BENEMÉRITA UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE PUEBLA

VICERRECTORIA DE INVESTIGACION Y ESTUDIOS DE POSGRADO DIRECCION DE ESTUDIOS DE POSGRADO DEL ÁREA DE SALUD

INSTITUTO DE SEGURIDAD Y SERVICIOS SOCIALES DE LOS TRABAJADORES AL SERVICIO DE LOS PODERES DEL ESTADO DE PUEBLA

HOSPITAL DE ESPECIALIDADES “UNIDAD MATERNO INFANTIL”

COMPARACION DE ACIDO GLICIRRICÍNICO VS IMIQUIMOD EN EL TRATAMIENTO

DE LESION ESCAMOSA INTRAEPITELIAL DE BAJO GRADO POR VPH

PERSISTENTE Y MULTIFOCAL

TESIS PARA OBTENER EL TITULO DE LA ESPECIALIDAD

EN GINECOLOGIA Y OBSTETRICIA

PRESENTA

DR. MIGUEL ANGEL ROJAS VERA

MEDICO RESIDENTE DE GINECOLOGIA Y OBSTETRICIA DE LA UNIDAD MATERNO

INFANTIL DEL HOSPITAL DE ESPECIALIDADES ISSSTEP

ASESOR EXPERTO

DRA. MARIA MERCEDES BAUTISTA RUGERIO

MEDICO ADSCRITO DE LA CLINICA DE DISPLASIA DEL SERVICIO DE

GINECOLOGIA Y OBSTETRICIA DE LA UNIDAD MATERNO INFANTIL DEL HOSPITAL

DE ESPECIALIDADES ISSSTEP

ASESOR METODOLOGICO

DR. CARLOS ARTURO SILVA XILOTL

MEDICO ADSCRITO DEL SERVICIO DE GINECOLOGIA Y OBSTETRICIA DE LA

UNIDAD MATERNO INFANTIL DEL HOSPITAL DE ESPECIALIDADES ISSSTEP

2

AGRADECIMIENTOS

A mi esposa:

Por haberme acompañado día a día

por este difícil camino, por soportar

esas noches de ausencia y por brindarme

su apoyo incondicional.

Te amo.

A mis hijos:

Por ser el motor que me impulsa

a seguir adelante, por darme su

amor incondicional a pesar de

la ausencia en sus horas de

juego.

Siempre los voy a amar.

A mis padres:

Por haberme dado la vida, por su apoyo y

por despertar en mi desde niño esta gran

vocación.

A mi familia:

A toda mi familia, hermanaos y

sobrinos por el cariño y la confianza

que me brindaron en este camino.

A Dios:

Por haberme dado sabiduría, fortaleza, salud,

coraje, y no dejarme sola en los momentos difíciles,

y haberme permitido llegar a la meta en este

gran proyecto.

Amigos y compañeros:

A todos mis amigos de la escuela

que caminaron junto a mí en este

largo camino, a mis compañeros de

la residencia, y a mis maestros por

dejar un poco de ellos en mí.

3

El mejor guerrero no es el que vence a mil hombres,

sino aquel que se vence a sí mismo

Proverbio Chino.

Indice

Introducción ___________________________________________________________________ 5 Antecedentes generales _________________________________________________________ 5 Antecedentes específicos ________________________________________________________ 9 Justificación __________________________________________________________________ 12 Planteamiento del problema _____________________________________________________ 13 Hipótesis científica _____________________________________________________________ 14 Objetivos _____________________________________________________________________ 15 Material y métodos _____________________________________________________________ 16 Logística _____________________________________________________________________ 22 Resultados ___________________________________________________________________ 24 Conclusiones _________________________________________________________________ 30 Anexos _______________________________________________________________________ 31 Atlas colposcópico_____________________________________________________________ 35 Bibliografía ___________________________________________________________________ 37

5

1. Introducción

1.1. Antecedentes generales.

Los virus oncogénicos son capaces de inducir o contribuir a la aparición de tumores específicos en

animales y humanos.

En 1983 se descubrieron los virus del papiloma humano oncogénicos, desde entonces se sugirió

que el Virus del Papiloma Humano (VPH) era el agente causal del cáncer cervicouterino. Esta idea

le concedió el Premio Nobel en 2009 al profesor Harald Zur Hausen (1). Actualmente se ha

establecido que la infección persistente por tipos oncogénicos de VPH es la causa necesaria del

cáncer cervicouterino.

El virus de papiloma humano (VPH) es un grupo grande de virus de los cuales se han identificado

más de 100 tipos, de éstos cerca de 40 son transmitidos sexualmente e infectan el aparato genital

masculino y femenino. De estos el grupo de tipos considerados de alto riesgo (de producir cáncer)

está constituido por al menos 15 tipos. (11)

Los tipos 16 y 18 se asocian con el cáncer cervicouterino, y los 6 y 11 con lesiones benignas, como

el condiloma acuminado. Hasta el momento se han descubierto cerca de 200 tipos virales, 100 de

éstos bien caracterizados. (44)

Estudios realizados en los Estados Unidos han demostrado que alrededor de un 1% de la

población sexualmente activa tiene verrugas genitales; 4% de la población podrían tener lesiones

por VPH si se evalúan mediante la colposcopía; cerca de un 10% de la población serían VPH

positivos aunque tendrían una colposcopía negativa y, por último, un 60% de la población podrían

tener anticuerpos detectables en su cuerpo que indicarían que en algún momento se han expuesto

a algún tipo de virus del papiloma humano.4

Biología del VPH

El VPH pertenece a cinco de 18 géneros de la familia Papillomaviridae: alfa, beta, gamma, mu y

nu. Los papilomavirus se caracterizan por ser pequeños virus no envueltos que miden entre 45 nm

a 55 nm de diámetro, con una cápside icosaédrica de proteína. (32)

Su genoma de ácido desoxirribonucléico (ADN) circular de doble cadena de aproximadamente

8,000 pares de bases de longitud, y una cápside icosaédrica compuesta de 72 capsómeros

producidos de dos proteínas estructurales, y no tienen envoltura nuclear, contiene nueve o 10

regiones codificantes, denominadas zonas abiertas de lectura (ORFs por sus siglas en inglés).

El ADN viral tiene ocho genes, de los cuales seis codifican para proteínas tempranas (E) y dos

para proteínas tardías (L). Las proteínas E5, E6 y E7 están implicadas en la transformación

neoplásica, y E1 y E2 en la replicación del genoma viral; también, E2 regula la expresión de los

genes tempranos y, particularmente, reprime la expresión de los oncogenes E6 y E7. Los genes L1

y L2 codifican para las proteínas de la cápside.

Los responsables de la pérdida del control de la proliferación celular son los genes virales

transformantes E6/E7. Estudios realizados en cultivo de células han demostrado que los genes

transformantes E6/E7 son complementarios y cuando sólo uno se expresa, su poder transformante

6

es muy débil. Estos genes se expresan con mayor frecuencia en los tipos virales de riesgo alto

como 16 y 18 y su expresión no se observa en los de riesgo bajo como seis y 11. (32)

Diagnóstico de la infección por VPH por medio de la tecnología del ADN

Las características histológicas sugestivas de infección por VPH son un predictor extremadamente

pobre de la detección de ADN.

Los miembros de la familia VPH no se pueden cultivar in vitro; por lo tanto la detección de VPH

depende estrictamente de análisis moleculares de la secuencia de ADN del virus. (32)

Existen varias técnicas moleculares suficientemente sensibles y confiables para la detección del

VPH, tales como la hibridación in situ, visualización de los núcleos teñidos infectados por el VPH,

bajo visión microscópica. Desafortunadamente, este último método es relativamente inexacto y ha

sido superado por métodos biológicos moleculares, tales como la reacción en cadena de la

polimerasa, el Southern Blot y la captura de híbridos. (32)

Clasificación del Virus del Papiloma Humano

Se han identificado 15 tipos virales de alto riesgo (oncogénicos) asociados con el cáncer

cervicouterino y con la neoplasia intraepitelial cervical de alto grado; los más comunes son los VPH

16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 52, 56, 58 y 59. (44)

Los virus de bajo riesgo, como los VPH 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 72, 81, etcétera, se asocian

con el condiloma acuminado, la neoplasia intraepitelial de bajo grado y las infecciones

asintomáticas. (44)

De estos tipos el VPH 16 y el 18 son, sin duda, los más importantes dado que se encuentran con

más frecuencia vinculados al cáncer cervicouterino.

Clasificación clínico-patológica del VPH

De acuerdo al tropismo tisular y las diferentes manifestaciones clínicas del VPH, se han constituido

tres grupos clínico-patológicos: cutáneo, mucoso y el grupo de la epidermodisplasia verruciforme,

como se describen en la Tabla 1.

El grupo con afinidad hacia las mucosas, cuyo riesgo de progresión a cáncer constituye dos

grupos: un grupo de riesgo bajo o no oncogénico que incluye los tipos virales 6, 11, 42, 43 y 44

cuyas principales manifestaciones clínicas son los condilomas acuminados y lesión intraepitelial

escamosa de bajo grado (LIEBG).(32)

En contraste, los virus de riesgo alto u oncogénicos, que incluyen los tipos 16, 18, 31, 33, 35, 39,

45, 51, 52, 56, 58, 59, 67 y 68, se asocian a todo el espectro de lesiones intraepiteliales invasoras,

tanto del epitelio escamoso como glandular. Los tipos 6 y 11, del grupo de bajo riesgo y los tipos

oncogénicos 16 y 18, representan dos terceras partes de todos los tipos de VPH asociados a

neoplasias anogenitales. (32)

7

* Tipos virales asociados a epidermodisplasia verruciforme con progresión a carcinoma.

LIEBG – Lesión intraepitelial escamosa de bajo grado.

LIEAG – Lesión intraepitelial escamosa de alto grado.

En el mundo la mayor frecuencia de virus de papiloma humano de alto riesgo se encuentran en

África y América Latina (los virus más frecuentes son VPH 16, 18, 31, 35, 39, 45, 51, 52, 56 y 58)

De éstos el más frecuente en América Latina es el VPH-16. En Centroamérica y Sudamérica

también son frecuentes los virus de alto riesgo VPH-33, VPH-39 y VPH-59.

Sánchez-Alemán y colaboradores reportaron una prevalencia de VPH del 14.4%, en un estudio

realizado en jóvenes universitarios mexicanos con dos o más parejas sexuales. (32)

Infecciones por VPH

El primer paso en una infección con el VPH es la adhesión de viriones intactos a células de un

epitelio escamoso a partir de lo cual pueden ocurrir dos tipos de infecciones: productivas o

latentes. (32)

Grupo clínico-patológico

Tipos virales

Lesión producida

1, 4

Verrugas plantares

Grupo cutáneo

2, 26, 28, 29, 38, 49, 57, 60, 63, 65

Verrugas vulgares

3, 10, 27

Verruga plana

7

Condiloma Butcher

Grupo de la epidermodisplasia verruciforme

5 y 8* 9, 12, 14, 15, 17-25, 36, 37, 46-50

Lesiones maculares

13, 32

Hiperplasia epitelial focal (enfermedad de Heck)

6, 11

LEIBG, condiloma acuminado, papilomas laríngeo y conjuntival

Grupo mucosotrópico 42.44, 53-55, 62, 66

Principalmente LIEBG

16, 31, 33, 35, 52, 58, 67

LIEBG, LIEAG, carcinoma escamoso invasor

18, 39, 45, 59, 68

LIEBG, LIEAG, carcinoma escamoso y glandular

8

En las infecciones productivas o activas, la replicación viral se lleva a cabo principalmente en

células escamosas ya diferenciadas, esto es, en las capas intermedia y superficial del epitelio

escamoso, en donde ocurre una intensa actividad de replicación del ADN viral, con producción de

proteínas de la cápside y ensamblaje de nuevos viriones, los cuales producen cambios celulares

característicos sobre las células infectadas. En un estudio citológico el efecto citopático observado

incluye acantosis, vacuolización citoplásmica prominente, atipia nuclear y binucleación. (32)

En la infección de tipo latente, la infección ocurre predominantemente en células inmaduras

(células basales o células metaplásicas) del epitelio escamoso. El ADN viral permanece dentro de

la célula en forma circular libre (forma episomal) sin replicarse. No hay cambios morfológicos

identificables en la citología, por lo que la detección viral en este tipo de infecciones solo puede

hacerse por métodos moleculares. (32)

Modo de Transmisión

Las infecciones en el cuello uterino y en la vagina por lo general se transmiten por contacto sexual;

instrumentos médicos inadecuadamente esterilizados y juguetes sexuales. (4) Otra forma de

contagio, aunque poco frecuente, es de la madre al niño durante el parto en los casos que existen

verrugas genitales en el canal vaginal.

El período de incubación es muy variable, por lo general de dos a tres meses1, aunque puede ser

de años.7

Factores de riesgo para el cáncer del cuello del útero

Existen varios factores de riesgo conocidos: Mujer en el grupo de 25 a 64 años de edad, la edad

precoz de inicio de las relaciones sexuales (antes de los 18 años), múltiples compañeros sexuales,

compañero sexual de riesgo alto, infección cervical por VPH, antecedentes de enfermedades de

transmisión sexual, tabaquismo, deficiencia de folatos y vitaminas A, C y E, nunca haberse

practicado el estudio citológico y la paridad alta, entre otros. (42)

9

1.2 Antecedentes específicos.

La infección por virus del papiloma humano es la enfermedad de transmisión sexual más común,

tanto en hombres como en mujeres y la persistencia de esta es el principal agente causal del

cáncer cervicouterino.

Es preciso diferenciar las anomalías citológicas según Bethesda en lesiones epidermoides

intraepiteliales de grado bajo (LEIB) y de grado alto (LEIA) de las anomalías histológicas (NIC). (42)

Las LIE de bajo Grado incluyen las Infecciones por el HPV y la Neoplasia Intraepitelial Cervical (NIC)

grado I clasificada histológicamente como Displasia Leve.

Las LIEB de Alto Grado incluye NIC II (displasia moderada) y NIC III (displasia severa y Carcinoma

in situ).

La prevención del cáncer de cervicouterino y la NIC se puede concebir como una estrategia doble

compuesta por elementos primarios y secundarios. La profilaxis primaria engloba la vacunación

profiláctica, aunque también puede incidir en la modificación del estilo de vida.

El retraso de la primera relación sexual hasta la edad de 21 años confiere protección ya que se

permite la maduración de la zona de transformación y esto reduce su vulnerabilidad ante el VPH, la

limitación del número de compañeros sexuales, la abstinencia del consumo de tabaco en mujeres de

todas las edades. Por último, se debe hacer hincapié acerca del uso de condones de látex o vinilo en

cada relación sexual en aquellas pacientes que no mantengan relaciones estables con monogamia

por ambas partes. (42)

La reciente introducción de la vacuna frente al VPH, la vacuna tetravalente autorizada por la Food

and Drug Administration (FDA) en junio de 2006, representa la primera oportunidad en la historia de

protección primaria frente al cáncer cervicouterino y otras enfermedades relacionadas con el VPH en

niñas y mujeres. La vacuna confiere protección frente a cuatro cepas del VPH: 6,11, 16 y 18. La FDA

ha aprobado la vacuna para la profilaxis del cáncer cervicouterino; preneoplasias cervicales (NIC) y

adenocarcinoma in situ (AIS); pre neoplasias vulvares (neoplasia intraepitelial vulvar [NIV]; y pre

neoplasias vaginales (neoplasia intraepitelial vaginal [NIVa]) producidas por los tipos VPH 16 y 18.

Así mismo, se ha autorizado la administración de la vacuna en la profilaxis de las verrugas genitales

y la NIC producida por los tipos 6 y 11 del VPH. Se ha aprobado su utilización en niñas y mujeres de

edades comprendidas entre 9 y 26 años. (42)

Opciones de tratamiento Standard para las LIE Cervicales.

Actualmente los métodos convencionales contemplan los llamados Tratamientos Destructivos

Locales (TDL) y los métodos escisionales. Los TDL empleados son los físicos: Electrocoagulación y

la Crioterapia. Estos métodos se utilizan con más frecuencia en las LIE de Bajo Grado.

Los métodos escisionales son la excéresis Electroquirúrgica (Radiocirugía), el Láser y la cirugía con

Bisturí Frío, los cuales son de elección en las LIE de Alto Grado.

Todos ellos persiguen eliminar la lesión pero no la infección por el PVH, ni impiden la recidiva, por

otro lado estos métodos escisionales pueden ser rutilantes y contribuir a elevar la morbilidad que

pudiera afectar la capacidad reproductiva de la mujer.

10

IMIQUIMOD

Imiquimod, una imidazoquinolina amina heterocíclica es un modificador de la respuesta inmune que

estimula el sistema inmunológico, por lo tanto la lucha contra el agente causal, el VPH.

La acción de la droga imita la respuesta natural del organismo ante una infección viral, resultando en

la producción de citoquinas, de los cuales la más importante es el interferón-α (47).

Otras citocinas inducidas por el fármaco son factor de necrosis tumoral y las interleucinas 1, 6, y 8.

Las citoquinas estimulan la inducción de células Natural Killer, que exhiben una acción citotóxica de

la infección por VPH y las células cancerígenas. La cinética de imiquimod demuestra que las

citocinas se detectan en la siguiente 1-2 horas posterior a la aplicación de la crema, mientras que la

máxima producción se produce aproximadamente 8 horas después. El tiempo exacto durante el cual

las citoquinas se mantienen en niveles altos no se conoce, aunque algunos autores creen que puede

alcanzar un período de 16 semanas (47). Su uso es especialmente útil en el tratamiento de las

verrugas genitales. (51)

El protocolo de tratamiento consistió en la aplicación vaginal de crema de imiquimod 5% bajo la guía

colposcópica directa, dos veces a la semana por 8 semanas. La crema se aplicó en las lesiones con

un hisopo de algodón. Se tiene que informar a las pacientes de no tener relaciones sexuales o

realizar duchas vaginales durante el tiempo de la terapia de 8 semanas e informar algún efecto

adverso, ya sea sistémico o local. (47)

La irritación cutánea local constituye una complicación frecuente que se puede evitar a través de la

prolongación transitoria del intervalo entre dos aplicaciones. Se ha autorizado el tratamiento con

imiquimod de hasta 16 semanas de duración. Se han referido unas tasas de resolución del 37 al

70%. Dos ventajas señaladas de los compuestos que pueden ser aplicados por las propias

pacientes son el mantenimiento de su intimidad y la reducción del coste de la asistencia al disminuir

el número de consultas médicas. (42)

ACIDO GLICIRRICÌNICO

El ácido Glicirrínico es el componente activo fundamental. Este ácido es una glicocola triterpenoide

activada a nivel de los grupos carboxilos en las posiciones 5, 10 y 20. Es uno de los componentes

del extracto acuoso de la raíz de la GLYCYRRHIZA GLABRA, mejor conocida como Regaliz u

Orozuz, usada en Medicina Tradicional por sus propiedades antiinflamatorias. En este extracto

acuoso también se encuentra la Glicirrína formada por el ácido Glicirrínico y el ácido glucurónico.

Las acciones biológicas del ácido Glicirrínico y la Glicirrína han sido ampliamente estudiadas

reportándose los siguientes mecanismos de acción:

Acción anti-ulcerosa y antiviral e induce la producción de Interferón.

Inhibe la fosforilación proteínica mediante la Kinasa P.

Se une directamente a la Kinasa produciendo la actividad de la Kinasa.

Previene el crecimiento de varios tipos de virus DNA (Herpes Virus) y RNA, incluyendo el

virus de Varicela Zoster.

11

Su actividad antiinflamatoria se debe a la inhibición de la Prostaglandina E2, así como del

paso lítico en el sistema de complemento.

Interactúa con estructuras de virus produciendo diferentes efectos según la fase viral

afectada: inactivación de las partículas extracelulares del Virus, prevención de la

decapsulación intracelular de partículas infectantes y deterioro de la cápside de ensamblaje

de componentes estructurales del Virus.

No se ha reportado toxicidad en las líneas celulares usadas en distintos ensayos. Estudios de

toxicología aguda en ratones no se observaron lesiones significativas de órganos y tejidos, ni

mortalidad

Las posibles reacciones secundarias que podrían aparecer se producen por reacciones alérgicas a

alguno de los componentes de la formulación. Debido a la vía de administración y a las

características de sus componentes, el producto no causa efecto secundario.

La actividad antiviral del ácido glicirricínico frente al VHS-1 y 2 fue investigada en un estudio

metacéntrico realizado por la Dra. Hana Zelenkova y cols. Presentado en el congreso de la

European Academy of Dermatology, and Venereology en 2003. El estudio demostró una efectividad

superior al 98% de los casos tratados.

De la misma manera, la actividad antiviral del ácido glicirricínico frente al VPH fue investigada en

septiembre del 2003 en el servicio de Ginecología (Clínica de patología de cérvix) del Hospital de la

Mujer Dominicana y en la Clínica de Detección y Tratamiento de Displasias de la Universidad de

Guadalajara, México.

En ambos estudios se evaluó la efectividad del ácido glicirricínico spray administrado localmente en

pacientes cursando con infección por VPH, detectado por citología exfoliativa y confirmado por

reporte histopatológico.

Esto hace que el producto reúna condiciones para probar su eficacia y contribuir a reducir la

morbimortalidad por el Cáncer Invasor en el tracto Genital Inferior.

12

2. Justificación.

En nuestro universo de trabajo la LEIBG cervical, vaginal y vulvar, son una patología frecuente; Sin

embargo no todas son candidatas a tratamientos quirúrgicos escisionales y/o ablativos, debido a la

localización multifocal de las lesiones, así como también existe un grupo de pacientes con

persistencia (18 meses o más con vigilancia colposcópica, histológica positivas a la presencia del

virus) o en algunos casos, post tratamiento quirúrgico.

El tratamiento a seleccionar depende de la localización de las lesiones, antecedentes de

tratamientos previos, los cuales pueden ser de alto costo y morbilidad, por lo que la búsqueda de

medicamentos que ayuden a la eliminación de lesiones preinvasoras, es de suma importancia con

la finalidad de impedir la progresión de las mismas así como reducir la morbimortalidad por cáncer

cervicouterino y así preservar la salud en nuestra población de mujeres con diagnóstico de

infección por virus de papiloma humano

Una opción terapéutica en lesiones multifocales es la terapia con láser, sin embargo no se cuenta

con este recurso en la institución. Por lo que se realizó revisión de la literatura, encontrando

reportes del uso de Imiquimod y ácido glicirricínico en pacientes infectadas con virus de papiloma

humano con resultados prometedores en la regresión de las lesiones intraepiteliales, cabe

mencionar que debido a que tampoco se cuenta con la captura de híbridos, no se puede

determinar con fiabilidad cuales de nuestras pacientes tienen un riesgo más elevado de progresión,

por lo que se consideró de suma importancia la necesidad de realizar un esfuerzo por evitar la

exposición prolongada del epitelio a la actividad del virus.

13

3. Planteamiento del problema.

En base al conocimiento previo del mecanismo de acción de los medicamentos imiquimod y

ácido glicirricínico como agente antiinflamatorio, efecto antiviral y antitumoral demostrado en

pacientes con infección por virus del papiloma humano.

¿El imiquimod es un agente ideal en el tratamiento de la lesión intraepitelial multifocal y

persistente, así como su regresión en nuestro universo de trabajo?

¿El uso del ácido glicirricínico disminuirá la incidencia de la lesión intraepitelial multifocal y

persistente así como idealmente su regresión en nuestro grupo de estudio?

¿El ácido Glicirricinico es muy medicamento con mejores resultados y menores efectos

adversos comparados con el Imiquimod?

14

4. Hipótesis científica.

Considerando las acciones biológicas reportadas de los medicamentos en estudio, el ácido

glicirricínico cuenta con mejor efecto terapéutico y menos reacciones adversas comparado con

Imiquimod, y se espera que con el esquema de tratamiento, se pueda lograr la reducción e

idealmente la regresión de las lesiones escamosas intraepiteliales de bajo grado multifocal y

persistente diagnosticadas en nuestro universo de trabajo.

Hipótesis nula.

El esquema terapéutico estudiado con Imiquimod y ácido glicirricínico no reporto mejores

resultados comparando ambos medicamentos y además favorece la progresión y persistencia

de las lesiones escamosas intraepiteliales de bajo grado multifocales y persistentes en nuestro

universo de trabajo.

15

5. Objetivos

5.1. Objetivo General.

Comparar la eficacia y seguridad del uso de ácido glicirricinico vs Imiquimod en pacientes

con diagnóstico de lesión escamosa intraepitelial de bajo grado multifocal y persistente en

pacientes de la clínica de displasias de la Unidad Materno Infantil del Hospital de

Especialidades del ISSSTEP.

5.2. Objetivos Particulares.

Describir la población estudiada y comparar los resultados obtenidos con tratamiento a

base de Imiquimod y con ácido glicirricínico en el tratamiento de lesión escamosa

intraepitelial de bajo grado persistente y multifocal.

Describir los efectos adversos locales y sistémicos de ambos medicamentos durante el

tratamiento.

Describir que esquema de tratamiento tuvo mejores resultados en el tratamiento de las

lesiones escamosas intraepiteliales de bajo grado persistentes y multifocales.

16

6. Material y métodos.

6.1. Diseño del estudio.

Estudio prospectivo, lineal, abierto, comparativo y observacional.

6.2. Ubicación espacio-temporal.

Servicio de Clínica de Displasia de la Unidad Materno Infantil del Hospital de

Especialidades ISSSTEP.

6.3. Estrategia de trabajo.

Se buscó casos de pacientes con LEIBG cervical, vaginal y vulvar de bajo grado

multifocales y persistentes registrados en el servicio de Clínica de Displasias de la Unidad

Materno Infantil del Hospital ISSSTEP de Julio del año 2012 a Junio del 2013, que no han

remitido por sí mismas o a pesar de tratamientos escisionales o ablativos previos.

6.3.1. Definición de la unidad de población.

Todas las pacientes diagnosticadas citológica, colposcópica e histológicamente y

reclutadas en el servicio de Clínica de Displasias de la Unidad Matero Infantil del

hospital ISSSTEP que cumplan con los criterios de inclusión de este estudio.

Una vez que se haya realizado la captura de pacientes se formaran dos grupos de

manera abierta para obtener nuestros grupos de estudio.

6.3.2. Selección de la muestra.

Se seleccionaron y asignaron abiertamente pacientes con diagnóstico de lesión

escamosa intraepitelial de bajo grado multifocal y persistente, asignándolas en dos

grupos, imiquimod y ácido glicirricínico.

6.3.3. Criterios de selección de las unidades de muestreo.

6.3.3.1. Criterios de inclusión.

Edad entre 18 y 70 años.

Diagnóstico colposcópico e histológico de LEIBG, cervical, vulvar y vaginal.

Persistencia de la lesión por un período mayor a 18 meses.

No haber recibido tratamiento inmunológico 3 meses previos al estudio.

17

6.3.3.2. Criterios de exclusión.

Pacientes embarazadas.

Haber recibido tratamiento quirúrgico, ablativo o inmunomodulador

durante los 30 días previos a la inclusión.

Haber recibido tratamiento previo con Imiquimod y/o ácido glicirricínico

durante los 30 días previos a la inclusión.

Enfermedades de transmisión sexual agregada.

Compromiso inmunológico: pacientes trasplantadas, HIV positivas,

corticoterapia, etc.

6.3.3.3. Criterios de eliminación.

Pacientes con datos incompletos o que decidieron abandonar el estudio sin

terminar el esquema completo de medicamentos.

Embarazo.

Deseo del paciente de no seguir en la investigación.

Abandono al tratamiento por causas ajenas (ej. Menstruación, tratamientos

quirúrgicos, enfermedades, etc.).

Relaciones sexuales durante el tratamiento.

Signos colposcópicos de progresión durante el tratamiento.

Hipersensibilidad a los productos estudiados.

6.3.4. Diseño y tipo de muestreo.

6.3.5. Tamaño de la muestra.

Se asignaron 54 pacientes al grupo de estudio con ácido Glicirricinico y 29 pacientes al

grupo de estudio con Imiquimod.

6.4. Definición de las variables y escalas de medición.

6.4.1 CUALITATIVAS

Evaluación colposcópica.

Evaluación histológica.

Tipo de tratamiento.

Localización de las lesiones.

Respuesta al tratamiento.

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Tipo de eventos adversos locales.

Tipo de eventos adversos sistémicos.

6.4.2 CUANTITATIVAS

Edad.

Número de sesiones de tratamiento.

Número de pacientes por grupo.

Número de eventos adversos locales.

Número de eventos adversos sistémicos.

6.5. Método de recolección de los datos.

Recolección manual y electrónico.

6.6. Técnicas y procedimientos.

Para controlar sesgos en el estudio se realizó el enmascaramiento desconociendo si la

paciente forma parte de los grupos de estudio.

Las mujeres con lesiones intraepiteliales cervicales, vulvares y vaginales, con criterios de

inclusión se realizara llenado de colpograma con el fin de determinar la localización y

número de lesiones, antes durante y posterior al tratamiento con la finalidad de comprobar

los cambios de desaparición, reducción, permanencia o progresión de la lesión

inicialmente descrita, así como captura digital de imágenes.

Para la obtención de la información, se realizará historia clínica enfocada a identificar

factores de riesgo para desarrollar cáncer cervicouterino, colposcopía con reporte en

expediente electrónico y llenado de colpograma inicial.

Se utilizaron las siguientes variables como medición de la respuesta al tratamiento: edad,

localización de las lesiones, resultados de colposcopía e histología, disminución o

desaparición de las lesiones, toxicidad, eritema, edema, ulceración, infección, necrosis,

rash.

Todos las pacientes serán evaluadas antes del inicio del tratamiento para precisar si

cumplen con los criterios de selección. Se realizarán en una consulta habilitada

exclusivamente con este propósito y dirigida por el tesista y/o el asesor experto, se

contará además con interrogatorio y examen físico en busca de manifestaciones de

reacciones adversas y las variables clínicas referidas anteriormente.

19

La evaluación se realizará al finalizar el periodo de tratamiento establecido. En la

evaluación final, se realizara colposcopía y toma de biopsia.

La evaluación citológica e histológica se realizará por parte del Departamento de

Anatomía Patológica que diagnosticará la biopsia inicial y la biopsia final post tratamiento.

El esquema de tratamiento en los grupos de estudio con Imiquimod y ácido glicirricínico se

realizara según lo indica la tabla 2.

Los criterios de respuesta se establecen a partir a partir de los parámetros siguientes:

colposcópicos, histológicos. En cada evaluación de los parámetros señalados se definirán

los criterios de respuesta siguientes:

Respuesta completa: RC

Respuesta parcial: RP

Enfermedad estable: EE

Enfermedad progresiva: EP

TABLA: 2

Medicamento Imiquimod. Ácido glicirricínico

Presentación Sobre crema 250 mg Frasco solución en spray de 60 ml.

Fórmula Imiquimod 12.5 mg Propilenglicol 50.0%, agua 49.0%, polisorbato

80 0.9%, ácido glicirricínico 0.1%

Administración

Local

Local

Forma de

aplicación

Aplicación bajo especuloscopía en

consultorio por personal Médico, 2

veces por semana por 8 semanas.

Autoaplicación 2 disparos intravaginal en

fondo y tercio medio y/o un disparo en vulva,

en lesiones cervicales y vaginales se

aplicarán mediante la cánula vaginal, en

lesiones vulvares se utilizará el dispositivo

para uso externo, 3 veces al día durante 2

semanas iniciales o hasta 6 semanas en

caso necesario.

20

Las variables para la evaluación del efecto terapéutico son: histológico y colposcópico.

Criterios histológicos:

La respuesta histológica se sustentará en la apreciación del patólogo experimentado de la

siguiente manera:

Respuesta completa (RC): ausencia de lesión.

Respuesta parcial (RP): reporte de lesión de menor gravedad que la inicial.

Enfermedad estable (EE): lesión en igual estadio que el inicial.

Enfermedad progresiva (EP): lesión en estadio superior.

Criterios colposcópicos:

La eficacia de la colposcopía se definirá de acuerdo a los siguientes criterios:

Los porcentajes de respuesta descritos para RC, RP, EE y EP se definirán de acuerdo a la

diferencia entre el porcentaje de lesión total inicial y final.

Respuesta completa (RC): desaparición de todas las lesiones diana.

Respuesta parcial (RP): reducción de al menos 30% del área de la lesión total inicial.

Enfermedad estable (EE): reducción no suficiente para calificar como respuesta parcial o

incremento suficiente para calificar como enfermedad progresiva, tomando como

referencia el área de lesión total inicial.

Enfermedad progresiva (EP): incremento de al menos 20% del área de lesión total inicial.

Criterios de fracaso terapéutico:

Salida del estudio por eventos adversos.

Abandono voluntario por causas ajenas.

Progresión o enfermedad estable.

Menos del 30% de respuesta

Variables de seguridad

Eventos adversos locales o sistémicos, que mide la seguridad de los productos en

estudio, se medirá en cada aplicación del producto y durante el tiempo que dure la

aplicación.

21

6.7. Análisis estadístico.

El análisis estadístico se realizó con el programa estadístico IBM SPSS 22.0 versión para

Windows, se analizaron medias, porcentajes y el análisis comparativo se realizó a través

de la T de Student.

22

7. Logística

7.1. Recursos humanos.

DR. MIGUEL ANGEL ROJAS VERA

Médico Residente de 4to año del curso de Ginecología y Obstetricia de la Unidad Materno

Infantil del Hospital de Especialidades ISSSTEP.

DRA. MERCEDES BAUTISTA RUGERIO

Médico adscrito a la Clínica de Displasias del servicio de Ginecología y Obstetricia de la

Unidad Materno Infantil del Hospital de Especialidades ISSSTEP.

DR. CARLOS ARTURO SILVA XILOTL

Médico adscrito al Servicio de Ginecología y Obstetricia de la Unidad Materno Infantil del

Hospital de Especialidades ISSSTEP.

7.2. Recursos materiales.

Computadora portátil personal, computadora asignada al servicio de clínica de displasias,

Hojas de papel bond, Hisopos, Ácido acético, Lugol, Solución de Monsel, Guantes, Cubre

bocas, Espejos vaginales, Torundas, Colposcopio, cámara digital, sistema de captura de

imágenes colposcópicas. Citobrush, espátula de Papette, laboratorio de patología,

medicamento Imiquimod asignado en el cuadro básico del Hospital de Especialidades

ISSSTEP.

Ácido glicirricínico spray medicamento otorgado por laboratorios MEDIX.

7.3. Recursos financieros.

Recursos asignados a la Clínica de displasia del servicio de Ginecología y Obstetricia de la

Unidad Materno Infantil y del laboratorio de patología del Hospital de Especialidades

ISSSTEP.

23

7.4. Cronograma de actividades.

7.4.1. Gráfica de Gantt.

Cronograma de actividades Mayo 2012 a Octubre 2013

Mayo–

Junio

Julio-

Agosto

Septiembre-

Octubre

Noviembre-

diciembre

Enero-

Febrero

Marzo-Abril

Mayo-Junio

Julio-Agosto Septiembre

- Octubre

Recopilación

bibliográfica

Elaborar

protocolo

Selección de

pacientes

Recopilación

de datos

Escritura de

artículo

Análisis de

datos

24

8. Resultados

Se estudiaron 54 pacientes en el grupo de Ácido glicirricínico y 29 pacientes en el grupo de

Imiquimod.

IMIQUIMOD

Las edades de mayor incidencia en el grupo de imiquimod fueron 41-50 (9) 32%, 31-40 (8)

29%, 51-60 (6) 21%, 61-70 (3) 11%.

GRAFICA 1

La localización más frecuente de las lesiones fueron cérvix, vagina y fondo de saco (9) 32%,

cérvix y vagina (6) 21%, cérvix y fondo de saco (4) 14%, cérvix, vagina y vulva (3) 11%, cérvix

(2), vagina y vulva (2), cúpula y vagina (2) 7% respectivamente.

(2) 7%

(8) 29%

(9) 32%

(6) 21%

(3) 11%

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

20-30 31-40 41-50 51-60 61-70

RANGO DE EDADES GRUPO IMIQUIMOD

25

GRAFICA 2

C: Cérvix, Cu: Cúpula, Va: Vagina, Vu: Vulva, Fs: Fondo de saco

Los resultados colposcópicos fueron: RP (5) 18%, RC (4) 14%, EE (3) 11%.

Los resultados histológicos fueron: RP (1) 3%, RC (5) 18%, EE (6) 22%.

El resto de las pacientes abandonaron el estudio (16) 57%.

GRAFICA 3 RESULTADOS GRUPO IMIQUIMOD

RP: REMISION PARCIAL RC: REMISION COMPLETA EE: ENFERMEDAD ESTABLE AE: ABANDONO ESTUDIO

C, Cu, Va, Vu Fs, C-Va, C-Va-Fs Va-Vu, C-Fs, Cu-VaC-Va-Vu, C-Vu, C-

Va-Vu-Fs

Serie 1 2 0 2 3

Serie 2 0 6 4 0

Serie 3 0 9 2 0

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

GR

UP

O IM

IQU

IMO

DLOCALIZACION DE LESIONES

(5)18% (4)

14% (3)11%

(16)57%

(1)3 %

(5) 18%

(6)22%

(16)

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

RP RC EE AE

COLPOSCOPICO

HISTOLOGICO

26

ACIDO GLICIRRICINICO

La incidencia por grupo de edad en el grupo de ácido glicirricínico fue: 41-50 (21) 39%, 31-40 (17)

31%, 51-60 (10) 18%, 20-30 (3) 6%, 61-70 (3) 6%.

GRAFICA 4. EDADES GRUPO ACIDO GLICIRRICINICO

La localización más frecuente de las lesiones fue: cérvix-vagina-fondo de saco (13) 26%, cérvix-

fondo de saco (10) 18%, cérvix-vagina-vulva (7) 13%, cérvix-vagina (6) 12%, vagina-vulva (6) 12%,

cúpula-vagina (4) 7%, vagina-fondo de saco (4) 7%, cúpula (1) 5%.

Los resultados colposcópicos fueron: RP (29) 54%, RC (11) 20%, EE (14) 26%, EP (0) 0%.

Los resultados histológicos fueron: RP (0) 0%, RC (31) 57%, EE (23) 43%, EP (0) 0%.

Los efectos adversos de los medicamentos fueron locales y sistémicos registrados de la siguiente

manera: local imiquimod (18) 62% vs ácido glicirricínico (4) 7%, efecto adverso sistémico

imiquimod (11) 38% vs ácido glicirricínico 0%, sin efecto adverso imiquimod 0% vs ácido

glicirricínico (50) 93%.

(3) 6%

(17) 31%

(21) 39%

(10) 18%

(3) 6%

0

5

10

15

20

25

20-30 31-40 41-50 51-60 61-70

GRUPO DE EDAD

27

GRAFICA 5. LOCALIZACION GRUPO ACIDO GLICIRRICINICO

C: Cérvix, Cu: Cúpula, Va: Vagina, Vu: Vulva, Fs: Fondo de saco

GRAFICA 6. RESULTADOS GRUPO ACIDO GLICIRRICINICO

RP: REMISION PARCIAL RC: REMISION COMPLETA EE: ENFERMEDAD ESTABLE EP: ENFERMEDAD PROGRESIVA

C, Cu, Va, Vu Fs, C-Va, C-Va-Fs Va-Vu, C-Fs, Cu-VaC-Va-Vu, Va-Fs, C-

Va-Vu-Fs

Serie 1 0 0 6 7

Serie 2 1 6 10 4

Serie 3 0 13 4 3

0

2

4

6

8

10

12

14

GR

UP

O A

CID

O G

LIC

IRR

ICIN

ICO

LOCALIZACION DE LESIONES

(29)54%

(11)20%

(14)26%

00

(31)57%

(23)43%

00

5

10

15

20

25

30

35

RP RC EE PE

COLPOSCOPIA

HISTOLOGIA

28

Se reportaron efectos adversos locales con imiquimod 62%, (T: 1.9) vs ácido glicirricínico 7% (T:

1.3) y efectos adversos sistémicos con imiquimod 38% (T: 1.6).

La mejoría colposcópica es mayor con ácido glicirricínico 20% (T: 1.7) vs imiquimod 14% (T: .92)

La mejoría histológica es mayor con ácido glicirricínico 57% (T: 2.4) vs imiquimod 18% (T: 1.17)

GRAFICA 7. COMPARACION EFECTOS ADVERSOS ACIDO GLICIRRICINICO VS IMIQUIMOD

(18)62%

(0)0%

(11)38%

(4)7%

(50)93%

(0) 0%

EFECTO ADVERSOLOCAL

SIN EFECTO ADVERSO EFECTO ADVERSOSISTEMICO

0

10

20

30

40

50

60

IMIQUIMOD

AC. GLICIRRICINICO

29

GRAFICA 8. COMPARACION DE RESULTADOS COLPOSCOPICOS

GRAFICA 9. COMPARACION DE RESULTADOS HISTOLOGICOS

518%

414%

311%

0

2954%

1120%

1426%

00

5

10

15

20

25

30

35

RP RC EE EP

IMIQUIMOD

AC. GLICIRRICINICO

13%

518%

622%

00

3157%

2343%

00

5

10

15

20

25

30

35

RP RC EE EP

IMIQUIMOD

AC. GLICIRRICINICO

30

9. Conclusiones

Se reportaron mejores resultados colposcópicos e histológicos en el grupo de estudio con ácido

glicirricínico comparado con el grupo de estudio con imiquimod, así mismo en el estudio

comparativo se observaron menores efectos adversos en el grupo de estudio con ácido

glicirricínico comparado con el grupo estudiado con imiquimod.

Los resultados obtenidos concuerdan con lo reportado en la literatura.

Se determina que en nuestro universo de trabajo el ácido glicirricínico es un medicamento ideal

para el tratamiento de las lesiones escamosas intraepiteliales de bajo grado multifocal y

persistente, demostrando menores reacciones adversas.

Se concluye que el tratamiento médico con ácido glicirricínico es una alternativa idónea para evitar

el manejo quirúrgico de las lesiones.

31

10. Anexos

GRUPO IMIQUIMOD

Edad Localización Evaluación

Colposcópica Evaluación Histológica

Efecto Adverso

Local

Efecto Adverso

Sistémico

Número paciente

Años

C=cérvix Cu=Cúpula Va=Vagina Vu=Vulva FS=Fondo de saco

0=abandono tratamiento 1=remisión parcial 2=remisión completa 3=enfermedad estable

0=abandono tratamiento 1=remisión parcial 2=remisión completa 3=enfermedad estable

1=SI 2=NO

1=SI 2=NO

1 43 C, Va 0 0 1 2

2 67 C, Va 3 3 1 1

3 70 C, Va, Fs 1 3 2 1

4 44 Va, Vu 2 2 1 2

5 23 C, Va 0 0 2 1

6 63 C,FS 2 2 1 1

7 38 Cu, Va 1 1 1 2

8 32 C,Va 0 0 2 2

9 47 C, Va 1 2 1 2

10 51 C, Va, FS 0 0 2 1

11 38 C,FS 0 0 1 2

12 51 C,Va,FS 1 3 2 2

13 49 C,FS 0 0 1 1

14 52 C,Va,FS 3 3 1 2

15 56 C, FS 0 0 1 2

16 60 C,FS 0 0 2 2

17 30 C,Va 0 0 2 1

18 36 C,Va, FS 0 0 1 2

19 46 C,Va, FS 0 0 1 2

20 43 C,Va,Vu 0 0 1 1

21 53 C,Va,Vu 2 2 2 2

22 31 C,Va,FS 2 2 1 2

32

23 40 C,Va,FS 0 0 1 1

24 47 C,Vu 0 0 1 1

25 35 C,Va,Vu 0 0 1 1

26 45 Cu, Va 3 3 1 2

27 38 C,Va,FS 0 0 1 2

28 41 C,Va, FS 1 3 2 2

GRUPO ACIDO GLICIRRINICO

Edad Localización Evaluación

Colposcópica Evaluación Histológica

Efecto Adverso

Local

Efecto Adverso

Sistémico

Número paciente

Años

C=cérvix Cu=Cúpula Va=Vagina Vu=Vulva FS=Fondo de saco

1=remisión parcial 2=remisión completa 3=enfermedad estable 0=enfermedad progresiva

1=remisión parcial 2=remisión completa 3=enfermedad estable 0=enfermedad progresiva

1=SI 2=NO

1=SI 2=NO

1 51 Cu, Va 1 2 2 2

2 39 C, Va, Vu 1 2 2 2

3 45 C, Va, Fs 3 3 2 2

4 49 C, Va, Fs 2 2 2 2

5 66 C, Va 1 2 2 2

6 35 C, Va, FS 3 3 2 2

7 38 Va, Vu 2 2 2 2

8 52 C, Va, Vu,FS 1 3 2 2

9 56 C, Va 1 3 2 2

10 45 Va 1 2 2 2

11 53 Cu, Va 1 2 2 2

12 26 C,Va 1 2 2 2

13 47 C,Va 2 2 2 2

14 46 C,Va,FS 2 2 2 2

15 49 C,Va 1 2 2 2

16 46 Va,Vu 1 3 1 2

17 68 C,Va,Vu 2 2 2 2

18 60 C,Va 3 3 2 2

19 44 Va,Fs 1 3 2 2

20 49 C,Va,Vu 3 3 2 2

33

21 30 C,FS 1 2 2 2

22 33 Va,Vu 2 2 2 2

23 44 C,Va,Fs 2 2 2 2

24 56 C,FS 1 2 2 2

25 53 C,Va,FS 3 3 2 2

26 48 C,FS 1 3 2 2

27 56 C,Va,FS 1 3 1 2

28 40 C,FS 1 2 2 2

29 43 C,Va,VU 1 2 2 2

30 34 Va,FS 3 3 2 2

31 47 C,Va 3 3 2 2

32 39 C,Va 1 2 2 2

33 43 C,FS 2 2 1 2

34 35 C,Va,Vu,FS 1 3 2 2

35 48 C,Va,FS 1 2 2 2

36 36 C,Va,Vu 3 3 2 2

37 43 Va,Vu 2 2 2 2

38 37 Va,Vu 3 3 2 2

39 57 Va,FS 1 3 2 2

40 33 C,Va,Vu 1 2 2 2

41 37 C,FS 1 3 2 2

42 38 C,Va,FS 3 2 2 2

43 37 Va, FS 2 2 2 2

44 43 Cu, Va 3 3 2 2

45 62 C,Va,FS 1 2 2 2

46 51 C,FS 3 3 2 2

47 40 C,Va,FS 3 3 1 2

48 34 C,FS 2 2 2 2

49 28 C,Va,FS 3 3 2 2

50 48 C,FS 1 2 2 2

51 48 C,Va,FS 3 3 2 2

52 42 C,Va,Vu 1 2 2 2

53 41 Va,Vu 1 2 2 2

54 39 C,FS 1 2 2 2

34

EFECTOS ADVERSOS DE LA APLICACIÓN DE IMIQUIMOD

SINTOMAS NUMERO DE PACIENTES

CEFALEA 7

MALESTAR GENERAL 9

DOLOR EN HIPOGASTRIO 5

FIEBRE 8

MIALGIAS Y ARTRALGIAS 7

SINTOMAS GRIPALES 5

FLUJO VAGINAL 10

PRURITO GENITAL 15

ULCERAS 3

HEMORRAGIA 1

EFECTOS ADVERSOS DE LA APLICACIÓN DE ACIDO GLICIRRICINICO

SINTOMAS NUMERO DE PACIENTES

CEFALEA 0

MALESTAR GENERAL 0

DOLOR EN HIPOGASTRIO 0

FIEBRE 0

MIALGIAS Y ARTRALGIAS 0

SINTOMAS GRIPALES 0

FLUJO VAGINAL 0

PRURITO GENITAL 4

ULCERAS 0

HEMORRAGIA 0

35

11. Atlas colposcópico.

IMIQUIMOD

Previo al tratamiento Posterior al tratamiento

36

ACIDO GLICIRRICINICO

37

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