AVANCES EN EL TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS B

Marcelo O. SilvaHospital Universitario Austral

• Adefovir• Entecavir• Telvibudine• LdC, FTC, y

L- FMAU• “Combos”

Adefovir Dipivoxil (ADV) N

NN

N

NH2

OP

OOO

OO

O

O

• Recientemente aprobado en EEUU y bajo revisión en la UE

• Pro droga del adefovir

• Análogo Nucleotidico del Adenosin Monofosfato

• Inhibe la polimerasa del HBV

• in vitro y clínicamente activo contra– cepa salvaje HBV– variantes emergentes del lamivudine y famciclovir

• No se identificaron mutantes resistentes hasta la fecha

• Toxicidad renal en dosis de 30 mg

Adefovir Farmacocinética

• Biodisponibilidad oral del 59 % con o sin ayuno permite administración oral

• Vida media intracelular de 12 a 36 horas, permite una dosis única por día

• Excretado a nivel renal

• No inhibe metabolismo hepático del sistema citocromo P450

• Ajuste de dosis necesario con clearence menor de 50 ml/min.

• No requiere de ajuste en base a pruebas de función hepática

ECR de Adefovir Dipivoxil (ADV) para el tratamiento de la Hepatitis Crónica B

• Hepatopatía compensada

– HBeAg positivos1

– HBeAg negativos2

• Resistentes al Lamivudine

– Hepatopatía compensada3

– Pre- y Post-trasplantate4

1. Marcellin P. N Engl J Med 2003; 348:9, 808-816.2. Hadziyannis S. N Engl J Med 2003; 348:9, 800-807.3. Peters M. Journal of Hepatology 2002;36(Suppl1):6. 4. Schiff E. Journal of Hepatology 2002;36(Suppl1):32.

ADV: ECR en HBeAg Positivos

48

PBH

Sem 0

PBH

ADV 10 mg (n=171)

Placebo (n=167)

Hasta 4 años adicionales 10 mg ADV

• HBsAg positivo por 6 meses

• Hepatopatía compensada

• Función renal adecuada

• HIV, HCV, y HDV negativos

• Biopsia hepática

• HBV DNA 106 copias/mL

• HBeAg positivo

• ALT x 1.2–10

ADV: ECR en HBeAg Positivos Criterios de Inclusión

HBV DNA

<400 copias/mLALT

normal HBeAg (-) HBeAg

seroconversión

Sem 24

Sem 48

Sem 72

*Kaplan-Meier Analysis

8%

46%

26%

14% 13%

23%

44%

14%

23%

41%

67%

75%

ADV Eficacia a las 72 semanasECR en Pacientes HBe Ag (+)

ADV en HBeAg Negativos

0 Sem 48 Sem 96

ADV 10 mg (n = 80)

Placebo (n = 62)ADV 10 mg

Placebo (n = 62)

ADV 10 mg (n = 80)

Placebo

Placebo

PBH PBH Opcional

ADV 10 mg 3 años más

ADV 10 mg

PBH

• HBsAg positivo por 6 meses

• Hepatopatía compensada

• Función renal adecuada

• HIV, HCV y HDV seronegativos

• Biopsia hepática

• HBV DNA 105 copias/mL

• HBeAg negativo

• ALT x 1.5–15

ADV: ECR en HBeAg Negativos Criterios de Inclusión

ADEFOVIR 10 mg/d POR 48 SEMANAS EN 185 PACIENTES HBeAg NEGATIVOS

Hadziyannis S et al, N Engl J Med 2003

¿ Porcentaje de respuesta sostenida ?

¿ La ausencia de mutantes a las 48 semanas, permite especular con tratamientos de 72

semanas,.......... ó más ??

0

3

4

5

6

7

8

0 12 24 36 48 60 72 84 96

Semanas

Log

10 c

opia

s/m

L

LLQ*

*LLQ = 1000 copias/mL

PLB - 10 mg 10 mg - 10 mg10 mg - PLB

ADV: ECR en HBeAg (-) (0-96 sem) Valor de HBV DNA Media

Roche Amplicor PCR Assay

ADV: ECR en HBeAg (-) (Sem 0-96) Media de ALT

0

20

40

60

80

100

120

0 12 24 36 48 60 72 84 96

Semanas

AL

T (

IU/L

)

PLB - 10 mg 10 mg - 10 mg10 mg - PLB

1 VN hombres = 43 IU/L, mujeres = 34 IU/L

VN1

ADV: ECR en HBe (-) ( Sem 0-96 ) HBV DNA no detectable*

10 mg/d Brazo de Tratados

Sem: 24 48 72 96

n: 75 78 75 70

* < 1000 copias/mL Roche Amplicor Assay

71%

55%

68%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

Por

cen

taje

76%80%

ADV: ECR en HBeAg (-) ( Sem 0-96 ) ALT Normal*

10 mg /d-brazo de

tratamiento

Sem: 24 48 72 96

n: 75 78 75 70

* < 43 IU/L varones y < 34 IU/L mujeres

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

Por

cen

taje

80% 73%

67%

75%

64%

ADV: ECR en HBeAg (-)

Mejoría Histológica a la Semana 48 y 96

10 mg/dbrazo de

tratamiento

HAI: Indice de Actividad Histológica

Reducción Media de HAIC

ambi

os e

n S

de K

Sem 48

-5

-4

-3

-2

-1

0Sem 96

n=19 n=19

1Sem 48 ADV 10 mg

PLBn=55

Sem 48

PLB

ADV: ECR en HBeAg (-) ( Sem 0-96 ) Porcentaje de Pacientes con mejoría en HAI

Sem 48

ADV

20%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Mej

oría

Em

per

oram

ien

to

Pacientes %

0%

89%Sem 96

ADV

76%

4%

n=19 n=19

10 mg /d, brazo de tratamiento40%

60%

42%

51%

n=55

ADV: ECR en HBeAg (-) ( Sem 0-96 ) Toxicidad Renal

Sem 0-48 Sem 0-96PLB 10 mg 10 mg - 10

mg(n=61) (n=123) (n=79)

CreatininaAumento 0.5 mg/dLa 0 0 2 (2.5%)

FosfatemiaCambio de media (mg/dL) 0.1 0 -0.1

aConfirmado en dos determinaciones consecutivas

• Establecer clearence de creatinina basal antes de iniciar tratamiento

• Monitorar durante el tratamiento y ajustar dosis si es requerido:

• Cl Creat 20-49 ml/h: 10 mg c/48 hrs

• Cl Creat 10-19 ml/h: 10 mg c/72 hrs

• En hemodialisis: 10 mg post dialisis c/7 días

Cambios en Dosis de Acuerdo a Disfunción Renal

ADV: ECR en HBeAg (-)Conclusiones

• ADV 10 mg por 96 semanas resultó en: – supresión significativa y durable del HBV DNA y

normalización de ALT– mejoría histológica con el tratamiento prolongado

• El perfil de toleracia durante el primer año fue comparable al del placebo, pero en el tratamiento prolongado ……. …. cuidado con toxicidad renal !!!!!

• La emergecenia de mutantes resistentes (N2367) no se ve en las primeras 48 semanas, pero después de la semana 96 es del 2,5 %

• Las variantes N2367 permanecen suceptibles al lamivudine in vitro y en vivo

Post-transplant(n=196)

Pre-transplant(n=128)

HBV DNA < 400 copies/mL 34% 81%

Normalization

ALT 49% 76%

Albumin 76% 81%

Bilirubin 75% 50%

Prothrombin time 20% 83%

CPT stable or improved 96% 92%*

ADV: Resultados en Pre y post Trasplante

* Sem 24# Sem 48

E.R. Schiff, Hepatology 2002

#

Normalización de :

ALT

Albúmina

Bilirrubina

T. de Protrombina

Child estable o mejor

HBV- DNA copias/ml < de 400

V173

M204

YMDD

L180

3TCTP

15 A

DNA Primer Strand

3’-OH

HydrophobicPocket

YMDD: Múltiples variantes, rtV173

DNA Template Strand

Incidencia de mutantes resistentes al Lamivudine (YMDD )

69%

53%

24%

66%

38%

0%

20%

40%

60%

80%

1 2 3 4 5

Lai CL et al. Gastroenterol Hepatol 2000.15 (Suppl) A P-H-70. Liaw YF et al. Gastroenterology 2000;119:172-180. Leung NWY et al. Hepatology 2001;33:1527-1532. Chang T et al. Antiviral therapy 2000;5:44A. Guan R, et al. APDW 2002

Años de Lamivudine

8%13%

32%

64%

0%

50%

100%

<200 < 3 log10 < 4 log10 >4 log10

Menor Resistencia al Lamivudine estáasociada a mayor supresión inicial del HBV:

HBV DNA al 6° Mes (copias/mL)

% d

e P

acie

ntes

con

Res

iste

ncia

su

bsig

uien

te a

l Lam

ivud

ine

Yuen et al, Hepatology 34 (4): 785-791, 2001

ECR en HBV Pacientes Resistentes al LAMIVUDINE

Estudio Población de Pacientes

465 Doble-ciego y controlado en pacientes con hepatopatía compensada

• LAM • ADV+LAM

n*

94

461 Doble ciego-controlado en pacientesw con hepatopatía compensada • ADV • LAM• ADV+LAM

58

*Pacientes tratados

Semanas

-5

-4

-3

-2

-1

0

1

0 8 16 24 32 40 48

Estudio 461

ADV en Pacientes con YMDD

LAM (n=19)

Cam

bio

s en

HB

V D

NA

(lo

g 10 c

opie

s/m

L)

LAM (n=48)

52

Semanas0 8 16 24 32 40 48

Esudio 465

-5

-4

-3

-2

-1

0

1

ADV+LAM (n=46)ADV (n=19)

ADV+LAM (n=20)

*p<0.001 comparado con LAM

***

Normalización de ALT en Pacientes con HBV Resistente al LAMIVUDINE

Pac

ient

es (

%)

53% *47% *

5%

ADV + LAM ADV LAMn=20 n=19 n=19

6%

ADV + LAM LAMn=46 n=47

Sem 52 (Estudio 465) Sem 48 (Estudio 461)

63% *

*p<0.05 comparado con LAM

0%

20%

40%

60%

0%

20%

40%

60%

HBV Resistente al LAMIVUDINE : Porcentaje de Seroconversión

de HBeAg a anti HBe con ADV

% p

acie

nte

s

0%

6% !!!!

11%!!!!!

0

2

4

6

8

10

12

ADV + LAM ADV LAMn=20 n=19 n=19

2%

8% !!!!!

0

2

4

6

8

10

12

ADV + LAM LAMn=40 n=42

Sem 52 (Estudio 465) Sem 48 (Estudio 461)

ADV en HBV Resistente al LAMIVUDINEConclusiones

• La monoterapia con LAM no es beneficiosa ya que los pacientes continúan con:– HBV DNA elevado– Solo minima normalización de ALT

• El ADV resulta en supresión virológica y mejoría bioquimica, pero………muy baja tasa de seroconversión por lo que requiere de tratamiento por tiempo muy prolongado………….

• Nuevas variantes mutantes en el futuro ????

Proteina Terminal Espaciador Transcriptasa Reversa RNase H

F G A C D EB

rt1 rt344

M204V or I

V173L

L180M

Mutaciones de la Polimerasa del HBV Asociadas a Resitencia Antiviral

N236T

Asociadas al Lamivudine

Asociadas al ADV

YMDD

VARIANTES MUTANTES DURANTE ADEFOVIR LUEGO DE 48- 60 SEMANAS DE TRATAMIENTO

Yang et al; Hepatology 2002

• 39 pacientes fase II-III

• diferentes dosis: 5, 30, 60 mg

• DNA: basales, sem 24 y 48

• Secuenciación de la TR por PCR

• Encontraron cambios en 25 Aa

• 19/25 descriptos en Gene bank previo al uso de ADV.

• 6/25 son “nuevos”

• Ninguno de los 6 fue “R” al ADV in vitro ni clínicamente

¿¿Su historia natural ??

Parece sensato reservarlo para

situaciones particulares

HBV DNA en Pacientes con N236T

2

3

4

5

6

7

8

0 16 32 48 64 80 96

Weeks

Ser

um

HB

V D

NA

(L

og

10 c

op

ies/

mL

)

0454-2506

2

3

4

5

6

7

8

0 16 32 48 64 80 96

Weeks

0626-1537

Pacientes con mutación N236T tienen supresión incompleta del HBV DNA (<2 log1 a la semana 48) y posterior rebote

(>1 log10) del nadir

SemanasSemanas SemanasSemanas

ADV: Programa de Vigilancia: Resistencia Comparativa

0% 1.7%

66%

53%

24%

38%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

1 2 3 4 años

adefovir

lamivudine

Tasa de Resistencia

Lai C et al. N Engl J Med 1998. Leung NWYet al. J Hepatology 1999. A Chang T et al. Antiviral Therapy 2000.Leung, EASL, 2002.

2

3

4

5

6

7

8

0 20 40 60 80 100 120 140

Week

Respuesta Clinica al Lamivudine en Paciente 2506 con Mutante N236T

N236T en sem 80 H

BV

DN

A

(Log

10 c

opia

s/m

L)

ADVA

LT

(IU/L

)

500

400

300

200

100

0

LAM

ALT

DNA

SemanaSemana

Resumen de Adefovir Dipivoxil

• Perfil de tolerancia bueno en dosis de 10 mg.

• Precaución respecto a toxicidad renal en tratamiento prolongados ó en pacientes con disfunción renal previa.

• Seguro en pacientes con cirrosis yen post trasplante.

• Inhibe HBV DNA y normaliza ALT en una proporción elevada de pacientes tanto portadores de cepa salvaje, precore e YMDD.

• Tasa de seroconversión (desarrollo de anti HBe +) relativamente baja aún en tratamientos prolongados (72 sem).

• El desarrollo de variantes resistentes es tardío, de baja incidencia y responden al LAM.

Entecavir (BMS)

• Análogo de Nucleotido con actividad selectiva contra la DNA polimerasa del HBV

– Inhibe las tres funciones de la polimerasa

– En los ECR Fase II reduce el HBV DNA en suero hasta - 4.7 log10 copias/mL

– ETV 0.5 mg reduce el HBV DNA por debajo del nivel de detección independientemente de los niveles basales de ALT ( diferencia con lamivudine)

DART 2001. Abstract 038,021. EASL 2003. Abstract 4429.00

ENTECAVIR

Eficacia antiviral Comparativa

ENTECAVIR

ENSAYOS CLÍNICOS FASE III EN LA ACTUALIDAD

• ETV vs LAMIVUDINE EN PACIENTES NAIVE HBeAg POSITIVOS

• ETV vs LAMIVUDINE EN PACIENTES NAIVE HBeAg NEGATIVOS

• ETV VS LAMIVUDINE EN PACIENTES NR A LAMIVUDINE

• ETV + LAMIVUDINE EN PACIENTES NO RESPONDEDORES A ETV ó LAMIVUDINE

Entecavir (BMS)

ECR Fase III:

181 pacientes Resistentes al LAMIVUDINE

– Entecavir: 0.1, 0.5, and 1.0 mg/d x 48 semanas

– Pacientes HBeAg (-): reducción de - 5.6 log10

copias/mL;

– Pacientes HBeAg (+): reducción de - 4.7 log10

copies/mL

– ALT normal en 50% - 90%

– Respuesta duradera 6 m post tratamiento

– Buena tolerancia (7% SAEs)

R Gish. EASL 2003. Abstract 4296.00

beta-L-2’-Deoxinucleosidos

-L- 2’-Deoxyadenosine(L-dA, NV-02A)

-L- 2’-DeoxycytidineProdrug

(Val-L-dC, NV-02C)

-L-Thymidine(L-dT, NV-02B)

O

OO

N

N

NH2

O

OH

OOH

NN

NN

NH2

OH

OOHN

HN

O

O

CH3

R

R

beta-L-2’-Deoxinucleosidos

• Moleculas pequeñas específicas contra la polimerasa del HBV, no activo contra el HIV

• Alta concentración intracelular del componente trifosfato

• Marcada reducción viral en el modelo del woodchuck: reducción de 8-10 log del HBV DNA

• Buen perfil toxicológico, no mutagénico y buena biodisponibilidad

• La combinación con LdC ejerce sinergia en la inhibición del HBV in vitro

Bryant et al., Antimicrob. Agents Chemother. 2001; 45:229-235

Mecanismos de Acción del LdT (Telbivudine) y val-LdC (Valtorcitabine)

cccDNA

RNA Pregenómico

Encapsulación

ProteinasVirales

Entrada y Denudación

Maduración y liberación

mRNA

Síntesis DNA (+)

Síntesis de DNA (-) negativo

L-dTTPL-dTTP(telbivudine-TP)(telbivudine-TP)

L-dCTP L-dCTP (valtorcitabine-TP)(valtorcitabine-TP)

Polimerasa HBV(RT)

Transcripción

LdT Estudio Fase I/II Dosis Escalada

7 pacientes (6 LdT: 1 placebo) por grupo 28 dias de tratamiento y 12 sem de seguimiento 2 sitios: Hong Kong (CL Lai); Singapore (SG Lim)

-4

-3

-2

-1

0

1

0 2 4 6 8 10 12 14 16

50 mg

Placebo

100 mg

25 mg

800 mg

200 mg400 mg

Cambios en la media de Log10

del HBV DNA en suero

Periodo de Tratamiento

Semanas

CL Lai et al., AASLD 2002

Basal S 52

LdT 400

LdT 600

Tratamiento pacientes naïve

LdT 400 + LAM 100

LdT 600 + LAM 100

LAM 100

Estudio en curso

LdT – Fase ll b (NV-02B-003)S 24S 12

100 pacientes (20 por grupo) en 19 centros Endpoints:

–1 Virologico: reducción de HBV DNA a las sem 12, 24, 52

–Datos preliminares de seroconversión de HBeAg y HBsAg , y normalización de ALT

–Seguridad Análisis interino a las semanas 12 y 24

Reducciones en HBV DNA en Suero a las 24 Semanas

Phase IIb Trial: LdT or LdT + Lamivudine, vs. Lamivudine

Semanas de Tratamiento

HBV DNA Reducción de

Mediana de Log10

-7

-6

-5

-4

-3

-2

-1

0

0 4 8 12 16 20 24

Lamivudine

LdT 400

LdT 600LdT 400 + Lamivudine

LdT 600 + Lamivudine

Presented by CL Lai et al., AASLD 2002

LdT vs LAM vs Combinación: Respuesta a las 24 semanas, en

pacientes HBeAg (+)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

% de pacientes con HBV DNA menor de 3 log 10 copias/ml

LAM

LdT 400LdT 600

LAM/LdT 400

LAM/LdT 600

Lai CL. Et al, AASLD 2003

L- dT: Variantes ResistentesDatos a la fecha

• Se “espera” menos de novo variantes resistentes al LdT debido a su gran capacidad de inhibir replicación en forma temprana (Fase IIb), pero…….

• “Escapes” en pacientes de estudios Fase II y III sugieren posibles variantes resistentes aún no definidas.

• LdT tiene buena actividad in vitro contra la variante M552V responsable del 60-70% de los casos de resistencia al lamivudine.

• Actividad reducida in vitro contra las variantes YMDD dobles.

LdT Fase IIb: Conclusiones

Supresión precoz de la replicación viral muy significativa con LdT 5-6 log10 sem 12; >6 log10 sem 24.

Resultados similares en dosis de 400 y 600 mg/d de LdT

Actividad antiviral de LdT parece superior a la del LAM

Combinación:

- LdT + Lam es mejor que el lamivudine solo- No habría ventaja temprana para el LdT + Lam vs.

LdT , datos tardíos pendientes

- Hasta ahora sin AEs

Divaline-LdC Fase I/II: Resultados

ECR : distintas dosis de LdC contra placebo

7 cohortes con diversas dosis: 50 – 400 mg/d

7 pacientes por grupo

4 sem de tratamiento y 12 de seguimiento

Menor potencia que el LdT

Semanas

0 1 2 3 4 5-2

-1

0

1 Placebo50 mg100 mg200 mg400 mg

Final de Tratamiento

HBV DNA

Median Log10

Cambio del Basal

Emtricitabine FTC(Coviracil)

Es un análogo de nucleosidos estructuralmente similar al lamivudine

Potente actividad contra el HIV y HBV in vitro y en vivo

Mecanismo de acción: es phosphorilado a 5 T-triphosphate, un inhibidor competitivo de la TR del HIV y de la HBV polimerasa

NH2

F

N

N

O

O

SHO

ECR Emtricitibine FTC (N=98)

6%

23%

50%

55%

200mg

48sem

19%12%12%Mutantes Resistentes

29%24%23%HBeAb Seroconversión

51%38%32%HBeAg negativo

41%42%38%HBV DNA

<4.7k

200mg*

96 sem

100mg

48sem

25mg

48 sem

H Mommeja Marin et al. Abstract V-239. 42nd ICAAC. September 27-30, 2002. San Diego, CA. R Gish et al. Abstract 838. AASLD 2002

Clevudine (L-FMAU))

Fase I/II dosis escalada

• 32 pacientes naive dosis variada de 50-200 mg CLV/ d por 28 dias

• Disminución de la media respecto al basal: - 2.5 to -3.0 log

• A los 6 moese• s post dosis llamativamente alta respuesta bioquimica

y supresiuón viral

• AEs no significativos

Marcellin et al, Abstract 4071.00. EASL 2003

Eficacia Comparativa (Disminución de HBV DNA)

de distitntos AV a la 4° semana de tratamiento:

– LdT: 3.4 - 3.8 log10 (400 – 800 mg/d)

– Entecavir: 2.3 - 2.8 log10 (05 - 1mg/d)

– Lamivudine: 1.5 - 2.8 log10 (100 – 600 mg/d)

– Adefovir: ~1.8 log10 (10 mg and 125 mg/d)

– LdC: 1.2 - 1.8 log10 (50- 400 mg/d)

– FTC, L-FMAU:1.5 - 2.9 log10 Lai et al , AASLD 2003

Monoterapia vs. Combinación en HBV (I)

La necesidad de intentar con terapias combinadas surge de:

Experiencias previas en HCV y HIV. La incompleta eficacia de la monoterapia (seroconversión

del HBeAg y HBV DNA negativo) con inmunomoduladores ó antivirales .

Hasta la fecha no hay fármaco eficaz para pacientes con ALT baja en fase de tolerancia inmune ( mayoría !!!!! ).

La administración prolongada de AV condiciona emergencia de mutantes resistentes e incrementa los costos.

Monoterapia vs. Combinación en HBV (II)

Pero, aún no hay datos que demuestren mayor eficacia del tratamiento combinado !!!!!!!

Hay que adecuar estrategia en base a estudios de cinética viral temprana y a mecanismos de acción complementarios y no competitivos.

Combinaciones en ECR en curso:

Interferones plus lamivudine (Schering, Roche y GlaxoSmithKline)

Lamivudine plus adefovir (GlaxoSmithKline yGilead)

Entecavir plus Lamivudine (BMS)

LdT plus lamivudine (Idenix)

CONCLUSIONES

• La vacuna contra la Hepatitis B sigue siendo la forma más efectiva de intervención para prevenir la morbilidad y mortalidad de la enfermedad !!!!!!!!!!!!