CANCER DE COLONSesin interna Servicio de Farmacia. 3 marzo 2005.Manuel Clemente Andjar

Epidemiologa

Cancer colorrectal (CCR) 2 causa de muerte por cncer en pases desarrollados (con ca clon y estabilizacin de los de recto)

Es el tercer tumor ms frecuente en varones (1prstata/2pulmn) y en mujeres (1mama/2pulmn). Se ha encontrado que en los varones es ms frecuente la localizacin rectal

La edad de presentacin ms frecuente est entorno a los 62 aos

Espaa: 15% de la incidencia de todos los tumores;mortalidad:10-15/100.000 habitantes/ao con tendencia al )La dieta es fundamental: ingesta de grasas, protenas e HC refinados + pobre en fibra favorecen la transformacin neoplsica. Se est estudinado el posible papel preventivo de sustancias como vit A, C y E, antioxidantes y fcos. anti-inflamatorios

Tratamientos actuales (ciruga, RT y QMT) consiguen controlar la enfermedad en poco ms del 60 % de los casos

Localizacin del adenocarcinoma de colon y recto

Epidemiologa

La deteccin en estado precoz conduce a una supervivencia a los 5 aos entorno al 85% Las perspectivas para alcanzar > tasa de curacin: medidas de prevencin y diagnstico precoz

Estudio de casos y controles -programa de diagnstico precoz con sigmoidoscopia- se encontr una mortalidad del 8% (casos) VS el 24,2% (controles)Deteccin de SOH Sigmoidoscopia flex. Casi el 60% de los tumores de colon se localizan en porcin distal (sigmoidoscopia flexible podra detectarlos)

La American Cancer Society recomienda la prctica de SOH y una sigmoidoscopia flexible en todas las personas mayores de 50 aos con riesgo moderado de padecer CC. En pacientes sintomticos o con SOH + : COLONOSCOPIA COMPLETA Actualmente se avanza en la identificacin de fact. Genticos implicados en carcinognesis y los genes responsables de los sndromes familiares de colon y rectal (15-20%)

Causas y factores de riesgo

Ambientales, alcohol y tabacoDieta rica en grasa y colesterol aumenta el riesgo.Enfermedad inflamatoria intestinal Presencia de plipos adenomatososDiagnostico previo de cncer de mama, tero u ovario.Historia familiar de cncer de colon.Factores genticos

Causas y Factores de riesgo

depende de la duracin activa de la enfermedad, extensin, desarrollo de la de deformacin de la mucosa y de la duracin de los sintomas)este riesgo se incrementa exponencialmente con la duracin de la colitis (3% en la primera dcada, 20% en la segunda dcada, y mas de un 30% en la tercera dcada.

CARCINOGNESIS Y SUSCEPTIBILIDAD GENTICA

Gen supresor APC Gen codifica -catenina gen p53 paso a carcinoma K-ras (oncogen).Supresores tumorales DCC, DPC4 Genes de reparacin

2 Tipos de CCRMutaciones APC, DCC, K-ras; p53 Bien diferenciadosLocalizacin distalOrigen: degeneracin de pliposTumores aneuploides de va supresora85% Inestabilidad cromosmica gentica adquiridaMenos diferenciadosAspecto mucinosoInfiltracin linftica peritumoralLado derecho del colon10-20% predisposicin genticaTumores diploides - va mutadora15% fenotipo error replicacin prdida sist. reparacin (MSI)

TUMORES VIA MUTADORA: son menos agresivos y tienen mejor pronstico PLIPOS: de 3 tipos Tubulares/tubulovellosos/ vellosos. Los vellosos son los que tienen mayor potencial de malignizacin

Factores genticos

Se ha relacionado con errores de replicacin por mutaciones en genes de reparacin (hMSH-2 60%; hMLH-1 30%; hPMS-2 5%) Marcador gentico identificable conocido como inestabilidad de microsatlites (MSI)Ca Colon hereditario no polipsico (HNPCC) (Sndrome de Lynch)(5%)- asociado otros tumores - predileccin por el lado derecho- frec.tumores mucinosos poco diferenciados con probabilidad de invasin -Endometrial -Urinario -Int. del gado- Causa: mutaciones en el gen APC (adenomatosus polyposis coli)- Caracterizado por inestabilidad cromosmica (como el 85% de los esprdicos)- 2-3 dcada de vida plipos adenomatososBajo riesgo malignizacin pero como cantidad: el riesgo de CC a los 40 aosNO POLIPSICOS (Tipo II) POLIPSICOS (Tipo I) Poliposis adenomatosa familiar (FAP) (1%)

PrevencinAntioxidantes y calcio

Ensayos controlados de vitamina C y E y calcio han dado diferentes resultados. AINES

Estudios controlados han mostrado una reduccin de la incidencia de cncer en pacientes que tomaban regularmente aspirina

SintomatologaDependen del tamao del tumor y la localizacinLos siguientes pueden indicar Cancer de colon:

- Diarrea, estreimiento. Cambio en los hbitos intestinales.- Obstruccin intestinal- Dolor abdominal o distensin de abdomen- Presencia de sangre en las heces- Anemia sin causa conocida (la anemia en adultos excluyendo mujeres premenopusicas debera ser evaluada por colonoscopia).Prdida de peso sin causa conocida

Diagnostico para pacientes sin sintomas

- Test de sangre oculta en heces: puede haber falsos negativos (no sensible) y falsos positivos (no especfica). Detecta Hb

- Sigmoidoscopia (El 50% de todos los canceres estan dentro del alcance de esta tcnica 60 cm)

Diagnstico para pacientes con sntomas

- Enema de bario (Rx) (muchos falsos negativos)- Colonoscopia

Tests de laboratorio:

- Hemograma (hemoglobina)- Pruebas de funcin heptica (mts hepticas)- Antgeno CEA

Screening y Pruebas diagnosticas

Debido a la que la deteccin temprana mejora la supervivencia se le realiza unas pruebas diagnosticas a todos los pacientes con riesgo.

Muscularis mucosa (Tis)Mucosa (Tis)Submucosa (T1)Muscular (T2)Serosa (T3)

No considera el nmero de ganglios ni el compromiso de estructuras adyacentes como aspectos diferenciales para establecer grupos de pronstico diferentesPresencia de adenopatas loco regionales: peor pronstico con supervivencia entorno al 30-60%

Estadios del cncer colorectalClasificacin Internacional TNM (UIAC 1997)EstadoT0No hay evidencia de tumor primitivoTisCarcinoma in situT1Tumor limitado que invade la mucosa T2Tumor que invade hasta la muscular propiaT3Tumor que llega hasta la subserosa o los tejidos perirectales/periclicosT4Tumor que perfora peritoneo visceral e invade otros rganos y estructuras (intestino delgado, vejiga, sacro, ...)N0Ausencia de metstasis ganglionaresN1Metstasis en 1-3 gnglios periclicosN2Metstasis en 4 o ms ganglios periclicos/perirectalesM0No hay metstasis a distanciaM1Mettasis a distancia

Pronstico

Sin recurrencia en 5 aos: se considera curada la enfermedad

Estados I-IIIPotencialmente curablesEstados IVNo se considera curable

Supervivencia a 5 aos

Estado I90%Estado II75-85%Estado III40-60%Estado IVraramente viven ms de 5 aosMediana de supervivencia 1-2 aos

TRATAMIENTOLa Ciruga sigue siendo actualmente el tratamiento potencialmente curativo 50% recaen. Las tecnicas quirurgicas utilizadas son colectomia laparoscopica o colectomia abierta: hemicolectoma (dcha o izda) + ganglios regionales (colon). Excisin mesorectal total (recto).La Radioterapia tiene una funcin importante en pacientes con cncer rectal pero la funcin adyuvante en pacientes con cncer de colon no esta bien definida. Un solo estudio retrospectivo de una sola institucin indic cierta funcin en pacientes de alto riesgo (T4 o T3, N1-N2 del colon ascendente/descendente).A phase III study of adjuvant radiation therapy (RT), 5-fluoruracil (5-FU), and levamisole (LEV) vs 5-FU and LEV in selected patients with resected high risk colon cancer(1999).Este ensayo clnico cerr temprano a causa de captacin insuficiente de pacientes, y el anlisis de los 222 pacientes no mostr ninguna ventaja en cuanto a la supervivencia total. Por lo tanto no tiene hoy en da una funcin estndar en el tratamiento del cncer de colon

Quimioterapia

Antimetabolitos5-FluorouraciloCapecitabinaRaltitrexedDer. de platinoOxaliplatinoCamptotecinasIrinotecanAc. monoclonalBevacizumabAc. monoclonalCetuximab Actualmente se tiende a la terapia de combinacin: asociacin de frmacos con distinto mecanismo de accin para eficacia e impedir formacin de resistencias Combinacin Oxaliplatino+5-FU es la que ha presentado la mayor tasa de respuesta hasta el momento, antes de la aparicin de Cetuximab y Bevacizumab.

Rgimen AIO (cido flico, fluorouracilo (FU-5), irinotecn):Irinotecn (100 mg/m2) como infusin de 2 horas el primer da; leucovorina (500 mg/m2) como infusin de 2 horas el primer da; seguidos por un bolo intravenoso (IV) de FU-5 (2.000 mg/m2) mediante bomba ambulatoria durante 24 horas semanales x 4 semanas, cada 52 semanas.

Rgimen FOLFOX4 (oxaliplatino, leucovorina, FU-5): Oxaliplatino (85 mg/m2) como infusin de 2 horas el primer da; leucovorina (200 mg/m2) como infusin de 2 horas los das 1 y 2; seguidos por un bolo IV de cebamiento de FU-5 (400 mg/m2), y despus FU-5 (600 mg/m2) mediante bomba ambulatoria durante 22 horas los das 1 y 2, cada 2 semanas.

Rgimen FOLFOX6 (oxaliplatino, leucovorina, FU-5): Oxaliplatino (85-100 mg/m2) como infusin de 2 horas el primer da; leucovorina (400 mg/m2) como infusin de 2 horas el primer da; seguidos por un bolo IV de cebamiento de FU-5 (400 mg/m2) el primer da, y despus FU-5 (2,400-3,000 mg/m2) mediante bomba ambulatoria durante 46 horas, cada 2 semanas.

Rgimen FOLFIRI (cido flico, FU-5, irinotecn): Irinotecn (180 mg/m2) como infusin de 2 horas el primer da; leucovorina (400 mg/m2) como infusin de 2 horas el primer da; seguidos por un bolo IV de cebamiento de FU-5 (400 mg/m2) el primer da, y despus FU-5 (2,400-3,000 mg/m2) mediante bomba ambulatoria durante 46 horas, cada 2 semanas.

Rgimen IFL (o de Saltz) (irinotecn, FU-5, leucovorina): Irinotecn (125 mg/m2), bolo IV de FU-5 (500 mg/m2) y bolo IV de leucovorina (20 mg/m2) semanales durante 4 de 6 semanas.

Rgimen NCCTG (FU-5, levamisol): Bolo IV de FU-5 (450 mg/m2 por da) los das 1 al 5, y despus semanalmente 28 das ms tarde, adems de levamisol oral (50 mg) tres veces al da por 3 das, cada 2 semanas.

Rgimen NCCTG (FU-5, baja dosis de leucovorina): Bolo IV de FU-5 (450 mg/m2) ms leucovorina (20 mg/m2) diaria por 5 das, cada 28 das.

Rgimen NSABP (FU-5, alta dosis de leucovorina): Bolo IV de FU-5 (500 mg/m2) ms leucovorina (500 mg/m2) semanalmente por 6 semanas consecutivas, cada 8 semanas.

5-Fluorouracilo

Inhibidor de la timidilato sintasa (TS): impide la formacin de uracilo a partir de timidilato y por tanto inhibe la sntesis de DNA celular (antimetabolito)Su accin es potenciada por Leucovorin (folinato clcico): la presencia de folatos reducidos en el interior de la clula potencia la unin de 5Fu a la TS: eficacia (y toxicidad) del 5Fu

Indicaciones: colorrectal, mama, esfago, cabeza y cuello, cervix, renal. Vas de administracin: Intravenosa, intraarterial

En bolus acta a nivel del RNAEn infusin continua acta sobre todo sobre DNA. Consigue prolongar la exposicin al fco.de las cel.tumorales y permite aumentar dosis con toxicidad moderada.Administrar leucovorin en Y por una vas distinta (precipitan)

Dosis inicial por superficie corporal (ej. 425 mg/m2)

Ajustar segn toxicidad: Si toxicidad moderada: 20% dosis Si toxicidad grave: 30% dosis Si buena tolerancia: mantener = o 10%

-Gastrointestinal:mucositis, nuseas y vmitos, anorexia, esofagitis -Hematolgica: anemia,leucopenia, trombocitopenia-Dermatolgica: caida de pelo y uas, rash maculopapular (sndrome mano-pie)

CAPECITABINALa timidina fosforilasa esta aumentada en las clulas tumorales

(ms segura que 5-Fluorouracilo)- Biodisponibilidad oral aprox. 70%. Administrar 1/2 h despus de las comidas

Tambien se emplea en el tto. del cncer de mama

Posologa: 2500 mg/m2 /dia repartidos en 2 tomas x 14 das. Una semana de descanso y repetir ciclo.

Eliminacin renal: AJUSTAR DOSIS EN INS. RENAL Contraindicado si Clcr menor de 30 mL/min.

Toxicidad similar a 5-Fu pero ms leve.

Profilaxis: antiemtica no necesaria.Profrmaco va oralCapecitabina Timidina fosforilasa5-Fluorouracilo

Anlogo de folatos: inhibidor DIRECTO Y ESPECFICO de la timidilato sintasa. Impide la formacin de uracilo a partir de timidilato y por tanto inhibe la sntesis de DNA celular (antimetabolito).

Indicacin: tto de cncer colorrectal refractario a 5-FU

Eliminacin renal: disminuir la dosis en caso de insuficiencia renalDosis aprox 3 mg/m2 cada 3 semanas

Toxicidad

- Gastrointestinal: nuseas y vmitos, diarrea y anorexia. La diarrea puede ser grave. Alteracin de las transaminasas

- Hematolgica: anemia,leucopenia, trombocitopenia

- Dermatolgica: erupciones cutneasRALTITREXET

IRINOTECAN

Inh de la topoisomerasa I: inhibe la replicacin celular por alteracin del DNA, provoca apoptosis o muerte celularTejidos (Carboxilesterasa): SN-38 (1.000 veces+ potente).

Presenta sinergia con 5-Fu-Leucovorn y oxaliplatino. Suelen asociarse. Dosis aprox 150 mg/m2 cada 4 semanas. Metabolismo heptico x glucoronidacin Toxicidad: Gastrointestinal: nuseas , vmitos y Diarrea

Diarrea temprana (24h): Puede ser prolongada e incluso mortal.Tratamiento: loperamida 4 mg; despus 2 mgc/2h x 12 h

Hematolgica: Leucopenia. Neutropenia. Plaquetopenia Neurolgicas: Disestesias sensoriales con el fro,alteraciones del gusto, afasia

Metabolismo heptico: contraindicado en insuficiencia heptica (BilirrubinaT> 2 mg/dL)

OXALIPLATINO

Derivado de platino: forma aductos con el DNA. Inhibe la sntesis de DNA. Diferente en accin a otros derivados de platino como cisplatino o carboplatino

Presenta sinergia con 5-Fu-Leucovorn y irinotecan. Suelen asociarse. Dosis aprox 80-130 mg/m2 cada 4 semanas

Toxicidad: Hematolgica: Neutropenia.

PlaquetopeniaNeurolgicas:- NEUROPATA PERIFRICA

(con dosis acumulativas > 800 mg/m2)- Disestesias sensoriales con el fro (evitar la exposicin al fro)

A diferencia de cisplatino no produce nefrotoxicidad ni toxicidad auditiva

CETUXIMABAnticuerpo monoclonal quimrico que acta bloqueando el receptor del factor de crecimiento epidrmico (EGFR) el cual esta presente en la totalidad de los cnceres de cabeza y cuello, en el 70 por ciento de los de colon y pulmn y sobre un 40-50 por ciento de los de mama.

Dosis de carga 400mg/m2 en 120 min y dosis de mantenimiento semanal 250mg/m2 en 60 min.Toxicidad: propia de ac. monoclonalesBEVACIZUMABAnticuerpo monoclonal murino especfico contra el factor de crecimiento endotelial-vascular (VEGF), posee un efecto antiangiognico rpido y directo sobre los tumores colorrectales humanos.Posologia: 5 mg/Kg como perfusin intravenosa una vez cada 14 diasToxicidad: Incidencia de sucesos tromboembolicos en cinco ensayos clnicos aleatorizados

TRATAMIENTO SEGN LOS ESTADIOS (COLON)Estado 0-I: cirugaEstado II: ciruga (QMT complementaria) Decisin individualizada; en gral se recomienda QMTsi algn f.riesgo.

Estado III: ciruga + QMT compl Estado IV: QMT paliativa ciruga (tumor primario si sintomatologa o riesgo de obstruccin... Reseccin mts hepticas o pulmonares)Metaanlisis de 1000 pacientes en estadio II demostr que hay una ventaja de 2% en la supervivencia sin enfermedad a los 5 aos cuando se comparan pacientes tratados a base de 5-FU y leucovorina con pacientes que no han recibido tratamiento. Efficacy of adjuvant fluorouracil and folinic acid in B2 colon cancer. Internacional Multicentre Pooled Analysis of B2 Colon Cancer Trials (IMPACT B2). 1999

Recomendaciones de la Sociedad Estadounidense de Oncologa clnica (reunin de 1997):Tres regmenes para el tratamiento postoperatorio en pacientes con cancer de colon en estadio III.

NCCTG (FU-5, levamisol) 1 ao.NCCTG (FU-5, bajas dosis de leucovorina) 6 meses.NSABP (FU-5, altas dosis de leucovorina) 6 meses.

Todos han prolongado la supervivencia en comparacion con ausencia de quimioterapia.Quimioterapia adyuvante

IrinotecnIFL, FOLFIRI, AIOQuimioterpicos de primera lneaQuimioterpicos de segunda lnea Condicionados por el tto de primera lnea OxaliplatinoFOLFOX 4, FOLFOX 6 OxaliplatinoFOLFOX 4, FOLFOX 6 IrinotecnIFL, FOLFIRI, AIO Monoterapia si previamente FU-5 infusin + FU-5 infusin si previamente FU-5 bolo

Siempre junto a FU-5 infusin(Aunque lo hayan recibido en 1 lnea)

TRATAMIENTO SEGN LOS ESTADIOS (RECTO)

Estado 0-I: cirugaEstado II-III: Ciruga + terapia postoperatoria ( incluye la infusin prolongada de 5-FU durante radiacin plvica de 45 Gy a 55 Gy, seguida de 4 ciclos de quimioterapia de mantenimiento con infusin de bolo 5-FU leucovorina).

Terapia preoperatoria ( radioquimioterapia ) + ciruga ( a las 6-8 semanas de la terapia preoperatoria)

Estado IV: QMT RDT con o sin rescate quirurgico. En la conferencia sobre desarrollo de consenso de 1990 el Instituto Nacional de Ontologa concluy que el tratamiento posoperatorio combinado es recomendado para los pacientes con carcinoma rectal en estadios II y III. NIH consensus conference. Adjuvant therapy with colon and rectal cancer. JAMA 264(11): 1444-50, 1990.

FarmacogenmicaOBJETIVO: predecir la terapia ms efectiva para un determinado pacTest farmacogenmicos MICROARRAYTecnologa que permite estudiar simultneamente la expresin de miles de genes en un solo experim.Genmica funcionalObtener un mapa comprensible de los polimorfismos distribudos por todo el organismo

Frmaco

Marcador predictivo

Resp al tratamiento

5-FU

TS

DPD

TP

P53

( niveles -- quimioresistencia

( actividad/expresin: ( respuesta

( niveles: ( respuesta

( expresin de prot: peor resp.

Capecitabina

TS

DPD

TP

( niveles : ( respuesta

( actividad/expresin: ( respuesta

( niveles: ( respuesta

Irinotecan

Topoisomerasa I

( expresin : ( respuesta

Oxaliplatino

Gen ERCC1

( expresin:

CNCER COLORRECTAL

Localizacin y Frecuencia de Metstasis

Hgado38-60%

Ganglios linfticos abdominales 39%

Pulmn 38%

Peritoneo 28%

Ovario 18%

Glndulas suprarrenales 14%

Pleura 11%

Huesos 10%

Cerebro 8%

Adaptado de Kemeny N, Seiter K. Handbook of chemotherapy in clinical oncology. SCI ed.1993;589-594.

15. Colorectal Cancer: Sites and Frequency of Distant Metastases

Colorectal cancer is well known to metastasize to adjacent and distant sites. The liver is the most common site of metastases from colorectal cancer, with abdominal lymph nodes, lung, and peritoneum involved in

a considerable proportion of patients.

15. Cncer Colorrectal: -------------

Es bien conocido que el cnce colorrectal puede metastatizar a lugares adyacentes y distantes. El hgado es la localizacin ms frecuente de metstasis del cncer colorrectal, junto con ganglios linfticos abdominales, pulmn y peritoneo en un considerable porcentaje de pacientes.

15. Colorectal Cancer: Sites and Frequency of Distant Metastases

Colorectal cancer is well known to metastasize to adjacent and distant sites. The liver is the most common site of metastases from colorectal cancer, with abdominal lymph nodes, lung, and peritoneum involved in

a considerable proportion of patients.

15. Cncer Colorrectal: -------------

Es bien conocido que el cnce colorrectal puede metastatizar a lugares adyacentes y distantes. El hgado es la localizacin ms frecuente de metstasis del cncer colorrectal, junto con ganglios linfticos abdominales, pulmn y peritoneo en un considerable porcentaje de pacientes.

depende de la duracin activa de la enfermedad, extensin, desarrollo de la de deformacin de la mucosa y de la duracin de los sintomas)este riesgo se incrementa exponencialmente con la duracin de la colitis (3% en la primera dcada, 20% en la segunda dcada, y mas de un 30% en la tercera dcada.

TUMORES VIA MUTADORA: son menos agresivos y tienen mejor pronstico PLIPOS: de 3 tipos Tubulares/tubulovellosos/ vellosos. Los vellosos son los que tienen mayor potencial de malignizacinDebido a la que la deteccin temprana mejora la supervivencia se le realiza unas pruebas diagnosticas a todos los pacientes con riesgo.