Gatta Garca MM, Revilla N, Calvo MV, Domnguez-Gil A, Snchez Navarro A. Pharmacokinetic-Pharmacodynamic analysis of vancomycin in ICU patients. Intensive Care Med 2007 Feb;33(2):279-85. 103- 109

3.2. Revilla N, Martn-Surez A, Prez M, Martn F, Fernndez de Gatta MM. Vancomycin dosing assessment in intensive care unit patients based on a pharmacokinetic/ pharmacodynamic analysis. Enviado para su publicacin a British Journal of Clinical Pharmacy. 113-140

IV. ANLISIS Y DISCUSIN DE LOS RESULTADOS 143

4.1. Anlisis comparativo de los resultados obtenidos en la caracterizacin poblacional de vancomicina 147

4.2. Resultados relevantes no incluidos en las publicaciones 155

4.2.1. Coadministracin de diurticos 155

4.2.2. Administracin de vancomicina en infusin continua 156

4.2.3. Implementacin del modelo poblacional en un programa de farmacocintica clnica 159

4.3. Comparacin de los resultados obtenidos en el anlisis PK/PD 162

4.4. Bibliografa 167

V.

CONCLUSIONES 173

ABREVIATURAS

ABC24h: rea bajo la curva concentracin-tiempo (24 horas)

Ab: Albmina srica (g/dl)

AIC: Criterio de informacin de Akaike

APACHE II (APII): Acute Physiology and Chronic Health Evaluation

Bi: Bicompartimental

CDC: Center for Disease Control and Preventions

CL: Aclaramiento (ml/min) (ml/min/kg)

CLCr: Aclaramiento de creatinina (ml/min) o (ml/min/kg)

Cmax: Concentracin mxima (mg/l)

Cmin: Concentracin mnima (mg/l)

CMI: Concentacin mnima inhibitoria

CrSe: Creatinina srica (mg/dl)

CV: Coeficiente de variacin

Da: Dalton

D: Dosis

: Error residual

EMEA: European Medicines Agency

ENVIN-UCI : Estudio Nacional de Vigilancia de Infeccin Nosocomial

en UCI

EP: Errores de prediccin

EPINE: Estudio de Prevalencia de Infecciones Nosocomiales en Espaa

ESP: Errores de prediccin estandarizados

EUCAST: Comit Europeo de Evaluacin de la Susceptibilidad

Antimicrobiana

FDA: Food and Drug Administration

FO: First-order estimation model

FOCE: First-order conditional estimation method

G: N-acetil glucosamina

GAM: Generalized Additive Model

GISA/ VISA: Staphilococcus aureus de susceptibilidad intermedia a

glicopptidos/ vancomicina

HDFAVC: Hemodiafiltracin arteriovenosa continua

HDFVVC: Hemodiafiltracin venovenosa continua

HFVVC: Hemofiltracin venovenosa continua

HPLC: Cromatografa Lquida de Alta Resolucin

IC: Intervalo de confianza

Ke: Constante de eliminacin (h-1)

LMA: Leucemia mieloblstica aguda

Mono: Monocompartimental

MRSA: Staphylococcus aureus meticilin resistente

MRSE: Staphylococcus epidermidis meticilin resistente

MSC: Model Selection Criteria

N: cido N-acetil murmico

NNIS: National Nosocomial Infections Surveillance System

NONMEM: Non-linear mixed effects modelling

NPSP: Pneumococos no susceptibles a penicilinas

OBJ: Mnima funcin objetivo

OBS: Concentraciones observadas de vancomicina (mg/l)

PD: Farmacodinmico

PK: Farmacocintico

PKS: Abbott Pharmacokinetic System

PPC: Posterior predictive check

PRED: Concentraciones predichas de vancomicina (mg/l)

RES: Errores de prediccin computados por el programa NONMEM

SD: Desviacin estndar

t: Tiempo (h)

t1/2: Semivida de eliminacin (h)

UCI: Unidad de Cuidados Intensivos

V: Volumen de distribucin (l)

VRE: Enterococos resistentes a vancomicina

VRSA: Staphilococcus aureus resistente a vancomicina

WRES: Errores de prediccin estandarizados computados por el

programa NONMEM

= Variabilidad interindividual

1-INTRODUCCIN

Introduccin 19

1.1.- VANCOMICINA

Los antibiticos glucopptidos son molculas de estructura

compleja que actan sobre la pared bacteriana principalmente inhibiendo

la sntesis del peptidoglicano. Se han empleado desde hace casi 50 aos,

fundamentalmente para el tratamiento de infecciones causadas por

grmenes Gram(+), especialmente en el entorno hospitalario. Sus

principales representantes en clnica son vancomicina y teicoplanina.

Vancomicina es un antibitico natural aislado por primera vez en

1956 en una muestra de suelo procedente de Borneo a partir de cepas de

Streptomyces orientalis. Los cultivos de fermentacin de este

microorganismo resultaron ser bactericidas frente a cepas de

estafilococos y otras bacterias Gram(+). Se etiquet como Compuesto

05865, y posteriormente se le dio el nombre genrico de vancomicina,

derivado de la palabra inglesa vanquish (vencer). En un principio el

preparado contena un alto porcentaje de impurezas, con un aspecto de

color marrn (se le llamaba barro del Mississippi). La mejora en las

tcnicas de purificacin, utilizando cromatografa lquida de alta

resolucin (HPLC) en 1985, permiti reducir los efectos adversos

asociados inicialmente a la administracin del antibitico1.

Vancomicina, desde su aprobacin por la FDA en 1958, cubri el

vaco teraputico existente hasta entonces para el tratamiento de

infecciones por cepas de Staphylococcus aureus resistentes a penicilina.

La aparicin de -lactmicos resistentes a penicilinasas como meticilina,

20 Anlisis PK/PD de Vancomicina en pacientes de UCI

seguida por cefalosporinas y lincomicina, releg su uso a un segundo

plano. Dos acontecimientos hicieron que a partir de los aos 80 se

revalorizara el uso de vancomicina:

- Su introduccin para el tratamiento de la enterocolitis

pseudomembranosa por Clostridium difficile y S. aureus, aunque

ello ha sido en parte responsable de la aparicin de enterococos

resistentes a vancomicina (VRE).

- La aparicin de cepas de patgenos resistentes a otros

antimicrobianos (Staphylococcus resistentes a meticilina

(MRSA)2,3, Streptococcus pneumoniae penicilin resistente).

De hecho, durante ms de 4 dcadas vancomicina ha mantenido

un lugar indiscutible en la antibioterapia intrahospitalaria por su actividad

consistente frente a la mayora de grmenes Gram(+) y porque la

aparicin de resistencias entre los mismos era, hasta hace poco tiempo,

un hecho espordico3-7.

1.1.1- Estructura

La estructura qumica completa de vancomicina fue identificada

con estudios de difraccin de rayos X en 1978 tras varios aos de

investigacin8. Se trata de un compuesto polipeptdico (Figura 1-1) de

peso molecular (1448 Da) muy superior al de otros antibiticos. Su

frmula emprica es C66H75 Cl2 N9 O24.

Vancomicina es un glicopptido tricclico con dos unidades de -

hidroxiclorotirosina, tres anillos de fenilglicina sustitudos y la amida del

Introduccin 21

cido asprtico (N-metil-leucina); tres anillos aromticos y un disacrido

formado por una molcula de glucosa y un aminoazcar, la vancosamina.

La presencia de estos grupos funcionales ionizables se relaciona

con dos caractersticas qumicas del antibitico: su capacidad para unirse

a iones metlicos y para formar complejos con ciertas secuencias de

aminocidos terminales de pptidos bacterianos presentes en la pared

celular.

CH2OH

H

NHCH3H

HO

O

HH

OH

CH3

NH2CH3

OO

O

OH

O

OH

OO

Cl

OH

NH

NH

O

NH

NH

H

NHCH3

CH3

O

HH

O

O

HCl

OHOHOH

OH

H2NCHOOC

O

NH

Figura 1-1.- Estructura de vancomicina8.

Vancomicina es relativamente insoluble en disolventes orgnicos,

y moderadamente soluble en metanol. El polvo seco se presenta

comercialmente en forma de sal clorhidrato. Se reconstituye

generalmente con agua estril y se diluye con glucosa al 5% o cloruro

sdico 0,9%. Las soluciones de vancomicina clorhidrato al 5% en agua

tienen un pH cido (2,5-4,5). La solubilidad acuosa depende del pH; es

muy soluble a pH 4, y disminuye su solubilidad a medida que el pH


aumenta, alcanzando un mnimo a pH 7, en cuyo punto la carga

molecular es cero9.

1.1.2.- Mecanismo de accin

El antibitico inhibe la sntesis de la pared celular bacteriana. Este

bloqueo se debe a su capacidad de unin con las terminaciones peptdicas

del mucopptido de la pared, impidiendo a nivel extracelular el proceso

de polimerizacin final del peptidoglicano.

La pared celular bacteriana est compuesta principalmente por

peptidoglicano (tambin denominado murena o mucopptido). Es una

cubierta rgida exclusiva del mundo bacteriano que da forma, proteccin

y consistencia a la clula. El peptidoglicano es un biopolmero

compuesto por unidades alternativas de los monosacridos cido N-acetil

murmico (M) y N-acetil glucosamina (G). A cada residuo de M va

unido un pentapptido. El proceso de sntesis transcurre bsicamente en

tres pasos:

1. Sntesis de precursores citoslicos, formados por pentapptidos

unidos a un disacrido (G-M).

2. Acoplamiento de estos precursores a un transportador lipdico, y

transferencia de la molcula anfiflica resultante a la superficie

de la membrana.

3. Reticulacin entre precursores individuales por reacciones de

transpeptidacin y transglicosilacin, acompaadas por la

liberacin del transportador lipdico.

Introduccin 23

Al ser vancomicina un glicopptido acta como un anlogo

estructural para la glicopptido-sintetasa. Se une fuertemente (a travs de

puentes de H) a los dos residuos terminales D-alanina del pentapptido,

interfiriendo en las reacciones de transglicosilacin y transpeptidacin, y

por tanto en el ensamblaje del peptidoglicano10 (Figura 1-2).

Este mecanismo de accin de vancomicina requiere el acceso de

la molcula completa, de elevado peso molecular, a la superficie del

peptidoglicano en formacin, lo cual explica su especificidad sobre

bacterias Gram(+). El peptidoglicano de las bacterias Gram(-) est

protegido por una membrana externa de lipopolisacrido impermeable a

molculas complejas como los glucopptidos.

Presenta adems otro mecanismo de accin complementario que

contribuye a la interaccin entre el glicopptido y el terminal peptdico

D-Ala-D-Ala, y es la formacin de homodmeros entre las molculas de

glicopptido, confiriendo una rigidez estructural que interfiere

estricamente en la prolongacin de la cadena de peptidoglicano.

El antibitico tambin altera la permeabilidad de la membrana

celular e impide la correcta sntesis del RNA.


Figura 1-2.- Mecanismo de accin de vancomicina11.

1.1.3.- Actividad antibacteriana

Aunque prcticamente todos los microorganismos Gram(+),

aerobios y anaerobios, son sensibles a vancomicina, el antibitico no

posee actividad significativa frente a Gram(-), a excepcin de algunas

cepas de Neisseria Gonorrhoeae. Se comporta como un antibitico

Membrana celular

Membrana celular

Transportador lipdico

BLOQUEO TRANSGLICOSILACIN

BLOQUEO TRANSPEPTIDACIN

Vancomicina

Pared celular

cido N-acetilmurmico N-acetilglucosamina

Dador de puentes de H Aceptor de puentes de H

Introduccin 25

bactericida, excepto para enterococos, para los cuales acta como

bacteriosttico.

Entre los microorganismos sensibles a vancomicina se incluyen

Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus y Staphylococcus

epidermidis, frente a los cuales es bactericida a concentraciones

inferiores a 5 mg/l. Se muestra como agente bacteriosttico frente a

Enterococcus faecalis y Enterococcus faecium (CMI>50 mg/l). Otras

bacterias sensibles son Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans,

Corynebacterium spp, Listeria spp, Neisseria spp, Bacillus spp,

Actinomyces spp y especies de anaerobios como Clostridium difficile,

Peptococcus spp y Peptostreptococcus spp.

Vancomicina es eficaz frente a Staphylococcus aureus, ya sean

cepas sensibles a meticilina o meticiln-resistentes. Sin duda se trata del

patgeno ms problemtico, responsable de distintos tipos de infecciones

que incluyen neumona, infecciones de piel y tejidos blandos,

osteomielitis, endocarditis y meningitis. En el entorno hospitalario se

asocia con infecciones quirrgicas y es una de las causas fundamentales

de bacteriemias especialmente en pacientes crticos, como consecuencia

del uso de catteres intravasculares7.

Las concentraciones mnimas inhibitorias (CMI) para

vancomicina frente a diferentes microorganismos varan en un amplio

rango (0,25-256 mg/l). Existe una base de datos de uso pblico

(www.eucast.org12) donde se recoge la distribucin de CMI establecida

para diferentes antibiticos en funcin de cada microorganismo. En la

figura 1-3 se muestra un ejemplo para vancomicina. Esta informacin

procede de organizaciones, comits nacionales, industria farmacutica,


proyectos de investigacin y centros de vigilancia de resistencia

antibitica.

Figura I.3.- Ejemplo de distribucin de CMI de Staphylococcus aureus para vancomicina en la base de datos de EUCAST.

En la tabla 1-1 aparecen algunas concentraciones mnimas

inhibitorias (CMI) de vancomicina y teicoplanina frente a distintos

microorganismos.

Vancomycin/ Staphylococcus aureusAntimicrobial wild type distributions of microrganisms- reference database

EUCAST

0

20

40

60

80

0,032 0,664 0,125 0,25 0,5 1 2 4 8 16 32 64

CMI (mg/L)

%

CMI(mg/l)

Introduccin 27

MICROORGANISMO CMI50(mg/l) VANCOMICINA CMI50(mg/l)

TEICOPLANINA

Staphylococcus aureus

meticilin susceptible 0,25-2 0,125-4

meticilin resistente (MRSA)13 0,06-8

vancomicina-susceptible 2

vancomicina-intermedio (VISA) 4-8 8-32

vancomicina-resistente 16

Staphylococcus haemolyticus

meticilin susceptible 0.25-4 0,12-8

meticilin resistente 8 0,5-16

Staphylococcus epidermidis

meticilin susceptible 0,25-2 0,03-16

meticilin resistente 0,5-4 0,512-16

Otros Staphylococcus coagulasa (-)

meticilin susceptibles 0,25-4 0,12-32

meticilin resistentes 0,25-8 0,06-64

Streptococcus pyogenes 0,25-5 0,03-0,12

Streptococcus pneumoniae

penicilin susceptible 0,06-0,5 0,01-0,25

pencilin resistente 0,06-1 0,01-0,25

Streptococcus viridans

penicilin susceptible 0,12-1 0,01-0,25

pencilin resistente 0,25-1 0,12-32

-hemoltico 0,25-1 0,12-25

Enterococcus sp.

vancomicin susceptible 0,01-4 0,012-8

Van A 64->256 32->256

Van B 8-128 0,125-0,5

Van C 4-16 0,125-4

Bacillus sp.


1.1.4.- Utilizacin clnica

Vancomicina se us inicialmente en clnica como tratamiento

antibitico de primera lnea frente a la mayora de los grmenes Gram(+).

Su empleo qued relegado a un segundo plano por algunos efectos

secundarios y el descubrimiento de meticilina y otras penicilinas

antiestafiloccicas. Durante 20 aos se utiliz principalmente para el

tratamiento de infecciones estafiloccicas graves en pacientes con alergia

a penicilinas, y administrndose con precaucin debido a su toxicidad. La

emergencia posterior de estafilococos resistentes a meticilina, la nueva

formulacin del antibitico, sin impurezas responsables en gran parte de

sus efectos txicos y la prominencia de estafilococos como agente

etiolgico de infecciones nosocomiales promovieron un incremento del

uso de vancomicina, que conllev a la creciente aparicin de resistencias

al antibitico, como se muestra en la figura 1-4. En primer lugar fueron

los enterococos en 1988, y a partir de 1996, los estafilococos con

susceptibilidad intermedia a glicopptidos (GISA). Este hecho ha llevado

a limitar su uso a aquellas situaciones clnicas en las que no existe una

alternativa mejor, considerndose en la actualidad un antibitico de uso

restringido.

Introduccin 29

Figura 1-4.- Resistencia antimicrobiana entre microorganismos Gram(+) en USA. MRSE= Staphylococcus epidermidis meticilin resistente; MRSA= Staphylococcus aureus resistentes a meticilina; NPSP= Pneumococos no susceptibles a penicilinas; VRE= Enterococcus resistentes a vancomicina; GISA= Staphylococcus aureus con susceptibilidad intermedia a glicopptidos.

El Comit Consultivo del CDC (Center for Disease Control and

Preventions) en USA reconoci en 1995 la necesidad de desarrollar una

serie de medidas para prevenir la difusin de resistencias a este

antibitico15. Dichas recomendaciones han sido adoptadas con

modificaciones en la mayora de los pases y especifican16,17:

A. Situaciones en las que el uso de vancomicina es aceptable o

adecuado:

A.1. Tratamiento:

1. Infecciones graves debidas a microorganismos Gram(+)

resistentes a -lactmicos (los -lactmicos poseen mayor efecto

bactericida que vancomicina frente a Gram (+)).

% cepas resistentes


2. Infecciones causadas por microorganismos Gram(+) en

pacientes con alergia grave a antibiticos -lactmicos.

3. Pacientes con colitis pseudomembranosa que no responde a

metronidazol o que es especialmente grave.

A.2. Profilaxis:

1. Endocarditis por procedimientos invasivos en pacientes con alto

riesgo de infeccin.

2. Ciruga mayor si conlleva implantacin de material protsico

(vlvulas cardacas, prtesis total de cadera) en instituciones con

elevada incidencia de infecciones por Staphylococcus aureus

resistentes a meticilina (MRSA) o Streptococcus epidermis

resistentes a meticilina. (Una dosis nica administrada antes de

la ciruga es suficiente a menos que la operacin dure ms de 6

horas, en cuyo caso la dosis debera repetirse. La profilaxis

deber ser interrumpida despus de un mximo de 2 dosis).

B. Situaciones en las que el uso de vancomicina es

inapropiado:

1. Profilaxis quirrgica rutinaria, excepto en pacientes sin alergia

grave a antibiticos -lactmicos.

2. Terapia emprica en pacientes con neutropenia febril, y sin gran

evidencia de infeccin por microorganismos Gram(+) (Ej:

presencia de catter intravenoso).

3. Tratamiento en respuesta a un nico cultivo positivo para

estafilococos coagulasa(-), si otros cultivos son negativos.

4. Tratamiento primario de colitis pseudomembranosa.

5. Profilaxis rutinaria en neonatos de bajo peso.

Introduccin 31

6. Profilaxis rutinaria en pacientes sometidos a dilisis peritoneal o

hemodilisis.

7. Tratamiento emprico sin gran evidencia de la existencia de

microorganismos Gram(+) resistentes a -lactmicos en el

entorno hospitalario.

8. Profilaxis sistmica o local de infecciones por catteres

(perifricos o centrales).

9. Descontaminacin selectiva del tracto gastrointestinal.

10. Erradicacin de la colonizacin por MRSA.

11. Continuacin del tratamiento cuando los cultivos son positivos

para microorganismos susceptibles a -lactmicos o no tratados

generalmente con vancomicina.

Aparte del tratamiento de infecciones por MRSA documentadas e

infecciones producidas por estafilococos resistentes o sensibles a

meticilina en pacientes alrgicos a -lactmicos, la terapia emprica con

vancomicina se limita a infecciones serias en pacientes

inmunodeprimidos cuando exista una alta prevalencia de MRSA, o en

infecciones serias asociadas a catteres, vlvulas, prtesis, etc.

A pesar de la implantacin de estos criterios, el uso emprico en

ausencia de cultivos y test de sensibilidad sigue siendo la causa

fundamental del uso inadecuado de este antibitico18.


1.1.5.- Efectos adversos

A. Relacionados con la velocidad de perfusin

Las mejoras introducidas en las tcnicas de purificacin para

obtener vancomicina permitieron disminuir la incidencia de efectos

txicos, relacionados en parte con las impurezas existentes en la

presentacin inicial. Pese a ello, la administracin de vancomicina sigue

relacionndose con la aparicin de ciertos efectos adversos graves:

Sndrome de hombre rojo o cuello rojo, que consiste en un

enrojecimiento eritematoso acompaado de prurito y que afecta a la cara,

cuello y parte superior del torso. Ocasionalmente, se acompaa de

hipotensin y angioedema19. Tambin se puede dar un ataque agudo de

dolor msculo-esqueltico de los msculos paraespinales. Estas

manifestaciones son atribuidas a una liberacin de histamina y se

observan especialmente con una velocidad de infusin excesiva y con

soluciones concentradas del frmaco20. Se pueden prevenir

administrando vancomicina durante un mnimo de 60 minutos en una

solucin diluida.

Otros efectos adversos importantes, con un mecanismo

idiosincrsico o de tipo inmune, son tromboflebitis (13%)19,21,

neutropenia reversible (1-2%)22,23, dermatitis bullosa24,25 y necrolisis

txica epidrmica26-28.

Introduccin 33

B. Relacionados con la dosis

Los dos efectos adversos ms serios de vancomicina relacionados

con la dosis son ototoxicidad y nefrotoxicidad.

La ototoxicidad es debida a un dao directo sobre el nervio

auditivo y es un proceso irreversible. La administracin de vancomicina

se ha relacionado con prdida de audicin, tinnitus o vrtigos. Sin

embargo es difcil de evaluar, ya que no es frecuente realizar pruebas

audiomtricas basales a los pacientes, y es habitual el uso concomitante

de otros frmacos ototxicos como aminoglucsidos o eritromicina, lo

que dificulta el establecimiento de una relacin causa-efecto. En un

estudio que evalu este efecto en ausencia de otros frmacos ototxicos,

no hubo evidencias de toxicidad auditiva en ninguno de los pacientes. Se

llev a cabo en pacientes con dilisis peritoneal continua ambulatoria, y

se realizaron pruebas audiomtricas antes y durante el tratamiento (a los

6 y 10 das)29.

La nefrotoxicidad se define generalmente como un descenso de

al menos el 20% del aclaramiento de creatinina (CLCr) basal. El

mecanismo de la nefrotoxicidad de vancomicina no ha sido claramente

definido y en la mayora de los casos es autolimitada y reversible. Parece

existir un aumento en su incidencia con el uso concomitante de otros

frmacos nefrotxicos como los aminoglucsidos30,31, as como con la

presencia de concentraciones altas, especialmente las mnimas, del

antibitico32. Segn un metanlisis33 que analiz los datos de 544

pacientes, vancomicina administrada sin otros frmacos nefrotxicos

produjo toxicidad renal en un 10,7% de los casos. Datos procedentes de

estudios en los que se administr conjuntamente con

aminoglucsidos34,35 elevan esta cifra a 22-35%.


Aunque muchos estudios sealan una clara relacin entre

concentraciones sricas elevadas de vancomicina y dao renal, muchos

de ellos son retrospectivos, y con gran controversia al establecer los

criterios de nefrotoxicidad. El valor de la concentracin mnima (Cmin)

potencialmente nefrotxica no ha sido establecido. Algunos autores

encuentran una relacin entre el desarrollo de nefrotoxicidad y Cmin de

vancomicina superiores a 10 mg/l35,36, otros con Cmin >20 mg/l37, y

algunos incluso con concentraciones entre 30-65 mg/l34. El riesgo

potencial de causar nefrotoxicidad se estima inferior al 5%34,35, pero si se

asocia a aminoglucsidos potencia los efectos nefrotxicos de stos 3-4

veces.

1.1.6.- Perfil farmacocintico

El tratamiento de infecciones sistmicas con vancomicina

requiere la administracin intravenosa del frmaco, habitualmente en

forma de infusin intermitente, dada su mnima absorcin oral38. Por ello,

esta ltima va slo se usa para el tratamiento de la colitis

pseudomembranosa. Recientemente se ha administrado tambin por va

intraventricular39,40 e inhalada41,42.

La evolucin de las concentraciones sricas de vancomicina en

funcin del tiempo despus de su administracin intravenosa ha sido

descrita utilizando diversos modelos farmacocinticos, siendo el ms

adecuado el modelo tricompartimental. En este caso, pueden distinguirse

en el perfil cintico 3 fases43: una fase de distribucin rpida inicial

Introduccin 35

(semivida (t1/2 ) de 4 a 7 minutos), una segunda fase de distribucin

intermedia con un valor de t1/2 entre 30 y 60 minutos y por ltimo, una

fase terminal de eliminacin (t1/2 ) de duracin variable (entre 6 y 12

horas) y dependiente del funcionalismo renal del paciente. En pacientes

con insuficiencia renal la fase inicial puede no ser apreciada. La duracin

de la segunda fase no se ve modificada por la disfuncin renal, mientras

que la duracin de la fase terminal se incrementa proporcionalmente al

descenso del aclaramiento de creatinina (CLCr). En ciertas ocasiones y en

algunos pacientes, el modelo bicompartimental puede ser vlido,

aprecindose entonces una sola fase de distribucin y otra de

eliminacin. Finalmente y sobre todo en clnica, se ha utilizado un

modelo sencillo, monocompartimental, para describir la evolucin

temporal de la concentracin de vancomicina en el organismo, en cuyo

caso se admite slo la existencia de procesos de eliminacin. En

cualquier caso, el descenso inicial y acusado en las concentraciones de

vancomicina, observable tras el fin de la infusin, es debido a los

procesos de distribucin44.

Vancomicina se distribuye en un volumen igual o superior al del

agua corporal total, presentando valores de volumen aparente de

distribucin (V) entre 0,4 y 1 l/kg. El volumen del compartimento central

(Vc) representa un 10-15% del volumen total (Vc = 0,1 0,15 l/kg ) y es

prximo al volumen sanguneo44. Estos valores son compatibles con una

adecuada penetracin y acceso a la mayora de fluidos y tejidos del

organismo (sinovial, asctico, pericrdico, pleural). No obstante, las

concentraciones obtenidas son muy variables y dependen en gran medida

del grado de inflamacin43. Los estudios realizados en pacientes sobre la

distribucin de vancomicina encuentran concentraciones tisulares por lo


general superiores a la CMI de los patgenos implicados, aunque

considerablemente inferiores a las existentes en sangre45-49.

La penetracin de vancomicina al fluido cerebroespinal se ve

favorecida en presencia de inflamacin menngea, pero la variabilidad de

las concentraciones obtenidas y los valores de CMI que se deben alcanzar

suponen la necesidad de administracin intraventricular o intratecal en el

caso de infecciones del Sistema Nervioso Central. Tambin es muy

variable el acceso de vancomicina al tejido pulmonar43, lo que ha

promovido su empleo por va inhalatoria.

Vancomicina se une de forma moderada a protenas plasmticas,

siendo el porcentaje medio de unin en torno al 40-50%, aunque algunos

estudios en pacientes han encontrado un porcentaje inferior (20-30%)50.

Las correlaciones establecidas entre el porcentaje de unin y diversas

protenas plasmticas, indican que la 1-glicoprotena sera la protena

responsable en mayor grado de las variaciones observadas en el grado de

unin a protenas para vancomicina51.

La eliminacin de vancomicina del organismo se produce

fundamentalmente mediante procesos de excrecin renal, de modo que el

90% de la dosis se excreta inalterada en las primeras 24 horas tras su

administracin. La filtracin glomerular es el principal mecanismo de

excrecin renal, aunque la secrecin tubular tambin contribuye a su

eliminacin renal52.

Aunque los mecanismos no renales de eliminacin de

vancomicina no estn muy claros, el aclaramiento heptico parece

Introduccin 37

contribuir en este proceso. En los pacientes con fallo renal agudo no

oligrico se preserva la eliminacin de vancomicina, y su aclaramiento

total (CL) presenta valores alrededor de 15 ml/min. A medida que el fallo

renal progresa, el valor del aclaramiento no renal disminuye hasta

situarse en los valores de aclaramiento no renal de pacientes con

insuficiencia renal crnica (CL5-6 ml/min). La semivida de eliminacin

(t1/2) parece ser ms prolongada en pacientes con insuficiencia heptica, y

se ha detectado la presencia de vancomicina en heces o bilis. No

obstante, datos procedentes de algunos estudios demuestran que el

aclaramiento no se ve modificado por la insuficiencia heptica en

pacientes con funcin renal normal53,54. En cualquier caso la contribucin

de los mecanismos no renales a la eliminacin total de vancomicina es

pequea (5-10%)55. De hecho, son numerosos los estudios que a pesar de

la variabilidad interindividual, han encontrado correlaciones lineales

significativas entre el CL de vancomicina y el CLCr (aclaramiento de

creatinina) para diversas poblaciones de pacientes. De estos datos se

deduce que el 7785% de la variabilidad en el CL de vancomicina puede

ser explicada por cambios en el funcionalismo renal del paciente56. As,

la estimacin del funcionalismo renal es el mejor criterio para predecir el

comportamiento cintico de vancomicina.

El comportamiento cintico de vancomicina puede verse

modificado por diferentes factores fisiopatolgicos o clnicos.

Respecto a la influencia de factores de tipo fisiolgico, la edad es

el ms importante, y es la poblacin peditrica la que muestra

modificaciones ms significativas.


En neonatos existe una relacin entre el CL de vancomicina y la

edad postnatal, gestacional y postmenstrual57. Se ha indicado que los

cambios observados son un reflejo de las modificaciones en el

funcionalismo renal como consecuencia del proceso de maduracin

biolgica58. Sin embargo, no parecen existir modificaciones en los

procesos de distribucin dependientes de la edad en la poblacin

peditrica. Por el contrario, en los pacientes geritricos se han sealado

modificaciones tanto en la distribucin como en la eliminacin, y los

cambios observados no guardan una relacin tan clara con el

funcionalismo renal. As, en los ancianos por lo general, tanto el V como

la t1/2 aumentan mientras que disminuye el CL. Estos cambios sugieren

unas necesidades de dosificacin inferiores en esta poblacin38.

Con relacin al sexo se ha establecido que las mujeres presentan

valores de V superiores a los de los hombres, siendo la diferencia ms

acusada en el caso de mujeres obesas. Estos datos sugieren que la

distribucin o acceso de vancomicina a la grasa es mayor en el sexo

femenino.

Se ha establecido la influencia de la obesidad en el

comportamiento cintico de este antibitico, sealndose un aumento en

el V y en el CL de vancomicina, ms acusados cuanto mayor es el grado

de sobrepeso. Debe sealarse que el peso corporal real del paciente

guarda una mejor correlacin con los parmetros cinticos que el ideal, y

por ello parece el ms adecuado a efectos de dosificacin59,60.

Apenas existen datos sobre alteraciones cinticas inducidas por el

embarazo. No obstante, los datos disponibles apuntan a un incremento

Introduccin 39

significativo tanto del CL como del V del frmaco, as como de su acceso

a los fluidos fetales61.

Estudios realizados con poblaciones numerosas de pacientes han

permitido identificar y cuantificar la influencia de diversos factores

fisiolgicos sobre los parmetros cinticos de vancomicina62. Estos datos

confirman la influencia de la edad, funcionalismo renal y peso sobre el

CL de vancomicina, lo que resulta lgico; sin embargo, ms sorprendente

es la influencia de la edad, el peso e incluso el sexo sobre el V. Aunque

estos factores conjuntamente explican, como mximo, el 50-55% de la

variabilidad en ste parmetro, debe considerarse que habitualmente los

diversos criterios de dosificacin de vancomicina asumen un valor

homogneo de V que, en realidad, no lo es tanto. As, en el estudio

realizado en un mayor nmero de pacientes dicho parmetro present

valores entre 0,58 y 1,17 l/kg62.

En los ltimos aos se han descrito alteraciones

fundamentalmente a nivel de la eliminacin de vancomicina en algunas

poblaciones de pacientes como quemados, pacientes crticos y

oncolgicos63,64 e incluso diabticos65.

La insuficiencia renal es el proceso patolgico con mayor

repercusin clnica en la cintica de este frmaco38, ya que la filtracin

glomerular es el principal determinante del CL de vancomicina. En

pacientes con insuficiencia renal se produce un aumento notable en la t1/2

y un acusado descenso en el CL a medida que se deteriora el

funcionalismo renal. As en pacientes con insuficiencia renal crnica el

valor de t1/2 puede ser incluso de 6-7 das66. El grado de descenso tanto

en el CL como en la Ke (constante de eliminacin) puede ser


cuantificado a priori mediante diversas ecuaciones. La tabla 1-2 recoge

algunas de estas ecuaciones correspondientes a un modelo

monocompartimental publicadas para este antibitico, junto con datos

relativos al valor de V.

Autor Velocidad de eliminacin (h-1)/

Aclaramiento (ml/min)

V. distribucin

(l/kg)

Matzke38 (variacin)

Ke = 0,009 + (CLCr*0,0022) V = 0,9

Moellering67 Ke = 0,074 + [CrCl(ml/min/kg)*0,08] V = 0,9

Birt68 Ke = 0,0726 + (CrCl*0,000545) V = 0,54

Herist69 Ke = 0,0044 + (CLCr*0,00083) V = 0,7

Ambrose70 CL = CLCr*0,65 V = 0,7

Lee71 CL = CLCr*0,9 V = 0,7

Matzke38 CL = 3,66+( CLCr*0,689) V = 0,9

Abbottbase72 CL (l/h) = 0,05+( CLCr*0,75) V = 0,65

Rodvold73 CL = 15,7+( CLCr*0,79) V = 0,59

Burton74 CL = 0,04+( CLCr*0,0075) V = 0,47

Tabla 1-2.- Ecuaciones representativas de los parmetros farmacocinticos de vancomicina correspondientes al modelo monocompartimental (adaptada de www.Rxkinetics.com75). Ke: Constante de velocidad de eliminacin (h-1); CL: Aclaramiento (ml/min); V: Volumen de distribucin (l/kg).

En los pacientes con insuficiencia renal, a pesar de la variabilidad

interindividual, tambin se han establecido relaciones lineales entre el CL

de vancomicina y el CLCr, lo que ha permitido el desarrollo de

nomogramas y otros criterios de dosificacin a priori especficos para

esta poblacin. Aunque no se han sealado modificaciones en la

distribucin de vancomicina en pacientes con insuficiencia renal, el valor

del V en los mismos tiende a ser ligeramente ms alto.

Introduccin 41

Las distintas tcnicas de dilisis no afectan significativamente a la

cintica de vancomicina, excepto porque suponen un incremento

adicional en el CL76, cuya magnitud depende tanto de la tcnica en s

misma como de las condiciones metodolgicas en las que se utilice77,78.

La Tabla 1-3 muestra los valores de CL y t1/2 de vancomicina para

distintos tipos de funcionalismo renal y diferentes tcnicas de

depuracin.

FUNCIN

RENAL

CL (ml/min)

Valor medio IC 95%

t1/2 (h)

Valor medio IC 95%

Normal79 100,7 91,1-110,5 6,7 6,1-7,4

Anrico79 5,7 4,8-7,0 137,8 124,4-159,4 Hemodilisis intermitente (alta eficiencia)76

93,4 56,3-130,5 77,1 39,3-114,9

Hemodilisis intemitente (membranas alta permeabilidad)80

45,0 35,0-55,0 0,47 (t1/2) 114,0 (t1/2)

0,18-0,63 24,0-204,0

Hemofiltracin venovenosa continua (HFVVC)81

58,1 (1er da) 6,3 (16 da)

5,7 (1er da)

33,3 (16 da)

Hemodiafiltracin venovenosa continua (HDFVVC)82

30,0 36,7-23,3 15,6 6,9-24,3

Hemodiafiltracin arteriovenosa continua (HDFAVC)83

10,5 6,04-15,0

Dilisis peritoneal continua84

7,4 5,4-9,4 62,8 29,8-95,8

Dilisis diaria de larga duracin78 (8 y 24h)

35,0-63,3 (8h) 6,7 (24h)

11,2 (8h)

43,1 (24h)

Tabla 1-3.- Valores de CL y t1/2 de vancomicina para distintos tipos de funcin renal y tcnicas de depuracin. CL: aclaramiento; t1/2: semivida de eliminacin; t1/2: semivida de la fase de distribucin; t1/2: semivida de la fase terminal de eliminacin; IC: intervalo de confianza.


1.1.7.- Perfil farmacodinmico

El xito de un tratamiento antibitico est determinado por las

complejas interacciones que se establecen entre el frmaco, el agente

patgeno, el lugar de la infeccin y el husped. En una situacin clnica

determinada, las caractersticas fundamentales de estos 4 factores deben

ser consideradas para la seleccin tanto del antibitico apropiado como

de la dosis correcta, como muestra la figura 1-5.

Figura 1-5. Interrelacin entre los 4 factores clave para asegurar el xito del tratamiento antibitico y prevenir la aparicin de resistencias en pacientes crticos (Adaptada de Pea85).

Introduccin 43

Histricamente, la CMI o menor concentracin del antibitico

que inhibe completamente el crecimiento de un microorganismo in vitro,

ha sido considerada una medida de la potencia de un antibitico y por

ello un criterio de seleccin de la terapia adecuada para una infeccin

determinada. Sin embargo, a dicho ndice y a sus limitaciones inherentes

(valor arbitrario y sujeto a error) se le aade que no describe la velocidad

de muerte bacteriana o el efecto postantibitico, que no considera la

unin a protenas o que no describe el impacto del cambio de

concentraciones a lo largo del tiempo en la erradicacin bacteriana. En

definitiva, no permite por s mismo predecir el resultado de un

tratamiento para una infeccin dada.

Los parmetros farmacocinticos por su parte, al cuantificar la

evolucin en el tiempo de las concentraciones sricas, condicionan el

rgimen de dosificacin y resultan tiles para evaluar la eficacia, pero

como la CMI, usados aisladamente no permiten predecir la respuesta

bacteriolgica en un amplio rango de escenarios clnicos. Con el fin de

facilitar el uso de ambos tipos de informacin y optimizar el uso de

antimicrobianos, en la ltima dcada se han desarrollado diversos ndices

PK/PD que, integrando los dos tipos de parmetros, buscan cuantificar in

vivo la actividad del antibitico y en definitiva garantizar la eficacia

teraputica86. Desde este punto de vista los antibiticos se clasifican en 3

categoras, como refleja la figura 1-6.


Grupo I C- dependientes

II T- dependientes

III Perfil mixto

Predictor Cmax/CMI T>CMI ABC/CMI Antibiticos Aminoglucsidos -lactmicos

Clindamicina Eritromicina

Linezolid

Azitromicina Quinolonas

Vancomicina

Figura 1-6. Parmetros PK/PD como predictores de la eficacia de la terapia en determinados grupos de antibiticos87.

Los antibiticos del Grupo I Concentracin-dependientes son

aquellos para los que, cuanto mayor es su concentracin respecto a la

CMI, ms rpida y extensa es la muerte bacteriana. De ah que el objetivo

preferente sea maximizar la concentracin alcanzada. Los parmetros que

mejor predicen la erradicacin bacteriana son la relacin Cmax/CMI y el

CMI

24h Tiempo

Cmax/CMI

ABC/ CMI

T>CMI

Concentraciones

Introduccin 45

cociente ABC24h/CMI, siendo Cmax la concentracin mxima en suero y

ABC24h el rea bajo la curva de concentraciones sricas-tiempo en un

periodo de tiempo de 24 horas.

Para el segundo grupo, caracterizado por un efecto bactericida

dependiente del tiempo y efecto post-antibitico mnimo, la eficacia se

relaciona con lograr una duracin de la exposicin al antibitico mxima,

y el parmetro PK/PD relevante es el tiempo que las concentraciones

exceden el valor de CMI (T>CMI).

Por ltimo, los antibiticos del tercer grupo como vancomicina,

poseen un perfil mixto, su efecto es dependiente del tiempo pero con un

efecto post-antibitico de moderado a prolongado. Esto supone

maximizar la exposicin sistmica de frmaco recibido como objetivo

teraputico y que el cociente ABC24h/CMI sea el parmetro predictivo de

eficacia. Debe sealarse que para antibiticos con larga semivida de

eliminacin (t1/2) hay una gran concordancia entre ABC24h/CMI y

T>CMI.

Al incorporar informacin de la susceptibilidad del germen en la

caracterizacin farmacocintica, no cabe duda de que el efecto

farmacolgico del antibitico est mejor definido. Adems la eficacia del

antibitico, ya sea clnica o microbiolgica, puede ser predicha. Sin

embargo, no existe unanimidad sobre el valor requerido del parmetro

que determina dicha eficacia para cada una de las categoras88. As, para

vancomicina los valores sealados oscilan entre 125 y 40089,90. La figura

1-7 muestra la relacin establecida para vancomicina entre la curacin

clnica y bacteriolgica y dos de dichos ndices en un estudio clnico

recientemente publicado91.


Figura 1-7.- Relacin entre respuestas clnica y bacteriolgica y dos ndices farmacodinmicos (ABC24/CMI y T>CMI) para vancomicina frente a S. aureus. Cada punto representa un dato de un paciente. a) La media SD de los valores ABC24/CMI para vancomicina fue de 655374 en pacientes cuyo tratamiento tuvo xito y de 378225 en aquellos cuyo tratamiento fracas. b) Las concentraciones sricas de vancomicina estuvieron por encima de la CMI el 100% del tiempo en todos los tratamientos, tanto con xito como con fracaso. c) Comparacin de los valores ABC24/CMI para los pacientes tratados con vancomicina. stos fueron 9511432 cuando S. aureus fue erradicado, y 405224 cuando el microorganismo persisti al tratamiento (p=0,0046). d) %T>CMI fue tambin del 100% en todos los pacientes en que fue erradicado S. aureus y en todos los pacientes cuyos cultivos siguieron siendo positivos. ABC24/CMI = rea bajo la curva concentracin- tiempo durante 24 horas dividido por la concentracin mnima inhibitoria; T>CMI(%) = Porcentaje de tiempo que las concentraciones sricas exceden la CMI91.

T>CMI (%)

Curacin Fracaso

RESPUESTA CLNICA

Curacin Fracaso RESPUESTA BACTERIOLGICA

Curacin Fracaso

RESPUESTA CLNICA

Curacin Fracaso RESPUESTA BACTERIOLGICA

ABC24h/CMI

a b

c d

Introduccin 47

1.2.- USO DE ANTIMICROBIANOS EN

PACIENTES CRTICOS

1.2.1.- Criterios generales de seleccin y uso

Los pacientes crticos incluidos en una unidad de cuidados

intensivos (UCI) presentan varias disfunciones orgnicas debido a la

gravedad de su estado fisiopatolgico. Su tratamiento requiere, adems

de medidas especficas de soporte vital, el uso de mltiples frmacos,

entre los que se incluyen habitualmente los antibiticos. Aunque estos

pacientes representan slo el 5-10% de los pacientes hospitalizados,

desde el punto de vista de las infecciones nosocomiales suponen un 25-

30%. El Estudio de Prevalencia de Infecciones Nosocomiales en Espaa

(EPINE) muestra que la prevalencia de infeccin nosocomial en UCI es 5

veces superior al resto de unidades mdicas. Y la localizacin ms

frecuente de este tipo de infeccin es el aparato respiratorio (40-52% del

total de infecciones)15.

En la mayora de estos pacientes el tratamiento es emprico ante

la sospecha de un proceso infeccioso (bacteriemias, neumona,

meningitis, etc.), hasta recibir la identificacin y susceptibilidad del

agente patgeno. Otros pacientes reciben terapia profilctica durante el

pre y postoperatorio de diferentes intervenciones quirrgicas o en

condiciones extremadamente severas (trasplante, inmunosupresin,

politraumatismo).


La primera sospecha de infeccin se genera con la

deteccin de signos clnicos de respuesta inflamatoria sistmica (fiebre,

taquicardia, taquipnea, escalofros). Antes de iniciar la terapia emprica

deben recogerse muestras relacionadas con el foco sospechoso de

infeccin (sangre, orina, fluidos corporales, exudados, secreciones

pulmonares, etc.). Los signos no especficos asociados con otros signos

de focalidad (crepitacin, secrecin bronquial purulenta, rigidez de nuca,

coma, exudacin de pus en el lugar de insercin del catter, etc.)

permiten la seleccin del tratamiento antibacteriano ms adecuado de

acuerdo a protocolos teraputicos especficos para cada tipo de infeccin,

que son adaptados a las caractersticas de cada hospital.

El tratamiento emprico con agentes antibacterianos de amplio

espectro, y frecuentemente con combinaciones de los mismos, est

basado en la severidad de la condicin inicial de los pacientes, en el

riesgo de mortalidad por infecciones adicionales, en la disponibilidad de

los resultados bacteriolgicos y en la sensibilidad y especificidad de los

mtodos diagnsticos92. Los antibiticos ms habitualmente utilizados

incluyen antibacterianos de amplio espectro (cefalosporinas de 3

generacin, aminoglucsidos, penicilinas de amplio espectro y

carbapenemes), as como antimicrobianos prescritos para el tratamiento

de infecciones por Gram (+) multirresistentes, como los glicopptidos.

Una vez recibida la identificacin del agente patgeno, debe

reajustarse el tratamiento. Un nico agente antibacteriano de primera

lnea puede ser suficiente, excepto para aquellos patgenos asociados al

desarrollo de resistencias, o recidivas, o patgenos asociados con peores

pronsticos (Pseudomonas aeruginosa). En estos casos se aconseja el uso

Introduccin 49

de dos o ms agentes antimicrobianos, aunque no hay estudios que

demuestren mayor efectividad para la terapia combinada.

La tabla 1-4 refleja la problemtica asociada a la eleccin del

tratamiento antimicrobiano emprico en el entorno de la UCI.

Problemtica de la seleccin de antibioterapia emprica en

UCI

Complejidad del proceso de seleccin.

Presencia de cepas resistentes (variabilidad inter e intra-unidad).

Deseo de usar el antibitico ms potente con el espectro ms

amplio.

Identificar el origen de la infeccin (sitio y tipo). Tabla 1-4.- Uso apropiado de agentes antimicrobianos: Seleccin de la terapia emprica93.

La seleccin de antimicrobianos incluidos en protocolos de

tratamiento depende de la interrelacin entre las caractersticas del

paciente, patgeno predominante en cada foco y antibacterianos

adecuados para el tratamiento, como refleja la figura 1-8.


Figura 1-8.- Relacin entre caractersticas del paciente, microorganismo causal y antimicrobianos92.

El desarrollo de una infeccin depende por tanto, adems del

patgeno causal, de varios factores relacionados con el paciente: estado

inmunolgico, tratamiento concomitante (quimioterapia, corticoides) y

situacin patolgica.

En los pacientes crticos se concentran varios factores de riesgo

determinantes de complicaciones: alteracin de las barreras defensivas

debido al uso de tcnicas invasivas como catteres, tubos traqueales etc.,

la prolongada estancia hospitalaria, la transmisin cruzada de resistencia

bacteriana y la flora bacteriana endgena seleccionada por el uso de

antibiticos (Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus,

Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter

baumannii, enterobacterias). Otros podran aparecer ocasionalmente y

colonizar a pacientes de riesgo: S. aureus meticilin resistente, Klebsiella

pneumoniae resistente a -lactamasas, Stenotrophomonas maltophilia.

Espectro antimicrobiano Mecanismo de accin

Agente patgeno Antimicrobiano

Paciente

Situacin patolgica Das de estancia

hospitalaria Antibioterapia previa

Funcin renal Peso corporal Edad Parmetros farmacocinticos Distribucin

Introduccin 51

Segn el Estudio Nacional de Vigilancia de Infeccin Nosocomial

en UCI (ENVIN-UCI), que analiza la frecuencia de infecciones

nosocomiales en UCI y el uso de antibiticos94, los agentes causales ms

frecuentes de este tipo de infecciones se muestran en la tabla 1-5.

Tipo de infeccin Casos (%)

Neumona asociada a ventilacin mecnica

Staphylococcus aureus 19,1 Pseudomonas aeruginosa 17,9 Acinetobacter baumannii 8,8 Haemophilus influenzae 7,8 Escherichia coli 6,9

Klebsiella pneumoniae 5,5

Infecciones del tracto urinario asociadas al catter uretral

Escherichia Coli 26,2 Candida spp. 18,7 Enterococcus faecalis 15,2 Pseudomonas aeruginosa 11,0

Klebsiella pneumoniae 4,0 Acinetobacter baumannii 3,5

Bacteriemia primaria asociada al catter intravascular

Staphylococcus epidermidis 27,1 Staphylococcus coagulasa negativos 13,3 Enterococcus faecalis 9,4 Staphylococcus aureus 9,2 Candida spp. 4,8 Pseudomonas aeruginosa 4,4 Acinetobacter baumannii 3,9

Tabla 1-5.- Agentes etiolgicos para las principales infecciones nosocomiales en la UCI.

Los resultados del National Nosocomial Infections Surveillance

System (NNIS)95 indican que Staphylococcus aureus fue la causa ms

comn de neumona nosocomial en la dcada de los aos 90, y las

unidades de alto riesgo como la UCI las ms afectadas.


El uso excesivo o inapropiado del tratamiento antimicrobiano

puede contribuir al desarrollo de resistencias bacterianas. Este hecho

implica un aumento en los fracasos teraputicos, los costes y en la

mortalidad de los pacientes. Para la prevencin del desarrollo de

patgenos multirresistentes, especialmente importante en la UCI, se han

propuesto diferentes estrategias96 entre las cuales se incluyen:

Programas de control de antibiticos.

Conocer los patrones de resistencia local.

Rpido inicio de tratamiento antibitico emprico.

Utilizacin de dosis y regmenes de dosificacin adecuados.

Redefinicin de tratamientos (monoterapia, paso a tratamiento

oral, etc).

Rotacin o ciclos antimicrobianos.

Debe sealarse que el uso apropiado de un antibitico hoy en da

considera la ptima seleccin del mismo, pero tambin de la dosis y

duracin del tratamiento, as como el control de su uso. El uso racional y

apropiado de los antibiticos puede mejorar el pronstico de los

pacientes, al minimizar el riesgo de aparicin de resistencias18.

La emergencia de resistencia gentica a los antibiticos se

produce por 3 mecanismos97:

1. Cambios espontneos en la secuencia de nucletidos del

ADN del agente patgeno.

2. Accin mutagnica del antibitico, cuando el mecanismo

de accin de ste implica la replicacin del ADN.

Introduccin 53

3. Transferencia de material gentico entre poblaciones

bacterianas susceptibles.

La seleccin de cepas mutantes resistentes puede ocurrir

gradualmente, por exposicin repetida a la mutacin, o en un solo paso,

cuando una nica mutacin es capaz de generar cepas clnicamente

resistentes. Una vez creada la resistencia gentica, varios factores pueden

favorecer el crecimiento de los mutantes: Bajo nivel de defensas

(inmunosupresin), seleccin inapropiada de antibiticos, un mayor

nmero de microorganismos expuestos al material gentico portador de

la resistencia y la insuficiente concentracin de antimicrobiano en el

lugar de la infeccin.

La resistencia antibitica puede ser definida desde distintos

puntos de vista: genotpicamente, fenotpicamente y clnicamente. Una

resistencia gentica significa que la cepa posee un gen que codifica un

mecanismo de resistencia, mientras que la resistencia microbiolgica o

fenotpica supone que la concentracin mnima inhibitoria es

anormalmente alta. Ninguna de las dos es suficiente para predecir la

resistencia clnica, que se define como el fracaso o fallo del rgimen

antibitico instaurado para alcanzar el valor ptimo del parmetro o

ndice PK/PD requerido para lograr la eficacia. Esto supone que este tipo

de resistencia, la ms til desde el punto de vista teraputico, estar

determinada no solo por la presencia de resistencia gentica o fenotpica,

sino tambin por el frmaco, la dosis y el rgimen de dosificacin

seleccionado.

La aparicin de resistencias a los antibiticos entre los distintos

microorganismos se ha convertido en un gran problema a nivel mundial,


y en general, se asume como una inevitable consecuencia del uso de este

tipo de frmacos. De acuerdo con ello, la nica opcin vlida parece ser

el continuo desarrollo de nuevos antibiticos, algo que cada vez resulta

ms difcil. De hecho, en la actualidad, una de las estrategias sugeridas

para contrarrestar este problema pasa por disminuir la probabilidad de

aparicin de las mismas mediante el diseo y utilizacin de dosis

adecuadas que bloqueen el crecimiento de posibles mutantes para, en

definitiva, mantener y conservar la utilidad de los frmacos disponibles

en el arsenal teraputico98. Parece por lo tanto apropiado disear

tratamientos antimicrobianos que alcancen los valores de los ndices

PK/PD requeridos no solo para garantizar la eficacia, sino para minimizar

la aparicin de resistencias. Las concentraciones de prevencin de

mutantes para algunos antibiticos-grmenes han empezado a ser

caracterizadas, aunque no existen evidencias in vivo de que la

dosificacin con el fin de superar dichas cifras restrinja la generacin de

resistencias 86,97,99,100.

1.2.2.- Uso de vancomicina en la Unidad de Cuidados

Intensivos

Vancomicina es un antibitico ampliamente usado en la UCI,

dado que Staphylococcus aureus es actualmente una de las causas

fundamentales de infecciones nosocomiales en dicho entorno. Adems, el

porcentaje de Staphylococcus aureus resistentes a meticilina (MRSA) se

ha incrementado en los ltimos aos, como refleja la figura 1-9. Este

problemtico patgeno generalmente es resistente a un gran nmero de

Introduccin 55

antibiticos, y vancomicina es uno de los ltimos recursos teraputicos

frente al mismo.

0

10

20

30

40

50

60

1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1999

Ao

% S

. au

reu

s re

sist

ente

a

met

icili

na

No UCI UCI

Figura 1-9.- Incremento de infecciones nosocomiales causadas por MRSA. La grfica muestra que el incremento en la UCI ha sido ms acusado que en otros entornos clnicos. (Adaptada de Fridkin101).

El empleo adecuado de este antibitico puede afectar

notablemente al pronstico en los pacientes crticos. As, diversos

estudios han confirmado una significativa mayor mortalidad en

bacteriemias cuando el tratamiento antibitico inicial es inadecuado, lo

que significa que no cubre el patgeno confirmado posteriormente por

hemocultivos102,103. Sin embargo, el uso de antibiticos de amplio

espectro tambin incrementa notablemente el riesgo de desarrollo de

cepas resistentes. El impacto de esta resistencia en determinadas

patologas como la sepsis ha sido analizado, confirmando su importancia

en diversas situaciones clnicas104. En este sentido, una editorial sobre la

importancia real de la resistencia a vancomicina de Staphylococcus

aureus seala que la principal cuestin a analizar es si este tipo de cepas,

conocidas con el acrnimo de VISA (vancomycin-intermediate S.aureus)


son realmente responsables de una mayor tasa de fracasos clnicos6. En

dicho anlisis una de las razones apuntadas para explicar los fracasos

observados sera el no alcanzar concentraciones sricas efectivas del

antibitico. Asimismo en un reciente estudio se ha analizado el uso de

vancomicina para el tratamiento de la neumona por MRSA asociada a

ventilacin mecnica105 en el entorno de UCI, destacndose la

importancia de una adecuada y precoz seleccin del tratamiento

antibitico. Esta seleccin ha de estar basada en alcanzar las

concentraciones adecuadas en el lugar de infeccin. Dada la escasa

penetracin de vancomicina en el tejido pulmonar, el rgimen

convencional de 30 mg/kg/da es insuficiente para alcanzar el objetivo

teraputico en este tipo de infecciones (ABC/CMI 360). Este hecho y la

presencia de cambios farmacocinticos habituales en pacientes intensivos

hacen necesaria la administracin de vancomicina en infusin continua

de 24 horas. Con concentraciones de vancomicina alrededor de 15 mg/l

en el estado estacionario durante la infusin continua puede ser

alcanzable el objetivo teraputico.

De acuerdo a la informacin disponible, solo un 6,5 y 23% de los

pacientes tratados con una dosis convencional de vancomicina (en forma

de infusin intermitente y continua, respectivamente) alcanzaran

concentraciones sricas a priori adecuadas para ese tipo de grmenes, y

ms del 40% tendran concentraciones inadecuadas incluso en presencia

de una cepa susceptible al antibitico. Recientemente se ha indicado que

la existencia de concentraciones mnimas inferiores a 10 mg/ml en la

primera semana de tratamiento con vancomicina podra favorecer la

aparicin de cepas tipo VISA, lo que reafirma los riesgos derivados de

una infradosificacin 106.

Introduccin 57

Por otro lado, las modificaciones farmacocinticas, inherentes a

ciertos procesos como sepsis, pueden afectar notablemente a parmetros

cinticos bsicos como volumen de distribucin y aclaramiento, y por

consiguiente a los ndices PK/PD o en definitiva, a la resistencia clnica.

En el caso concreto de los pacientes crticos, la presencia de importantes

alteraciones fisiopatolgicas unida a las terapias concomitantes y

fluidoterapia, hacen necesario una individualizacin del tratamiento

antimicrobiano, especialmente en aquellos antibiticos de eliminacin

principalmente renal como es el caso de vancomicina. Las consecuencias

generales de estas modificaciones se muestran en la figura 1-10.


Figura 1-10. Condiciones fisiopatolgicas o yatrognicas que afectan a la distribucin y eliminacin de antimicrobianos en los pacientes crticos, y recomendaciones clnicas en dichas condiciones (Adaptada de Pea85).

Las implicaciones de estas modificaciones pueden ser menos

relevantes para aquellos frmacos de los que se dispone de informacin

poblacional sobre su perfil PK/PD en el entorno clnico en que se usan,

as como para los que existe la posibilidad de monitorizacin. En estos

PACIENTES UCI

Variaciones en el fluido extracelular

Variaciones en el aclaramiento renal

Incremento

Derrame pleural Ascitis Edema

Mediastinitis Fluidoterapia

Hipoalbuminemia Drenajes postciruga

Incremento

Politerapia Quemados

Hipercatabolismo Frmacos vasoactivos

Leucemia Hipoalbuminemia

Disminucin

Disfuncin renal

Dilisis

Prdida o dilucin del antibitico

Reduccin de la

excrecin renal del

antibitico Incremento de la excrecin

renal del antibitico

Dosis Dosis

Dosis

Introduccin 59

casos, incluso con un margen teraputico estrecho, la individualizacin

del tratamiento puede evitar problemas de infradosificacin, toxicidad y

aparicin de resistencias. Cabe destacar que en el caso de vancomicina se

dispone de pocos estudios poblacionales en entornos clnicos concretos

como es el caso de pacientes de UCI. La mayora de dichos estudios se

han centrado en poblaciones peditricas62,107,108, en adultos (tabla 1-6)

son escasos, y ninguno de ellos tiene en cuenta la informacin

farmacocintica-farmacodinmica para predecir la eficacia del

antibitico.


POBLACIN

N/tipo

MODELO/

PROGRAMA

COVARIABLES O

RESULTADOS REF

30 pacientes cuidados

intensivos

Bi/

NONMEM CL= CLCr, Peso

Llopis-Salvia y

cols, 2006109

102 pacientes con

funcin renal inestable

tras ciruga cardiaca

Mono/

NONMEM

CL= CLCr basal y

diferencias respecto al

mismo

Staatz y cols,

2005110

215 pacientes con

neoplasias

hematolgicas

Mono/

NONMEM

CL= CLCr (Cockroft-

Gault) y LMA

V= Peso

Santos-Buelga

y cols,

2005111

45 pacientes con

oxigenacin

extracorprea

Bi/

WinNonMix

CL= CrSe y

Edad>1000 das

V= Edad

Mulla y cols,

2005112

342 IR y 236 en

hemodilisis

Mono/

NONMEM

CL= Funcin renal,

CLCr

Grasela y cols,

1988113

26 pacientes con

hemodilisis

Bi/

NONMEM CL= CL de urea

Schaedeli y

cols, 1998114

190 pacientes

japoneses

Bi/

NONMEM CL= CLCr

Yasuhara y

cols, 1998a115

Tabla 1-6.- Anlisis cintico poblacional de vancomicina en poblaciones adultas. IR: insufiencia renal; MODELO: Bi: bicompartimental, Mono: monocompartimental, COVARIABLES: CrSe: creatinina srica; CLCr: aclaramiento de creatinina; V: volumen de distribucin; CL: aclaramiento; LMA: diagnstico de leucemia mieloblstica aguda.

Introduccin 61

1.3.- FARMACOCINTICA

POBLACIONAL

La optimizacin de los regmenes posolgicos de vancomicina u

otros frmacos puede realizarse a partir de parmetros poblacionales o

utilizando parmetros cinticos individuales estimados a partir de las

concentraciones sricas medidas en el paciente, o bien combinando

ambos tipos de informacin mediante mtodos bayesianos. El uso de

mtodos bayesianos en la monitorizacin teraputica de frmacos ha

incrementado el inters por el desarrollo y validacin de modelos de

poblacin en grupos especficos de pacientes que se puedan utilizar

posteriormente en la prctica clnica. Para ello, se utilizan programas

informticos (PKS, CAPCIL, USC Pack, TDMS) que facilitan la

estimacin de los parmetros cinticos en cada paciente, a partir de uno o

varios datos de concentracin srica y de los parmetros poblacionales de

vancomicina para el modelo mono, bi o tricompartimental seleccionado.

La definicin propuesta por Aarons116 y asumida por la FDA117 y

la EMEA118 considera la farmacocintica de poblaciones como el

estudio de la variabilidad inter e intraindividual de las concentraciones

sricas que alcanzan los frmacos cuando se administran en regmenes de

dosificacin estndar a un grupo amplio de pacientes con caractersticas

fisiopatolgicas y clnicas definidas.

Los objetivos fundamentales de la farmacocintica poblacional se

pueden resumir en los siguientes 119:


Obtener informacin farmacocintica relevante, como los

valores medios de los parmetros cinticos de un frmaco, en un grupo

de pacientes representativos de la poblacin de inters.

Identificar y evaluar factores demogrficos, fisiopatolgicos,

ambientales, clnicos o relacionados con la coadministracin de otros

frmacos, que puedan influir en el comportamiento cintico del frmaco,

y sean capaces de explicar parte de la variabilidad farmacocintica

observada.

Evaluar la variabilidad inter e intraindividual que existe en el

comportamiento cintico y que no ha conseguido ser explicada por los

factores demogrficos y clnicos. La magnitud de esta variabilidad

aleatoria no explicada es importante, ya que la eficacia y seguridad de un

frmaco disminuye cuando esta variabilidad se incrementa.

Los modelos de poblacin constituyen una ayuda valiosa cuando

se aplican a frmacos como vancomicina, que presentan una alta

variabilidad interindividual y un estrecho margen teraputico, lo que

justifica la necesidad de modificar las dosis en algunos subgrupos de la

poblacin en la que est indicado.

Un modelo de poblacin est constituido por un modelo

estructural y un modelo de varianza o estadstico. El modelo estructural

est a su vez integrado por un modelo farmacocintico y un modelo de

regresin. El modelo farmacocintico es habitualmente un modelo

compartimental sencillo, aunque cada vez con ms frecuencia se usan los

modelos PK/PD. El modelo de regresin correlaciona los parmetros del

modelo farmacocintico con variables continuas y/o categricas

(covariables) identificadas en el modelo de poblacin. Se consideran

Introduccin 63

covariables los factores que puedan tener influencia en la

farmacocintica, contribuyendo a explicar la variabilidad de los

parmetros del modelo poblacional. As por ejemplo, si el V depende del

peso corporal, al introducir dicha covariable en el modelo, se reduce

tanto la variabilidad interindividual en el V como la variabilidad

residual120. La identificacin de covariables permite, posteriormente,

establecer regmenes posolgicos en funcin de las diferencias

farmacocinticas de cada grupo de pacientes.

Los parmetros de este modelo estructural (parmetros

farmacocinticos y de regresin) se llaman habitualmente parmetros de

efectos fijos. El modelo estadstico o de varianza cuantifica la

variabilidad farmacocintica interindividual (entre los parmetros

individuales y los poblacionales) y la variabilidad residual (entre

concentraciones observadas y predichas). Esta ltima incluye, entre otras,

la variabilidad intraindividual, el error analtico y el error de

especificacin del modelo. Los parmetros del modelo de varianza se

denominan de efectos aleatorios. En la tabla 1-11 se muestran los

modelos de varianza ms utilizados.


Modelo Variabilidad

interindividual

Variabilidad residual

Aditivo i= P + P Ci= f(i, D, t) +

Proporcional i= P * (1 + P) Ci= f(i, D, t) * (1 + )

Exponencial i= P * expP Ci= f(i, D, t) * exp

Mixto - Ci= f(i, D, t) * (1 + 1) + 2

Tabla 1-11. Expresin matemtica de los modelos de varianza ms habitualmente utilizados en farmacocintica poblacional. i= Parmetro PK individual; P= Parmetro PK poblacional; = diferencia entre el parmetro i y P. Ci= Concentracin de frmaco observada; f= funcin que expresa el modelo PK seleccionado (por ejemplo, monocompartimental); D= dosis; t= tiempo; = error residual, interpretado como la diferencia entre las concentraciones observadas y predichas (en el modelo mixto est formado por un componente proporcional 1 y otro aditivo 2).

1.3.1.- Mtodos para la construccin de modelos de

poblacin

La metodologa utilizada en los estudios de farmacocintica

poblacional ha ido evolucionando desde su inicio, siendo en la actualidad

el mtodo denominado de Efectos Mixtos el ms utilizado118, aunque

cuando se dispone de suficiente nmero de datos por paciente, el mtodo

en Dos Etapas sigue teniendo vigencia121.

El Mtodo en Dos Etapas122 consiste en analizar en primer lugar

la cintica de cada individuo por separado, ajustando por regresin no

lineal la curva de concentracin/tiempo al modelo cintico seleccionado,

utilizando un programa convencional de regresin no lineal mediante

mnimos cuadrados ponderados. En una segunda fase se analizan

Introduccin 65

estadsticamente el conjunto de los parmetros individuales obtenidos

con el objeto de obtener valores medios de los parmetros (efectos fijos)

y sus correspondientes varianzas (efectos aleatorios)123. Es un mtodo

sencillo, que permite obtener estimadas individuales de los parmetros.

Una de sus limitaciones es la necesidad de disponer de un elevado

nmero de muestras por paciente, recogidas en los tiempos de muestreo

apropiados, lo que no siempre es posible en la prctica clnica. Adems,

presenta entre otros el inconveniente de que las varianzas y covarianzas

pueden estar sesgadas e incluir elementos de variabilidad inter- e intra-

individual.

Con el Mtodo de Efectos Mixtos124 la resolucin del modelo se

lleva a cabo en una sola fase, estimndose simultneamente los

parmetros farmacocinticos de efectos fijos (parmetros

farmacocinticos y de regresin) y aleatorios (variabilidad interindividual

y residual) que tengan una mayor probabilidad de producirse125. A pesar

de la complejidad en los algoritmos de clculo y la necesidad de mayor

inversin de tiempo en la modelizacin, sta metodologa se ha impuesto

debido a sus ventajas: estimacin simultanea de los diferentes tipos de

variabilidad y de los parmetros individuales y poblacionales, posibilidad

de utilizar datos procedentes de la monitorizacin con pocas muestras por

individuo, y adems permite introducir covariables en el modelo.

Los modelos de efectos mixtos con aproximacin paramtrica son

los ms frecuentes en cintica de poblaciones. Asumen que los

parmetros PK de la poblacin estudiada se ajustan a una distribucin

estadstica conocida (normal o logaritmo-normal) de forma que los

parmetros poblacionales estn caracterizados por valores nicos (media,

varianza). sta es a su vez la principal limitacin cuando se trabaja con


poblaciones muy heterogneas o cuando la distribucin de los parmetros

es de tipo bimodal o multimodal. Alternativamente, se han propuesto

mtodos no paramtricos, que no asumen una distribucin conocida. En

este caso se obtienen en lugar de valores nicos, mltiples conjuntos de

estimadas de los parmetros en la poblacin, asociados cada uno con su

probabilidad. Una de las principales limitaciones de los parmetros

poblacionales no paramtricos es su dificultad de ser implementados en

los programas de farmacocintica clnica habituales, que utilizan valores

medios de los parmetros y variabilidades126.

Aunque se han desarrollado diferentes programas informticos

para el anlisis poblacional mediante mtodos paramtricos y no

parmetricos127, en el momento actual es sin duda el programa

NONMEM (NONlinear Mixed Effects Modeling)128 el ms utilizado,

contrastado y evaluado en la estimacin paramtrica de datos

poblacionales121.

NONMEM (NONlinear Mixed Effects Modeling) es un

programa de regresin no lineal que utiliza una funcin objetivo de

mxima probabilidad, estimando simultneamente los parmetros de

efectos fijos (parmetros poblacionales correspondientes al modelo

farmacocintico y de regresin) y los parmetros de efectos aleatorios

(variabilidad interindividual y residual). Con las subrutinas incluidas se

pueden optimizar una gran variedad de modelos farmacocinticos y de

varianza y utilizar diferentes mtodos de estimacin, como por ejemplo

FO (First-order estimation model) o FOCE (First-order conditional

estimation method). Igualmente, el usuario puede escribir en lenguaje

FORTRAN sus propias ecuaciones diferenciales o integradas y los

requerimientos especficos de cada caso.

Introduccin 67

1.3.2.- Desarrollo de un modelo de poblacin

La construccin de un modelo de poblacin comienza con la

seleccin de un modelo bsico (sin covariables), donde se optimizan los

parmetros PK y su variabilidad interindividual y residual. En este

modelo se incorporan las covariables continuas con influencia

estadsticamente significativa en el ajuste y, posteriormente, las

covariables categricas, obtenindose el modelo intermedio. Para que el

modelo final solo incluya covariables con influencia significativa se

prueba retirndolas del modelo una a una, exigindose en este ltimo

paso una mayor significacin estadstica que para su inclusin.

Seleccin de covariables

La seleccin de covariables demogrficas o clnicas constituye

uno de los captulos ms importantes en la construccin de un modelo de

poblacin. Se puede realizar directamente con NONMEM, sin embargo

esto implica probar una gran cantidad de modelos, con una importante

inversin de tiempo y trabajo computacional. Se han propuesto diferentes

estrategias que permiten la seleccin previa de covariables, as como el

tipo de correlacin que presentan con el parmetro farmacocintico

considerado129,130. En todas ellas hay que estimar en primer lugar los

parmetros farmacocinticos del modelo bsico para cada individuo.

Cuando se trabaja con datos de monitorizacin no se suele poder realizar

una estimacin individualizada de los parmetros farmacocinticos por

falta de informacin experimental, realizndose una estimacin

bayesiana, con el propio NONMEM o con otros programas de

farmacocintica clnica. Posteriormente se estudia la relacin entre los


parmetros farmacocinticos y covariables mediante anlisis grfico y

numrico, con el fin de seleccionar las que presentan una incidencia

estadsticamente significativa en el modelo de poblacin.

Una propuesta diseada con este objetivo es la conocida como

GAM "Generalized Additive Model"130. Se basa en optimizar un modelo

de regresin mltiple para modelar la dependencia entre el parmetro

farmacocintico y las diferentes covariables. Un inconveniente de este

tipo de aproximacin es que no considera la posible correlacin o

covarianza entre las diferentes covariables, que deben ser analizadas por

otros caminos. La aproximacin GAM para la seleccin de covariables

requiere utilizar un software adecuado, como el programa XPOSE

integrado en el paquete estadstico S-plus. Este programa utiliza la

informacin de los archivos de salida de NONMEM, pudindose

realizar diferentes tipos de anlisis y representaciones grficas (de

bondad del ajustado, del desarrollo del modelo de covariables, de

exploracin de datos, de comparacin de modelos) que permiten evaluar

las covariables susceptibles de ser incluidas en el modelo poblacional.

La incorporacin de las variables en el modelo puede realizarse

de diferentes formas: aditiva o multiplicativa, lineal o no lineal. Las

variables continuas, con excepcin del peso, suelen introducirse de forma

aditiva, mientras que las variables categricas se introducen en el modelo

multiplicativamente. De esta forma se cuantifica el aumento o

disminucin de un parmetro farmacocintico en presencia o ausencia de

un determinado factor120.

En el proceso de incorporacin de covariables a un modelo de

poblacin se utilizan diferentes criterios estadsticos que evalan la

Introduccin 69

mejora en el ajuste de los datos por la adicin de cada nuevo factor, el

cual solamente ser incorporado al modelo cuando satisfaga los

requerimientos estadsticos preestablecidos. Sin embargo, la construccin

del modelo no se ver concluida hasta que el modelo completo sea

sometido a un proceso de refinamiento que, mediante una estrategia de

eliminacin de las variables, y utilizando criterios estadsticos ms

restrictivos, confirme que la influencia de cada variable sobre el perfil

cintico del frmaco es realmente significativa.

1.3.3- Evaluacin de un modelo de poblacin

El procedimiento seguido para evaluar un modelo de poblacin en

sus diferentes fases debe incluir anlisis grfico y estadstico117,118,131,132,

pudindose estudiar diferentes criterios:

- Diferencia en el valor de la funcin objetivo (OBJ).

- Criterio de informacin de Akaike (AIC).

- Anlisis de correlacin.

- Error de estimacin de un parmetro PK y de su varianza.

- Reduccin de la variabilidad inter e intraindividual.

- Anlisis del comportamiento de residuales.

La diferencia en el valor de la OBJ de los distintos modelos es el

test estadstico ms utilizado para la comparacin de modelos

jerrquicos, como es el caso del proceso de seleccin de covariables132.

Se basa en asumir que la introduccin de una covariable con influencia

en el parmetro estudiado mejora el modelo de regresin, y se traduce en

una reduccin en el valor de la OBJ. Si la reduccin observada en la OBJ


responde al criterio estadstico predeterminado, se considera que la

covariable estudiada influye de manera significativa en el modelo

analizado. Este test asume que la diferencia observada entre las OBJ

sigue aproximadamente una distribucin chi-cuadrado, cuyos grados de

libertad equivalen a la diferencia del nmero de parmetros existente

entre los dos modelos comparados. Durante el proceso de incorporacin

de covariables se considera una probabilidad (p

Introduccin 71

pero reconociendo que aun no hay consenso sobre cmo se deben evaluar

los modelos.

El tipo de validacin utilizada y los criterios de exigencia

dependen del objetivo para el que se ha desarrollado el modelo. Los

procedimientos de evaluacin de modelos construidos con el objetivo de

describir los datos y evaluar el potencial efecto de determinadas

covariables pueden ser ms sencillos que cuando se pretende utilizar el

modelo final para prediccin de datos, por ejemplo para

recomendaciones de dosis. En este caso se necesitar seguir un

procedimiento ms riguroso118.

Las metodologas de evaluacin de modelos se pueden agrupar en

dos tipos. La evaluacin interna, que utiliza datos simulados a partir de

la poblacin en la que se ha desarrollado el modelo, mediante tcnicas de

replicacin y separacin de datos (data splitting and resampling

techniques), y la evaluacin externa, que utiliza datos de una poblacin

diferente (poblacin de validacin) pero de caratersticas fisiopatolgicas

y de tratamiento similares a la poblacin del estudio.

La validacin externa est considerada como la ms estricta, lo

cual implica que pocos estudios de farmacocintica poblacional ofrezcan

sus resultados. En una revisin de modelos farmacocinticos y/o

farmacodinmicos publicados entre 2002 y 2004 se indica que este tipo

de evaluacin slo se haba realizado en 24 de 360 modelos

farmacocinticos, y en 9 de los 118 modelos farmacodinmicos

evaluados132. En la evaluacin externa se trata de demostrar que los datos

de la poblacin de validacin pueden ser predichos de forma adecuada

con el modelo construido en la poblacin de estudio. La forma ms


habitual es utilizar el modelo obtenido para predecir las concentraciones

en la poblacin de validacin y comparar con los valores observados.

Como estadsticos para la comparacin se utilizan fundamentalmente los

Errores de Prediccin Estandarizados (SPE)132,134.

Los Errores de Prediccin (EP) se definen como las diferencias

entre las observaciones y las predicciones obtenidas con el modelo a

validar. El programa NONMEM proporciona estos valores para cada

observacin con la denotacin RES. Los Errores de Prediccin

Estandarizados135 los computa el programa bajo la denominacin WRES,

considerando en su clculo la variabilidad poblacional, que incluye la

interindividual y la residual133. Estos errores deberan tener distribucin

normal con media cero y varianza prxima a la unidad. En su anlisis

estadstico se puede utilizar un test de Wilcoxon signed-rank para probar

si la media es significativame

ANÁLISIS FARMACOCINÉTICO-FARMACODINÁMICO DE … · farmacocinético/ farmacodinámico de...

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