Cancer de Origen Desconocido 2

7/25/2019 Cancer de Origen Desconocido 2

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1 Servicio de Oncologa Mdica2 Servicio de Anatoma PatolgicaHospital Universitario Puerta de HierroMadrid

Recibido: 15.09.05Aceptado: 29.09.05

Revisin

Carcinoma de origen desconocido: diagnstico y manejo teraputico

B. Cantos Snchez de Ibargen1, A. Snchez Ruiz1, C. Maximiano Alonso1,

A. Hurtado Nuo1, M. R. Snchez Yuste2

Resumen

El carcinoma de origen desconocido se define como la existencia de enfermedad metastsica sinprimario detectable al diagnstico. Supone hasta el 3% de las neoplasias malignas y es uno de los 10diagnsticos de cncer ms frecuente. La definicin requiere la realizacin de una serie de exploracio-nes bsicas para determinar que no existe tumor primario conocido. Dentro de este heterogneo grupoexisten una serie de entidades clinicopatolgicas que presentan un mejor pronstico, ya que tienen untratamiento especfico. El esfuerzo en la bsqueda del primario ir encaminado a definir estas entida-des y a saber reconocerlas. Actualmente existen diversas tcnicas de inmunohistoqumica, biologamolecular y radiodiagnstico que parecen facilitar la labor al clnico a la hora de detectar el origen delos tumores, aunque ninguna de ellas es concluyente. Intentaremos analizar las distintos mtodos diag-nsticos, as como definir aquellas entidades que se beneficiarn de un tratamiento concreto

Palabras clave:Cncer. Carcinoma de origen desconocido. Inmunohistoqumica. PET. Metstasis. Diagnstico. Tra-

tamiento.

Oncologa, 2006; 29 (3):95-106


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Introduccin

Carcinoma de origen desconocido (COD), es el tr-mino ms empleado para definir a un grupo heterog-neo de pacientes en los que no se detecta un tumorprimario. En un 3-5% de los carcinomas confirmados

histolgicamente no se detecta un tumor primario.Histricamente la definicin ha cambiado, segnhan ido variando los criterios de inclusin y lastcnicas diagnsticas. En los aos 70, algunos in-vestigadores argumentaron que slo se poda defi-nir un carcinoma como de origen desconocido sino se encontraba el origen tras la realizacin deuna autopsia1.

Esta definicin vara de un estudio a otro, peroactualmente para llegar a definir un carcinoma deorigen desconocido se requiere que el paciente pre-sente un cncer metastsico histolgicamente docu-

mentado, en los cuales exista una detallada historiaclnica, una minuciosa exploracin fsica que inclu-ya examen plvico y rectal, la realizacin de unaanaltica de sangre y una bioqumica, anlisis deorina y test de sangre oculta en heces, la revisin dela biopsia utilizando tcnicas de inmunohistoqumi-ca, la realizacin de una radiografa de trax y unTAC abdominal y una mamografa segn los casos2.

Existen otras pruebas que aadirn valor al diag-nstico de estas entidades pero que varan en fun-

cin del cuadro clnico de presentacin. En cada ca-so existen detalles clnicos y patolgicos nicos querequieren consideracin para lograr un manejo ade-cuado.

El pronstico de los pacientes con COD es muyprecario, con una supervivencia media de 3-4 me-

ses, slo un 25% de los pacientes estn vivos al aoy el 10% a los 5 aos. Aunque la mayora de las en-fermedades son refractarias a los tratamientos sist-micos, existen una serie de presentaciones clnicascon un pronstico ms favorable.

Con el aumento en el nmero de modalidadesdiagnsticas, los clnicos deben determinar cuantoesfuerzo diagnstico es necesario antes de aceptarun diagnstico de COD y se debe considerar tam-bin si un diagnstico ms preciso tendr repercu-sin sobre el tipo de tratamiento a aplicar y sobre lasupervivencia global del enfermo.

Epidemiologa

Segn datos epidemiolgicos, el carcinoma deorigen desconocido supone el 2,3-4,2% de todos loscnceres humanos3. En un 15-25% de los casos, nose detecta el tumor primario ni en las autopsias. Laincidencia anual ajustada por edad es de 7-12 casospor 100000 habitantes por ao en USA y de 18-19

B. Cantos Snchez de Ibargen y cols.

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Summary

Carcinoma of unknown primary origin is defined as the appearance of a metastatic disease where no

primary tumor is detectable. It represents up to 3% of the malignant neoplasms and is among the tenmost frequent cancer diagnosis. The consideration of cancer of unknown primary localization requiresthe performance of several basic explorations resulting insufficient to diagnose a primary tumor.Within the heterogeneous group of cancer of unknown origin, there are some clinicopathologic entitieshaving specific treatment whose diagnosis would represent a better prognosis. It is then necessary tostrive for making the diagnosis of the primary tumor, having in mind such entities. There arenowadays several techniques that may help this purpose, related with immunochemistry, molecularbiology and radiodiagnosis, although even with them the results may be inconclusive. We attempt inthis work to analyze the different diagnostic methods, and to define those entities which may benefitwith a particular treatment.

Key words: Cancer. Unknown primary cancer. Immunohistochemistry. PET. Metastasis. Diagnosis.Treatment.


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casos por 100000 habitantes por ao en Australia.Representa la cuarta causa de muerte por cncer enhombres y mujeres (en conjunto), lo que supone quees causa ms frecuente de muerte que el Linfoma deHodgkin.

La edad media de presentacin son los 60 aos yes ligeramente superior la incidencia en varones.

DiagnsticoEl diagnstico ir enfocado a reconocer el sub-

grupo de pacientes dentro del heterogneo grupo decarcinoma de origen desconocido que se beneficiarde recibir un tratamiento especfico, que les podramejorar la supervivencia.

1. Historia clnica

Es fundamental realizar una historia clnicacompleta haciendo hincapi en el resultado debiopsias previas, cirugas y lesiones resecadas, ascomo en la historia familiar oncolgica que puededeterminar una predisposicin familiar al carcino-ma de colon hereditario no polipsico o al carcino-ma de mama2.

2. Exploracin fsica

El examen fsico debe incluir una palpacin tiroi-dea, de las mamas, de los ganglios linfticos, de laprstata y un tacto rectal. En las mujeres est reco-mendada la exploracin ginecolgica. La presenciade una adenopata supraclavicular izquierda (ndulode Virchow) o una adenopata periumbilical (ndulode la hermana Maria Jos) podran orientar a un ori-gen gastrointestinal.

3. Evaluacin anatomopatolgica

Es esencial la comunicacin entre clnico y pat-logo para poder asegurar un beneficio en el trabajo.Otro punto fundamental es que el patlogo dispongade material suficiente para poder realizar los distin-tos estudios. Los diagnsticos que se llevan a cabobasados en una citologa (PAAF) normalmente nodispondrn de material para realizar las distintastcnicas de inmunohistoqumica.

El patlogo podr realizar el diagnstico hasta enun 20% de los casos.

A. Hematoxilina-Eosina

El examen al microscopio puede bsicamentedescribir la morfologa celular y la diferenciacincelular. Con esta tcnica los tumores sern clasifica-

dos tal y como se detallan en la Tabla I.

B. Inmunohistoqumica

Los marcadores inmunohistoqumicos (IHQ) ayu-dan a definir una lnea tumoral cuando se utilizananticuerpos mediados por la peroxidasa contra ant-genos especficos del tumor. No existe ningn testde inmunohistoqumica que sea 100% especfico,por lo que los marcadores de IHQ slo sern un da-to ms que junto con el cuadro de presentacin y los

estudios radiolgicos orientarn sobre un posibleorigen. La Tabla II muestra un panel de screeningde las tinciones de IHQ ms utilizadas.

Las citoqueratinas (CK) ms empleadas en el car-cinoma de origen desconocido son la CK 7 y CK20. La citoqueratina 20 es una CK de bajo peso mo-lecular que generalmente se expresa en el epiteliogastrointestinal, urotelio y clulas de Merckel. Lacitoqueratina 7 se encuentra en el cncer de pulmn,ovario, endometrio y mama y no en tumores deltracto gastrointestinal bajo4. La combinacin de es-tas 2 citoqueratinas orientan hacia distintos tumores,

como se pone de manifiesto en la Tabla III.TTF-1 (factor de trascripcin tiroidea) es una prote-

na nuclear que interviene en la activacin de la tras-cripcin durante la embriognesis en el tiroides, dien-cfalo y epitelio respiratorio. Es tpicamente positivoen los carcinomas de pulmn y tiroides. Aproximada-mente el 68% de los adenocarcinomas de pulmn se-rn positivos y el 25% de los carcinomas escamosos2.

Los anticuerpos contra protenas especficas delas clulas del epitelio respiratorio A y B, en ocasio-

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TABLA I

Clasificacin histopatolgica

Adenocarcinoma

Bien/moderadamente diferenciado 50%Pobre/indiferenciado 30%

Escamoso 15%Neoplasias indiferenciadas 5%(tumores neuroendocrinos, linfomas, tumor germinalmelanoma, sarcoma, tumores embrionarios...)


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nes son tiles para el diagnstico de carcinoma depulmn de clula no pequea. Existen estudios (Be-

jarano y colaboradores)5 en los que se detectan has-ta en el 54% y 63% de los cnceres de pulmn.

El antgeno Hep par 1 est expresado en los hepa-tocitos tanto benignos como malignos, por lo que elanticuerpo monoclonal contra este antgeno orienta-r hacia un hepatocarcinoma. No existe ningn mar-


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TABLA II

Diagnstico diferencial de carcinoma pobremente diferenciado con tcnicas de inmunoperoxidasas

Antgeno Antgeno

Tipo tumor Citoqueratinas membrana epitelial leucocitario comn S 100 protena Vimentina NSE 1

Carcinoma + + - - - +/-Linfoma - +/- + - - -Melanoma - - - + + +Sarcoma - +/- - - + -Neuroendocrino + + - - - +Germinal + + - - - -Prstata + + - - - -Mama + + - - - -Tipo tumor HCG2 AFP3 PSA4 RE5 Desmina Cromogranina

Sinaptofisina

Carcinoma +/- +/- +/- +/- - +/-Linfoma - - - - - -

Melanoma - - - - - -Sarcoma - - - - +a -Neuroendocrino - - - - - +Germinal + +/- - - - -Prstata - - + - - -Mama - - - + - -

TABLA III

Orientacin diagnstica segn la expresin de citoqueratinas

Citoqueratina 20 positiva Citoqueratina 20 negativa

Citoqueratina 7 positiva Urotelial-transicional TiroidesBiliar PulmnPncreas Ovario no mucinosoOvario mucinoso Mama

BiliarPncreasEndometrioCervixGlndula salival

Citoqueratina 7 negativa Colorectal PrstataGstrico RinOvario mucinoso Adeno hepticoCel Merckel Escamoso pulmn

Cabeza y cuello

1 Enolasa neuroespecfica2 Gonadotropina corinica humana3 Alfafetorpteina

4 Antgeno especfico de prstata5 Receptor estrognicoa Rabdomiosarcoma


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cador IHQ que diferencie entre el colangiocarcino-ma y las metstasis de adenocarcinoma6.

GCDFP-15 (tambin conocida como protena in-ducida por la prolactina) es un marcador de diferen-ciacin apocrina y es expresado especficamente enpacientes con cncer de mama. Tambin se expresaen glndulas salivales, piel, glndulas bronquiales,prstata y vesculas seminales.

URO III, citoqueratinas de alto peso molecular,trombomodulina y CK 20 son marcadores del epite-lio urotelial.

C. Microscopa electrnica

Es una tcnica cara y que no est disponible entodos los centros . Slo es recomendable en el caso

de tumores poco diferenciados. En ciertas ocasionespuede ser til para diferenciar linfomas de carcino-ma, adenocarcinoma de carcinoma escamoso y paradiferenciar tumores neuroendocrinos o melanomas3.

D. Diagnstico molecular

Es de uso muy limitado, ya que slo se han iden-tificado algunas alteraciones cromosmicas espec-ficas para tumores.

12i(12p) o deleccin 12p: se asocia a carcino-

mas testiculares o germinales. t (11,22) (q24;q12): se observa en todos losneuroepiteliomas perifricos y sarcoma deEwing.

t (8,14) (q24;q32): se relaciona con linfomas nohodgkin.

t (3;13): se observa en el rabdomiosarcoma al-veolar.

Deleccin 3p: se encuentra en los carcinomasde pulmn de clula pequea.

t (15:19): es una traslocacin que puede encon-trarse en los carcinomas pobremente diferencia-

dos de la lnea media (nasofaringe, mediastino,vejiga) en pacientes jvenes. Este tipo de altera-cin cromosmica resulta en una fusin de onco-genes BRD4-NUT que confiere un peor pronsti-co a pesar de emplear quimioterapias agresivas7, 8.

4. Marcadores tumorales serologicos

nicamente es aceptado con valor diagnstico elPSA en varones con adenocarcinoma y metstasis

seas. La -HCG (gonadotropina corinica humana) y AFP (alfafetoprotena) pueden indicar la pre-sencia de un tumor germinal sobre todo en varones

jvenes con carcinoma indiferenciado que se mani-fiesten en la lnea media.

La AFP tambin es til en el diagnstico del he-patocarcinoma.

Otros marcadores tales como el CEA, Ca 125, Ca19.9, Ca 15.3 no son tiles para establecer la locali-zacin del primario tumoral. La mayora de estosmarcadores serolgicos no son especficos y suelentener algn valor en el pronstico de la enfermedadpero no en le diagnstico de la misma2. Existe unapublicacin de Koch y McPherson en la que revisa-ron 32 pacientes con COD, en el anlisis que reali-zan concluyen que pacientes con CEA > 10 ng/ml

sugiere que el origen est en mama u ovario, aun-que si existen metstasis hepticas este mismo valororienta hacia un origen pancretico o de intestino9.Estos datos no han sido comprobados por otros es-tudios publicados.

5. Estudios radiolgicos

A. Rx trax y TAC abdominal

Estn incluidas dentro de los test de rutina a reali-

zar en todo paciente con un carcinoma de origen des-conocido. Basado en una serie de autopsias, la radio-grafa de trax es capaz de diferenciar entre un pri-mario de pulmn y metstasis solamente en un terciode los casos10. Un pequeo estudio retrospectivo11 de-mostr que en un 38% de los pacientes que presenta-ban radiografas de trax inespecficas o negativas, elTAC de trax s detectaba el tumor primario. Es re-comendable la realizacin de un TAC torcico cuan-do la histologa oriente a un posible origen pulmonar.La tendencia habitual en la clnica es a la realizacinde un TAC toracoabdominal, que adems de detectar

el primario en alguna ocasin servir para discernirel sitio ms apropiado para realizar la biopsia.

B. Mamografa y otros estudios mamarios

Slo se indicar de rutina en mujeres con adeno-carcinoma y afectacin exclusivamente axilar (sensi-bilidad del 22%)12 o metstasis a distancia. Si la sos-pecha de primario de mama es muy elevada, biensea por la presentacin clnica o por la presencia de

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una historia familiar concordante y los estudios ra-diolgicos y ecogrficos no son concluyentes podra

estar indicada la realizacin de una RMN (resonan-cia magntica nuclear) de la mama, aunque esta esta-blecer el diagnstico en muy contadas ocasiones.

C. Resonancia magntica nuclear

El papel de la RMN excepto el descrito con ante-rioridad para la mama, es escaso. Generalmente suuso queda relegado a pacientes en los que exista unacontraindicacin para la realizacin de un TAC.

D. FDG-PET

El PET (tomografa por emisin de positrones)utiliza un marcador radiolgico para revelar infor-macin tanto anatmica como metablica en variostejidos y rganos. El marcador utilizado es un an-logo de la glucosa, 2-(fluorina-18)-fluoro-2-deoxi-D-glucosa (FDG), las clulas tumorales utilizan laglucosa ms rpidamente que las clulas normales,este anlogo al ser no degradable se acumula ms yser localizado por la emisin de positrones.

La identificacin del tumor primario tras una ex-haustiva bsqueda an continua siendo un proble-

ma a pesar de los recientes avances en las tcnicasde imagen. El PET ha ganado una importante posi-cin en la evaluacin de los tumores de origen des-conocido, sobre todo cuando no se ha detectado elprimario tras la realizacin de las exploraciones ru-tinarias.

En 1994 comienzan a publicarse estudios queevalan la utilidad del PET-FDG en los carcinomasde origen desconocido para detectar el tumor prima-rio. La mayora de estos estudios aseguran que elPET-FDG detecta el tumor primario en alrededor deun 40% de los pacientes con COD en los que los

procedimientos diagnsticos convencionales resul-taron negativos (Tabla IV).

La utilidad del FDG-PET en las imgenes delcarcinoma de cabeza y cuello ha sido ampliamentedemostrada2. Numerosos estudios avalan el valordel FDG-PET en detectar, estadiar y evidenciar re-currencias de la enfermedad trs la radioterapia13.Rusthoven y col.14 realizan una revisin de 16 es-tudios que evalan el papel del FDG-PET en la de-teccin de tumores de origen desconocido, recogen


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TABLA IV

Estudios realizados en pacientes diagnosticados de carcinoma de origen desconocido para valorar la rentabilidaddel PET como prueba diagnstica en esta entidad

Porcentajde de Porcentaje de no

Nmero de deteccin del deteccin del

pacientes (n) tumor primario tumor primario Comentarios

Gutzeit A y col. (31) 45 PET/TAC 15 (33%) PET/TAC 30 (67%) No existen diferencias significativasPET 11 (24%) PET 34 (76%) entre la realizacin de PET/TAC y otras

tcnicas de imagen.Aassar OS y col. (32) 15 7 (47%) 8 (53%) Estudio realizado en metstasis cervica-

les aisladas.Lonneux M y col. (33) 24 13 (54%) 11 (46%) Altera el manejo teraputico en el 42%

de los pacientes (10 casos).Mantaka P y col. (34) 25 12 (48%) 8 (32%) Afecta el manejo y el tratamiento de 11

pacientes (53%).Wong WL y col (35) 16 8 (47%) 9 (53%) Estudio realizado en metstasis cervica-

les aisladas. Modifica el plan de trata-miento en 9 pacientes (53%).Joshi U y col. (36) 62 29 33 En el seguimiento se detectan tumores

primarios en 15 de los 33 casos negati-vos (su uso en etapas tardas del diagns-tico sera de dudosa eficacia).

Nanni C y col. (37) 21 12 (57%) 9 (43%) El estudio se ha realizado con PET/TAC.Existe un aumento en el porcentaje dedetecciones al asociar el PET al TAC.


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datos de 302 pacientes que presentan metstasiscervicales de primario desconocido y concluyenque el FDG-PET tiene una sensibilidad de hasta el88% en detectar tumores primarios, en aproxima-damente el 25% de los casos detectar el tumorprimario en pacientes con metstasis cervicales enlos que no se haba detectado el tumor primariocon las tcnicas habituales y hasta en un 27% pue-de detectar metstasis a distancia o regionales des-conocidas. Esto implica cambios en los tratamien-tos, ya que se reduce el campo de radioterapia e in-cluso se evitar el tratamiento local agresivo endeterminados pacientes.

Se han realizado mltiples estudios para determi-nar la utilidad el FDG-PET en las otras formas depresentacin del carcinoma de origen desconocido.

Existe un meta-anlisis de Delgado Bolton15 queconcluye que tiene una especificidad intermedia(0.71) y una elevada sensibilidad (0.87) con pocosresultados falsos negativos. Existe suficiente evi-dencia para recomendar su uso en pacientes candi-datos a un tratamiento local o regional, ya que la de-teccin de otras localizaciones modificar el tipo detratamiento a recibir, sin embargo no existe eviden-cia cientfica para determinar la utilidad en pacien-tes que presenten mltiples metstasis, ya que no seha comparado si el cambio en el tipo de tratamiento

segn el tumor sospechado influir en la supervi-vencia del enfermo. En casi todos los estudios pu-blicados, el FDG-PET se ha realizado tras las tcni-cas diagnsticas habituales, por lo que no se puedeconcluir que el FDG-PET pueda sustituir a las tc-nicas utilizadas hasta el momento y nicamente serecomienda su uso como parte del algoritmo diag-nstico del carcinoma de origen desconocido17.

El punto dbil de esta tcnica continua siendo subaja especificidad, ya que cualquier enfermedad in-flamatoria, la actividad muscular, los ganglios linf-ticos reactivos... pueden dar un falso positivo. Proba-

blemente la combinacin del PET-TAC disminuyade forma considerable el nmero de falsos positivos,aunque esto est pendiente de confirmacin con losdistintos ensayos que se encuentran en marcha.

Ya en el ao 2000, en la 3 Conferencia Interdis-ciplinar de Consenso Alemana, Onko-PET III,que actualiza la evaluacin de la eficacia clnica dela PET-FDG en cada una de las indicaciones onco-lgicas, sita en el grado 1a la indicacin de la PET-FDG en el COD, que se considera como uso clnico

establecido17. En Espaa se acepta dentro del proce-dimiento de Uso Tutelado cuando se espere que laPET-FDG pueda cambiar el manejo del paciente.

E. Tcnicas invasivas

Broncoscopia, endoscopia y colonoscopia no sesolicitarn de forma rutinaria en pacientes asinto-mticos. Su uso debe ser valorado individualmentesegn la forma de presentacin de la enfermedad encada paciente8.

Una triple endoscopia que incluya laringoscopia,broncoscopia y esofagoscopia s se debe realizar derutina en aquellos pacientes que se presenten conadenopatas cervicales. Recomendaremos la realiza-cin de una colonoscopia en pacientes que presen-

ten metstasis hepticas resecables con histologade adenocarcinoma.

D. Tcnicas en desarrollo

El diagnstico molecular en el cncer es una tc-nica prometedora. La existencia de una base de da-tos de expresin gnica para diversas enfermedadesmalignas puede ser de gran ayuda. Se han comenza-do ha realizar estudios basados en identificar unsubgrupo de genes cuya expresin sera especfica

del tejido de origen as como genes cuya expresinestuviera elevada en los pacientes con cncer. Noexisten todava datos suficientes para avalar estatcnica. Necesitaramos crear un perfil de genes delos tumores primarios conocidos que representaranal tipo de tumor que est presente en la poblacin aestudio.

Tratamiento

En general los pacientes con carcinoma de origen

desconocido tienen una supervivencia media de 6-9meses, la gran mayora presentan una enfermedaddiseminada que en muchas ocasiones es quimiorre-sistente, sin embargo existen unos subtipos clnicosque tiene un mejor pronstico en los que podraaplicarse un tratamiento potencialmente curativo.

El exhaustivo trabajo realizado en el diagnsticode estos enfermos nicamente tiene como meta elser capaz de discernir aquellos casos que pueden te-ner un mejor pronstico.

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Subgrupos de buen pronstico

A. Metstasis cervicales de carcinoma escamoso

En algunas guas se recomienda la tonsilectomabilateral si las amgdalas no se han extrado previa-mente. El manejo teraputico ser similar al de uncarcinoma de cabeza y cuello localmente avanza-do18.

Es importante discernir qu pacientes con afecta-cin nodal supraclavicular tendrn con ms posibili-dad un tumor pulmonar o de tracto gastrointestinalque un carcinoma de cabeza y cuello.

Entre las distintas opciones de tratamiento se en-cuentran la diseccin radical cervical, la irradiaciny la combinacin de ambas tcnicas. Existen algunos

estudios que apoyan un tratamiento agresivo bilate-ral cervical con irradiacin total de la mucosa19 loque se asocia con una elevada toxicidad y otros ar-gumentan la limitacin de la radioterapia a la zonacervical ipsilateral20. Se han descrito controles loca-les prolongados hasta en el 50-75% de los casos se-gn las series. Las tasas de supervivencia a 5 aosvan desde el 30% al 50%. Como era de esperar elvolumen tumoral es un importante factor pronstico,as como la afectacin nodal a mltiples niveles o laextensin extracapsular, estas situaciones requerirn

tratamientos combinados de elevada agresividad.El impacto de la quimioterapia en este tipo de pa-cientes permanece indefinido. El hecho de que eltratamiento con quimioradioterapia concomitanteest cogiendo fuerza en los tratamientos de los car-cinomas avanzados de cabeza y cuello sugiere quepacientes con afectacin ganglionar N2 o N3 por uncarcinoma de origen desconocido podran benefi-ciarse de este tipo de tratamiento3.

B. Sndrome de clula germinal extragonadal

Este sndrome fue descrito por primera vez porRichardson en 1981. Las caractersticas clnicas in-cluyen; varn joven (menos de 50 aos de edad), tu-mor predominantemente localizado en la lnea me-dia, mltiples ndulos pulmonares o afectacin gan-glionar, corto periodo de latencia desde el inicio delos sntomas hasta acudir al mdico para valoracin,historia de crecimiento tumoral rpido, niveles ele-vados de AFP o -HCG o clulas positivas para di-chas tinciones por inmunohistoqumica, presencia

de grnulos neuroendocrinos y tumores que fueronmuy sensibles a quimioterapia o radioterapia. Lamayora de los pacientes no muestran todas las alte-raciones.

Los pacientes que expresen alguna de estas carac-tersticas deben tratarse con un rgimen de quimio-terapia basado en platino. El tratamiento es similar alos carcinomas germinales con mal pronstico.

Se han descrito supervivencias libres de enferme-dad prolongadas. Con los esquemas de platino seconsigue una tasa de respuesta que oscila entre el50-70% con ms de un 25% de respuestas comple-tas y supervivencias sin enfermedad a largo plazode un 16%3, 18, 21.

C. Carcinomatosis peritoneal en mujer

Las mujeres que debutan con una carcinomatosisperitoneal diseminada conllevan un diagnstico depresuncin de tumor ovrico. Ocasionalmente po-dra tratarse de un tumor mamario o gastrointestinalaunque esta forma de presentacin es mucho menosfrecuente.

La carcinomatosis peritoneal primaria, tambinconocida como carcinoma seroso multifocal extrao-vrico o carcinoma serosopapilar peritoneal tieneuna presentacin clnica muy similar al ovario. La

nica diferencia es que en la carcinomatosis perito-neal no se objetivan lesiones visibles en los ova-rios18. Puede presentarse tras ofoorectoma y en laanatoma patolgica pueden observarse rasgos papi-lares y cuerpos de psamoma. Las metstasis suelenestar limitadas a la cavidad peritoneal y el Ca 125suele elevarse.

Si la histologa confirma la existencia de un ade-nocarcinoma seroso papilar el manejo debe ser si-milar al del carcinoma de ovario en estadio III de laFIGO con esquema de quimioterapia basadas en ta-xanos/platino. La tasa de respuestas completas en

los distintos estudios vara entre el 10-39% con unasupervivencia media de 16 meses y una superviven-cia a largo plazo (5 aos) del 16%.

El manejo ptimo de estas pacientes debera in-cluir una agresiva citorreduccin con reseccin detoda la enfermedad visible (> de 1 centmetro) yquimioterapia adyuvante con un esquema de platinoasociado o no a un taxano18, 22, 23.

La quimioterapia intraperitoneal o la radioterapiano han demostrado beneficios clnicos.


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D. Mujer con metstasis axilar aislada

(adenocarcinoma)

Generalmente el manejo de estas pacientes va aser similar al del estadio II o III de mama.

La evaluacin patolgica inicial de un ganglioaxilar afectado por adenocarcinoma debe incluir larealizacin de la determinacin del nivel de recepto-res estrognicos y de progesterona. Si el ganglio lin-ftico presenta una positividad marcada para estosreceptores orientarn al origen mamario del mismo.

Si la axila es la nica localizacin afectada, estaspacientes deben tratarse con quimioterapia adyu-vante, como si se tratase de un estadio II de cncerde mama, incluyendo el Tamoxifeno para aquellaspacientes que tengan receptores hormonales positi-

vos. Enfermas con enfermedad N2 (ganglios axilaresfijos) deben recibir tratamiento como si se tratase deun estadio III de cncer de mama, incluyendo qui-mioterapia neoadyuvante y el Tamoxifeno en casode que fuese necesario3, 18.

Aquellas pacientes que no respondan o que seanmuy mayores pueden tratarse con irradiacin radi-cal y continuar con Tamoxifeno en el caso de quelos receptores sean positivos

Un punto de mayor controversia en el tratamientoes el manejo quirrgico de estas pacientes. El trata-

miento habitual en estos casos era la mastectomaradical modificada con una meticulosa evaluacinpatolgica de la pieza resecada. Otra de las opcio-nes quirrgicas sera la realizacin de una diseccinaxilar y observacin. Esta estrategia se basaba enque en determinadas ocasiones el tumor primario nodaba la cara y que el pronstico de la enferma esta-ba marcado por la afectacin ganglionar18.

En la actualidad existe mayor tendencia a la conser-vacin de la mama. La terapia locorregional se basa-ra en una irradiacin externa de toda la mama y unadiseccin axilar. En diversos estudios no se han en-

contrado diferencias en la supervivencia entre aque-llas que se someten a mastectoma y aquellas a las quese les realiza diseccin axilar y radioterapia24, 25.

Las tasas de supervivencia a 5 y 10 aos son del75 y 60%, respectivamente3.

E. Metstasis inguinal aislada de carcinoma

escamoso

Su origen suele ser el rea genital o anal/rectal.

En mujeres, se recomienda un examen cuidadoso dela vulva, vagina y cuello uterino. El tratamiento deeleccin es la diseccin ganglionar con o sin radio-terapia asociada. En algunos pacientes se han des-crito supervivencias prolongadas con tratamientolocorregional26.

F. Carcinoma neuroendocrino de origen desconocido

Esta entidad podra dividirse en tres subgrupos3,el primer subgrupo tiene una histologa similar alcarcinoide tpico o a los tumores de islotes pancre-ticos. Son indolentes y generalmente el crecimientoes muy lento. Suelen metastatizar al hgado y puedeexistir o no la produccin de una hormona. El trata-miento es similar al del tumor carcinoide de origen

conocido, quimioterapia u octretido en pacientescon produccin hormonal sintomtica.

El segundo subgrupo son aquellos con carcinomametastsico de clula pequea, que aunque no pre-senten un primario pulmonar documentado se trata-rn como tal, con un esquema de quimioterapia ba-sada en platino. La supervivencia media es de 12meses y en algn caso se han documentado supervi-vencias prolongadas en pacientes con enfermedadlimitada y respuesta completa tras tratamiento conquimioterapia y radioterapia.

El tercer subgrupo estara formado por pacientescon carcinoma pobremente diferenciado con rasgosneuroendocrinos que se identifican por microscopiaelectrnica o por inmunohistoqumica. Este subgru-po puede presentar una amplia sensibilidad a la qui-mioterapia. En diversos estudios las tasas de res-puestas a esquemas de platino o esquemas basadosen carboplatino/paclitaxel son de entre un 50 y un70% con ms del 25% de respuestas completas21, 27.

F. Varn con metstasis seas blsticas y elevacin

del PSA

En estos pacientes se debe considerar que existeun carcinoma de prstata metastsico e iniciar untratamiento hormonal.

G. Metstasis nica de pequeo tamao

Existe un pequeo nmero de pacientes que pre-sentan una metstasis nica tras una completa eva-luacin clnica y radiolgica. El tratamiento debera

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ser definitivo y local, es decir ciruga y/o radiotera-pia. El tipo de tratamiento debera estar guiado porla localizacin tumor. Muchos de estos pacientes sebeneficien clnicamente de este tipo de procedi-mientos.

Subgrupo de mal pronstico

El grupo de pacientes que presentan el subgrupofavorable es una minora. La gran mayora de estospacientes no se incluyen en estos subgrupos y pre-sentan un peor pronstico, con supervivencias me-dias de entre 4 y 7 meses. La quimioterapia sistmi-ca se emplea para controlar los sntomas y en un in-tento de mejorar la supervivencia aunque no se haidentificado un rgimen estndar.

Para mejorar el precario pronstico de estos en-fermos, los estudios realizados en los ltimos aos,han insistido en la introduccin de nuevos agentescitotxicos con amplio espectro de actividad clnica,tales como la gemcitabina o los taxanos. Diferentesesquemas de quimioterapia con taxanos/platinoshan resultado ser positivas, produciendo las tasas derespuesta ms altas observadas, con supervivenciasmedias de 8-9 meses. Sacar conclusiones definitivasde estos estudios es difcil dada la heterogenicidadde este tipo de poblacin y de la naturaleza retros-

pectiva de la comparacin3

.Numerosos ensayos fase II han demostrado quelos esquemas de quimioterapia en combinacin tie-nen una modesta actividad en este grupo de pacien-tes28, 29.

Culine y col.30 compara las respuestas a un esque-ma clsico de quimioterapia (cisplatino-gemcitabi-na) frente a esquemas con nuevos frmacos (cispla-tino-irinotecan), ambos han demostrado eficaciafrente al tumor, aunque la supervivencia media si-gue siendo corta. No se ha demostrado que los nue-vos frmacos hayan presentado un avance en el tra-

tamiento de los COD.Los pacientes que sean muy mayores o que pre-

senten muy mal estado general son mucho mejormanejados con cuidados paliativos.

Conclusin

Pocas enfermedades neoplsicas crean tanta an-siedad como el diagnstico de carcinoma de origen

desconocido. En primer lugar el mdico someter alenfermo a una larga lista de exploraciones comple-mentarias con el fin de determinar un tumor prima-rio, sin que esto se consiga en la mayora de los ca-sos. Es importante determinar qu exploracionesson las que aportarn un beneficio clnico en un en-fermo determinado y recordar el papel fundamentaldel patlogo en asociacin con el clnico, en eldiagnstico. En segundo lugar ocurre una frustra-cin y confusin a nivel del paciente al no llegar aun diagnstico de un tumor primario.

El manejo terapetico en la oncologa modernase basa en la identificacin del tumor primario, porlo que enfrentarnos a este diagnstico nos obligara tomar decisiones terapeticas sobre las que noexiste un estndar establecido. La diferenciacin

de los subgrupos de buen pronstico aportar unbeneficio a dichos enfermos al recibir un trata-miento especfico que aporta un aumento de la su-pervivencia. El tratamiento de los pacientes concarcinoma de origen desconocido con pronsticodesfavorable en el momento actual, aporta escasosbeneficios. Los estudios deben ir enfocados a de-terminar que esquemas de quimioterapia puedenaportar el mximo beneficio con el mnimo de to-xicidad posible.

Correspondencia:Dra. B. Cantos Snchez de IbargenServicio de Oncologa MdicaHospital Universitario Puerta de HierroSan Martn Porres, 4E-28035 Madrid


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