Universidad de Talca

Facultad de Ciencias de la SaludDepartamento de Bioquímica Clínica e Inmunohematología

Escuela Tecnología Médica

Angélica María Soto Salazar

Introducción

*Patogenia de la trombosis :Triada de Virchow: Lesión pared vascular Alteración flujo sanguíneo Coagulabilidad anormal de la sangre

*El continuo progreso en el conocimiento de los mecanismos fisiológicos de la hemostasia da lugar a la aparición de numerosas sustancias como candidatas a una posible utilización clínica en la prevención y tratamiento de la trombosis.

Tabla Nº1. Diferencias entre TA y TV.

Trombosis Arterial Trombosis Venosa

Flujo sanguíneo

Vaso sanguíneo

Trombo

Inicio

Ejemplo

Rápido

Dañado

Blanco (Plaquetas)

Factor tisular

Infarto Miocardio

Infarto cerebral

Lento

Sano

Rojo

(Fibrina y Eritroc)

Reducción tono vascular

Trombosis venosa profunda

Tratamiento Antitrombótico

Fármacos de Uso ActualI. Principales Fármacos Antiplaquetarios.

Inhibidores Síntesis de Tromboxano A2.

Inhibidores receptor de ADP

Antagonistas de Gp IIb/IIIa

Inhibidor de Fosfodiesterasa

Fármaco Ácido Acetil salicílico (Aspirina)

-Ticlopidina

-Clopidogrel

-Abciximab-Eptifibatide- Tirofiban

Dipiridamol

Mecanismo

Acción

inhibición irreversible de la enzima plaquetaria ciclooxigenasa I

Unión al Receptor de ADP plaquetario P2Y12, previa metabolización hepática del fármacoen metabolito activo.

Impiden la unión del fibrinógeno a la GPIIb/IIIa

inhibición de la captación de adenosina y la inhibición del GMPc fosfodiesterasa

Uso clínico Prevención y tratamiento de IAM, Enfermedad cerebrovascular.

Prevención de trombosis arteriales tras intervenciones coronarias

Infarto cerebral. Prevención de trombosis arteriales tras intervenciones coronarias

Prevención IAM y eventos isquémicos en pacientes sometidos a angioplastia coronaria

Prevención del tromboembolismo originado en válvulas cardiacas mecánicas

Efectos adversos

Nauseas, vómitos, diarreas, gastritis.Riesgo de hemorragia en pacientes que sufren gastritis o ulcera péptica.

Diarreas,Nauseas, prurito, dolor gastrointestinal

Riesgo de Hemorragia, en pacientes sometidos a intervención arterial percutánea.

Nauseas, vómitos,diarrea y cefalea

II. Principales Fármacos anticoagulantes

1. Anticoagulantes Parenterales:

a. Heparina:

Prevención y tratamiento de tromboembolismo venoso, para tratamiento temprano en pacientes con angina inestable e Infarto Agudo al miocardio, y en pacientes sometidos a angioplastía coronaria.

b. Heparina de Bajo Peso Molecular :

Tratamiento del tromboembolismo venoso y el tratamiento de la angina inestable.

2. Anticoagulantes orales:

Son antagonistas de la vitamina K, por lo tanto van a afectar a la síntesis de los factores de coagulación dependientes de la vitamina K (II, VII, IX, X, PC y PS).

Efectivos para la profilaxis y tratamiento de Trombosis venosa. Requiere adecuada monitorización de la terapia por el laboratorio mediante la

determinación del Tiempo deProtrombina y un conocimiento por parte del médico de los antecedentes

del paciente

III. Fármacos Fibrinolíticos

Los fármacos fibrinolíticos son activadores de plasmina, la cual actúa sobre las moléculas de fibrina que forman parte del coágulo produciéndose recanalización del vaso sanguíneo que

estaba obstruído.

a. Estreptoquinasa:una proteína bacteriana producida por el estreptococo ß-hemolítico

b. Uroquinasa: es una serin proteasa que activa directamente el sistema fibrinolítico y no es Inmunógena

c. Activador tisular del plasminógeno (t-PA) : Glicoproteína de alta afinidad por la fibrina.

Nuevos Fármacos fibrinolíticos

a. Reteplase: variante del t-PA que posee una vida media más larga

b. TNK-t-PA : vida media más prolongada, mayor especificidad por la fibrina y menor efecto sobre la coagulación a nivel sistémico

c. Estafiloquinasa: Formación de un complejo plasmina-estafiloquinasa que poseee mayor especificidad por la fibrina

Las indicaciones clínicas de los fármacos fibrinolíticos son las que rigen la vía de administración.

Se usa administración local, para recanalizar los vasos coronarios en el Infarto Agudo al Miocardio, así como también en las embolias de las arterias periféricas y en la limpieza de cánulas arteriovenosas.

Se usa la vía sistémica en el tromboembolismo pulmonar masivo, en Trombosis venosa profunda de venas abdominales, en enfermedades crónicas oclusivas de las arterias.

Nuevos anticoagulantes

I. Inhibidores del inicio de la coagulación

a. Inhibidor de la vía del Factor Tisular (TFPI): La forma recombinante de TFPI, tifacogina, ha sido evaluada en pacientes con sepsis. El TFPI une al FXa, y

este complejo bimolecular entonces une e inactiva al complejo VIIa-FT.

b. Péptido Anticoagulante Recombinante de Nematodo (NAPc2) Se une al sitio no catalítico del FX o FXa. Desde que se une al FXa, el complejo FXa-NAPc2, inhibe el complejo FVIIa- FT.

c. Bloqueador del sitio activo de FVIIa (FVIIai) Compite con el FVIIa por la unión del Factor tisular, por lo tanto inhibe el inicio de la coagulación dada por el complejo FVII-FT.

II. Inhibidores de la Propagación de la coagulación.

a. Fondaparinux: es un análogo sintético de la secuencia pentasacarida encontrada en la heparina que se une a la antitrombina y aumenta su reactividad con el FXa. No posee actividad contra la trombina

b. Idraparinux: Es un derivado de fondaparinux

c. DX 9065a:derivado no peptídico de arginina, que se une reversiblemente al sitio activo del FXa

d. Proteína C activada Recombinante: Efectiva en un estudio de fase III en pacientes con sepsis severa

e. Trombomodulina soluble: Se une a la trombina induciendo un cambio conformacional en el sitio activo de la enzima y se convierte en un potente activador de la proteína C

III. Inhibidores de la formación de fibrina

a. Hirudina:

Es un polipéptido de 65 aa obtenido inicialmente de la saliva de sanguijuela hirudo medicinalis .

La hirudina recombinante (lepirudina) ha sido evaluada en Síndromes coronarios agudos y para prevención y tratamiento de trombosis venosa, pero no ha sido autorizada para esas indicaciones.

b. Bivalirudina Es un péptido sintético e inhibidor bivalente. La inhibición en el sitio activo es

transitoria. Ha sido evaluada en pacientes sometidos a intervenciones coronarias percutáneas y

junto a estreptokinasa en pacientes con IAM

c. Ximelagatran

Es una prodroga de melagatran, inhibidor directo del sitio activo de la trombina. Una vez absorbido, es rápidamente biotransformado a melagatran, su vida media es 3-4 horas y se administra oralmente dos veces al día.

Aproximaciones Terapéuticas en Trombosis Arterial

Futuras direcciones en el desarrollo de drogas antitromboticas I.Agonistas de Receptores

a. Cangrelor (ARC69931MX): nucleótido antagonista reversible de P2Y12

b. AZD-6140: disponible en forma oral y es un antagonista de P2Y12 de acción directa, y está

siendo evaluado en ensayos clínicos de fase II.

c. Prasugrel (CS-747): una tienopiridina similar al clopidogrel la cual es más rápidamente convertida a su metabolito activo y se ha completado en ensayos de fase II y será

evaluado en ensayos de fase III en pacientes con Síndrome Coronario Agudo.

II. Receptores de Agregación Secundaria.

Mientras la interacción inicial de plaquetas durante la trombosis depende de la GPIIb/IIIa, y el contacto plaqueta-plaqueta es necesario para la estabilidad del trombo, varios mediadores de agregación inducida por señales han sido identificados.

a. CD40L : se expresa en la superficie plaquetaria luego de la estimulación y es clivado,

produciendo un producto hidrolítico soluble sCD40L, este producto reconoce la secuencia RGD de GPIIb/IIIa.

b. Gas6: induce fosforilación de tirosina de GPIIb/IIIa

III. Receptores de adhesión

La unión del FvW al colágeno desencadena una interacción con GPIb que permite una mayor estabilización plaquetaria con la superficie del colágeno por medio de dos receptores de colágeno: integrina y GPVI. Recientes descubrimientos indican que GPIb y contribuyen a los procesos de adhesión mientras que GPVI desencadena señales que

conducen a la activación, y parte de estas señales pueden activar a GPIb, y ambos receptores contribuyen a la activación de GPIIb/IIIa y a la agregación plaquetaria.

IV. Vías de señalización

Como ciertos agonistas claves en las plaquetas como ADP, trombina, TXA2, activan a las plaquetas a

través de proteína G, se han realizados estudios en modelos murinos carentes de subunidades de

la proteina G, donde no fue posible la activación por ADP, TXA2 y trombina.

Discusión

• Las enfermedades vasculares, que comprenden tres categorías principales, la enfermedad cardiaca aterosclerótica, los accidentes cerebrovasculares y el tromboembolismo venoso constituyen la principal causa de mortalidad en los países occidentales y, por consiguiente, conllevan una elevada tasa de mortalidad como consecuencia del fenómeno trombótico, manifestada como parálisis, disfunción cardiaca o síndrome postflebítico.

• El actual repertorio de drogas para el tratamiento de pacientes con riesgo de Trombosis Arterial (Síndromes Coronarios Agudos, Diabetes, Infarto cerebral, enfermedad Arterial periférica, post IAM), actualmente incluyen 4 clases de drogas- aspirina, antagonistas GPIIb/IIIa, tienopiridinas y anticoagulantes.

• En resumen, datos emergentes sugieren que un significante porcentaje de individuos tratados con aspirina o clopidogrel no reciben el beneficio terapéutico esperado ya que la respuesta plaquetaria disminuye.

• Futuras direcciones están dirigidas a combatir esas limitaciones, con drogas dirigidas a blancos conocidos y validados, o contra blancos recientemente identificados.

Angélica María Soto Salazar

Gracias..