I Reunión en Enfermedades Autoinmunes SistémicasI Reunión en Enfermedades Autoinmunes Sistémicas

COMPLICACIONES VASCULARES COMPLICACIONES VASCULARES DE LA ESCLERODERMIADE LA ESCLERODERMIA

Dra. María Gallego VillalobosServicio de Medicina Interna

(Consulta de Enfermedades Autoinmunes Sistémicas)Hospital Universitario Central de Asturias. Oviedo

Dra. María Gallego VillalobosServicio de Medicina Interna

(Consulta de Enfermedades Autoinmunes Sistémicas)Hospital Universitario Central de Asturias. Oviedo

La esclerodermia se considera una enfermedad de etiopatogenia autoinmune del tejido conectivo, que se caracteriza por un depósito excesivo de tejido colágeno y otros componentes de la matriz extracelular en la piel así como en otros órganos internos, principalmente en el pulmón, el riñón, el tracto gastrointestinal y el corazón.

La esclerodermia se considera una enfermedad de etiopatogenia autoinmune del tejido conectivo, que se caracteriza por un depósito excesivo de tejido colágeno y otros componentes de la matriz extracelular en la piel así como en otros órganos internos, principalmente en el pulmón, el riñón, el tracto gastrointestinal y el corazón.

En su etiopatogenia parecen existir alteraciones fundamentalmente a tres niveles:

•El endotelio vascular•El sistema inmune •El tejido conectivo/fibrosis

La interrelación entre estos tres elementos va a explicar la variabilidad clínica de ésta enfermedad.

En su etiopatogenia parecen existir alteraciones fundamentalmente a tres niveles:

•El endotelio vascular•El sistema inmune •El tejido conectivo/fibrosis

La interrelación entre estos tres elementos va a explicar la variabilidad clínica de ésta enfermedad.

Arthritis research and therapy 2007 vol 9, suppl 2Christopher P DentonArthritis research and therapy 2007 vol 9, suppl 2Christopher P Denton

VASCULOPATÍA CLÍNICA EN LA ESCLERODERMIA

1. Raynaud 2. Úlceras digitales3. Hipertensión arterial pulmonar4. Crisis renales5. Miocardiopatía (Raynaud coronario)

VASCULOPATÍA CLÍNICA EN LA ESCLERODERMIA

1. Raynaud 2. Úlceras digitales3. Hipertensión arterial pulmonar4. Crisis renales5. Miocardiopatía (Raynaud coronario)

1. RAYNAUD

La manifestación clínica que con más frecuencia precede a los cambios cutáneos es el fenómeno de Raynaud, cursa con dolor y adormecimiento de los dedos. Se describen tres fases:

•Palidez de los dedos por vasoconstricción de arterias, arteriolas y circuitos arteriovenosos.

•Cianosis por acúmulo de sangre no oxigenada mientras se mantiene la vasoconstricción.

•Eritema con vasodilatación reactiva cuando se resuelve el fenómeno al cesar la vasoconstricción.

1. RAYNAUD

La manifestación clínica que con más frecuencia precede a los cambios cutáneos es el fenómeno de Raynaud, cursa con dolor y adormecimiento de los dedos. Se describen tres fases:

•Palidez de los dedos por vasoconstricción de arterias, arteriolas y circuitos arteriovenosos.

•Cianosis por acúmulo de sangre no oxigenada mientras se mantiene la vasoconstricción.

•Eritema con vasodilatación reactiva cuando se resuelve el fenómeno al cesar la vasoconstricción.

RAYNAUD PRIMARIO•Edad de inicio temprana.•Ausencia de lesiones isquémicas o gangrena.•ANAs negativos.•Capilaroscopia normal.

RAYNAUD PRIMARIO•Edad de inicio temprana.•Ausencia de lesiones isquémicas o gangrena.•ANAs negativos.•Capilaroscopia normal.

RAYNAUD SECUNDARIO•Edad inicio mayor de 30 años.

•Muy agresivo, con severa cianosis e incluso necrosis.•Alteraciones en la capilaroscopia ungueal.

•Anticuerpos positivos.•Signos clínicos de conectivopatía.

RAYNAUD SECUNDARIO•Edad inicio mayor de 30 años.

•Muy agresivo, con severa cianosis e incluso necrosis.•Alteraciones en la capilaroscopia ungueal.

•Anticuerpos positivos.•Signos clínicos de conectivopatía.

El fenómeno de Raynaud está presente en el 75 % de los enfermos con Esclerodermia al inicio de la enfermedad y en el curso evolutivo aparecerá en el 90-95% de los pacientes.

Habitualmente los pacientes con esclerodermia limitada presentan un Raynaud que precede en muchos años el resto de síntomas de la enfermedad. Sin embargo, en las formas difusas hay menos tiempo de evolución entre el Raynaud y el resto de los síntomas.

El fenómeno de Raynaud está presente en el 75 % de los enfermos con Esclerodermia al inicio de la enfermedad y en el curso evolutivo aparecerá en el 90-95% de los pacientes.

Habitualmente los pacientes con esclerodermia limitada presentan un Raynaud que precede en muchos años el resto de síntomas de la enfermedad. Sin embargo, en las formas difusas hay menos tiempo de evolución entre el Raynaud y el resto de los síntomas.

CAPILAROSCOPIA

•La capilaroscopia ungueal es una técnica sencilla y útil para diferenciar entre el Raynaud primario y secundario. •La técnica se basa en el examen no invasivo de la morfología de los capilares de la dermis papilar. •El campo que se examina es la red capilar del lecho ungueal utilizando un microscopio con un sistema de concentración de luz. •Se aplica sobre la epidermis una gota de aceite de inmersión para mejorar la visibilidad

CAPILAROSCOPIA

•La capilaroscopia ungueal es una técnica sencilla y útil para diferenciar entre el Raynaud primario y secundario. •La técnica se basa en el examen no invasivo de la morfología de los capilares de la dermis papilar. •El campo que se examina es la red capilar del lecho ungueal utilizando un microscopio con un sistema de concentración de luz. •Se aplica sobre la epidermis una gota de aceite de inmersión para mejorar la visibilidad

Los capilares normales se disponen en forma de peine, con una morfología en ”U” invertida.

El eje mayor es paralelo a la superficie de la piel. La rama arterial es ligeramente más estrecha que la venosa. Ambas están unidas por el asa del capilar.

A veces puede ser visible el plexo subpapilar.

Los capilares normales se disponen en forma de peine, con una morfología en ”U” invertida.

El eje mayor es paralelo a la superficie de la piel. La rama arterial es ligeramente más estrecha que la venosa. Ambas están unidas por el asa del capilar.

A veces puede ser visible el plexo subpapilar.

En el Raynaud primario encontraríamos desde la normalidad absoluta hasta la presencia de una ligera disminución de la densidad capilar.

Puede haber también leves alteraciones menores como asas irregulares o tortuosas o ectasias en menos del 20% de los capilares.

En el Raynaud primario encontraríamos desde la normalidad absoluta hasta la presencia de una ligera disminución de la densidad capilar.

Puede haber también leves alteraciones menores como asas irregulares o tortuosas o ectasias en menos del 20% de los capilares.

La microangiopatía de la esclerodermia se clasifica en tres patrones evolutivos (Cutolo y col.). Las alteraciones aparecen en 90% pacientes.

•Patrón precoz: presencia de megacapilares y dilataciones, aunque ambas poco frecuentes. La estructura capilar se mantiene bastante bien preservada, no apreciándose pérdida capilar. Puede haber alguna microhemorragia aislada. Puede estar presente sólo en áreas localizadas de algunos dedos.

La microangiopatía de la esclerodermia se clasifica en tres patrones evolutivos (Cutolo y col.). Las alteraciones aparecen en 90% pacientes.

•Patrón precoz: presencia de megacapilares y dilataciones, aunque ambas poco frecuentes. La estructura capilar se mantiene bastante bien preservada, no apreciándose pérdida capilar. Puede haber alguna microhemorragia aislada. Puede estar presente sólo en áreas localizadas de algunos dedos.

•Patrón activo: megacapilares frecuentes con pérdida capilar moderada de la red capilar y microhemorragias frecuentes. Pueden encontrarse signos incipientes de angiogénesis con capilares ramificados.

•Patrón activo: megacapilares frecuentes con pérdida capilar moderada de la red capilar y microhemorragias frecuentes. Pueden encontrarse signos incipientes de angiogénesis con capilares ramificados.

•Patrón latente o tardío: dilataciones irregulares, con pocos megacapilares y microhemorragias; la pérdida capilar es muy importante y tiene grandes áreas avasculares por gran destrucción capilar. Hay desestructuración severa de la red capilar y claros signos de angiogénesis con capilares muy ramificados

•Patrón latente o tardío: dilataciones irregulares, con pocos megacapilares y microhemorragias; la pérdida capilar es muy importante y tiene grandes áreas avasculares por gran destrucción capilar. Hay desestructuración severa de la red capilar y claros signos de angiogénesis con capilares muy ramificados

•Las alteraciones en la microcirculación son también responsables de una manifestación cutánea típica de la Esclerosis Sistémica como son las telangiectasias que acostumbran a aparecer en dedos, palmas de las manos y cara, y típicamente en pacientes con la forma limitada. •Además de en la piel pueden localizarse en la mucosa oral y del tracto gastrointestinal.

•Las alteraciones en la microcirculación son también responsables de una manifestación cutánea típica de la Esclerosis Sistémica como son las telangiectasias que acostumbran a aparecer en dedos, palmas de las manos y cara, y típicamente en pacientes con la forma limitada. •Además de en la piel pueden localizarse en la mucosa oral y del tracto gastrointestinal.

TELANGIECTASIASTELANGIECTASIAS

HDAHDA

2. ÚLCERAS DIGITALES

Se definen como lesiones isquémico-necróticas con pérdida de sustancia del tejido dermoepidérmico. Varían en función de la localización de la lesión:

1. Úlceras de localización distal.2. Úlceras sobre zonas de calcinosis.3. Úlceras sobre prominencias óseas y superficies de

extensión articular

2. ÚLCERAS DIGITALES

Se definen como lesiones isquémico-necróticas con pérdida de sustancia del tejido dermoepidérmico. Varían en función de la localización de la lesión:

1. Úlceras de localización distal.2. Úlceras sobre zonas de calcinosis.3. Úlceras sobre prominencias óseas y superficies de

extensión articular

La prevalencia es entre un 30 y un 60% según las series. En la mayoría de los estudios es más frecuente la presencia de úlceras en la forma difusa de la esclerodermia.

La mayoría de los casos las úlceras son múltiples, extremadamente dolorosas, curan lentamente y tienden a la cronicidad.

Su localización más frecuente es periférica y distal y conllevan una discapacidad funcional muy importante con deterioro severo de la calidad de vida.

La prevalencia es entre un 30 y un 60% según las series. En la mayoría de los estudios es más frecuente la presencia de úlceras en la forma difusa de la esclerodermia.

La mayoría de los casos las úlceras son múltiples, extremadamente dolorosas, curan lentamente y tienden a la cronicidad.

Su localización más frecuente es periférica y distal y conllevan una discapacidad funcional muy importante con deterioro severo de la calidad de vida.

Otras complicaciones asociadas son la cicatrización anómala y la pérdida de tejido distal, cuando se infectan pueden causar osteomielitis o infecciones graves de los tejidos blandos pudiendo progresar a gangrena y requerir amputación.

La patogenia se cree que aparece como consecuencia de cambios funcionales y estructurales en la microvascularización.

Otras complicaciones asociadas son la cicatrización anómala y la pérdida de tejido distal, cuando se infectan pueden causar osteomielitis o infecciones graves de los tejidos blandos pudiendo progresar a gangrena y requerir amputación.

La patogenia se cree que aparece como consecuencia de cambios funcionales y estructurales en la microvascularización.

3. HIPERTENSIÓN PULMONAR

La enfermedad pulmonar está presente en la mayoría de pacientes con esclerodermia y actualmente es la principal causa de mortalidad. Las manifestaciones pulmonares son:

•La fibrosis intersticial.•La hipertensión arterial pulmonar.•La fibrosis intersticial con hipertensión arterial

pulmonar.

3. HIPERTENSIÓN PULMONAR

La enfermedad pulmonar está presente en la mayoría de pacientes con esclerodermia y actualmente es la principal causa de mortalidad. Las manifestaciones pulmonares son:

•La fibrosis intersticial.•La hipertensión arterial pulmonar.•La fibrosis intersticial con hipertensión arterial

pulmonar.

LA ENFERMEDAD PULMONAR INTERSTICIALLA ENFERMEDAD PULMONAR INTERSTICIAL

•La presentación clínica es gradual y progresiva. •Los síntomas son la disnea de esfuerzo, tos seca y fatiga. •El hallazgo exploratorio más frecuente es la presencia

de crepitantes secos bibasales. •Las pruebas respiratorias muestran un patrón

restrictivo. •La disminución DLCO es la prueba más precoz y

sensible para evaluar la afección pulmonar de la esclerodermia.

Una reducción de la DLCO mayor del 40% se asocia a mal pronóstico.

•La presentación clínica es gradual y progresiva. •Los síntomas son la disnea de esfuerzo, tos seca y fatiga. •El hallazgo exploratorio más frecuente es la presencia

de crepitantes secos bibasales. •Las pruebas respiratorias muestran un patrón

restrictivo. •La disminución DLCO es la prueba más precoz y

sensible para evaluar la afección pulmonar de la esclerodermia.

Una reducción de la DLCO mayor del 40% se asocia a mal pronóstico.

•El TACAR se ha establecido como el estándar para el diagnóstico en enfermedad.

•Se asocia con los anticuerpos Scl-70 y con la forma difusa de la esclerodermia.

• El lavado bronquioloalveolar, puede ayudar a definir la actividad y como indicador pronóstico. La neutrofilia se asocia a enfermedad progresiva y de mal pronóstico.

•El TACAR se ha establecido como el estándar para el diagnóstico en enfermedad.

•Se asocia con los anticuerpos Scl-70 y con la forma difusa de la esclerodermia.

• El lavado bronquioloalveolar, puede ayudar a definir la actividad y como indicador pronóstico. La neutrofilia se asocia a enfermedad progresiva y de mal pronóstico.

HIPERTENSIÓN ARTERIAL PULMONARHIPERTENSIÓN ARTERIAL PULMONAR

•La hipertensión arterial pulmonar (HAP) se define como una presión arterial media > 25 mmHg en la arteria pulmonar en reposo o > 30 mmHg en ejercicio.

•La forma aislada se presenta más frecuentemente en la Esclerosis sistémica limitada, como el CREST y se asocia a Anticuerpos anticentrómero positivos.

•Los síntomas más frecuentes son disnea, fatiga, en ocasiones dolor torácico o síncope. A la auscultación física se oye un 2º tono aumentado.

•La hipertensión arterial pulmonar (HAP) se define como una presión arterial media > 25 mmHg en la arteria pulmonar en reposo o > 30 mmHg en ejercicio.

•La forma aislada se presenta más frecuentemente en la Esclerosis sistémica limitada, como el CREST y se asocia a Anticuerpos anticentrómero positivos.

•Los síntomas más frecuentes son disnea, fatiga, en ocasiones dolor torácico o síncope. A la auscultación física se oye un 2º tono aumentado.

• Las pruebas de función respiratoria muestran una disminución aislada de la DLCO.

•La disminución de la DLCO o el descenso progresivo del DLCO fue el mejor predictor de desarrollo de HAP. •Mientras que la capacidad vital forzada (CVF) permanece cercana a la normalidad. El cociente CVF/DLCO está elevado por encima de 1,8.

• Las pruebas de función respiratoria muestran una disminución aislada de la DLCO.

•La disminución de la DLCO o el descenso progresivo del DLCO fue el mejor predictor de desarrollo de HAP. •Mientras que la capacidad vital forzada (CVF) permanece cercana a la normalidad. El cociente CVF/DLCO está elevado por encima de 1,8.

•Radiográficamente y en el TAC se observa normalidad de los campos pulmonares y crecimiento de la arteria pulmonar.

•El estudio de elección es el Ecocardiograma, se define HAP como una presión arterial pulmonar media ≥ 25 mmHg en reposo o ≥ 30 mmHg con el esfuerzo.

•Se confirma con cateterismo cardiaco derecho.

•Radiográficamente y en el TAC se observa normalidad de los campos pulmonares y crecimiento de la arteria pulmonar.

•El estudio de elección es el Ecocardiograma, se define HAP como una presión arterial pulmonar media ≥ 25 mmHg en reposo o ≥ 30 mmHg con el esfuerzo.

•Se confirma con cateterismo cardiaco derecho.

EsclerodermiaEsclerodermia

Pruebas funcionales Respiratorias con DLCOEcocardiograma-Doppler

PruebasPruebas funcionales Respiratorias con DLCOfuncionales Respiratorias con DLCOEcocardiogramaEcocardiograma--DopplerDoppler

NormalesNormalesNormales

Forma DifusaForma Difusa Forma LimitadaForma Limitada

•Repetir cada 6m 2 1os años•Anualmente los siguientes 5 años•Posteriormente, cada 2 años

•Repetir cada 6m 2 1os años•Anualmente los siguientes 5 años

•Repetir al año•Repetir cada 2 años hasta los 10 •Repetir al año•Repetir cada 2 años hasta los 10

•Posteriormente, cada 2 años

Proudman et al. Intern Med J. 2007 jul37(7):485-94

Pruebas funcionales Respiratorias con DLCOEcocardiograma-Doppler

PruebasPruebas funcionales Respiratorias con DLCOfuncionales Respiratorias con DLCOEcocardiogramaEcocardiograma--DopplerDoppler

PatológicosPatolPatolóógicosgicos

TACAR TorácicoTACAR Torácico

TACAR y CFF ∅TACAR y CFF ∅

EsclerodermiaEsclerodermia

•DLCO basal < 80% del predicho

•Caída >10-15% anual

•DLCO basal < 80% del predicho

•Caída >10-15% anual

Sospecha de HAPSospecha de HAP

EcocardioEcocardio

TACAR ∅ y CFF <85%TACAR ∅ y CFF <85%

Sospecha de Neumonía IntersticialSospecha de Neumonía Intersticial

Proudman et al. Intern Med J. 2007 jul37(7):485-94

Sospecha HTPSospecha HTPSospecha HTP

Cateterismo DerechoCateterismo Derecho

PaPm basal < 25 mm HgPaPm basal < 25 mm Hg

Esclerodermia - DopplerEsclerodermia - Doppler

No HTPNo HTP

PAPs < 35 mm HgPAPs < 35 mm Hg PAPs > 45 mm HgPAPs > 45 mm HgPAPs 35 - 45mm HgPAPs 35 - 45mm Hg

DisneaDisnea

PaPm ejercicio PaPm ejercicio

No HAPNo HAP

< 30 mm Hg< 30 mm Hg

HAPHAP> 30 mm Hg> 30 mm Hg

PaPm basal > 25 mm HgPaPm basal > 25 mm Hg

Hachulla et al. Arthritis and Rheumatism vol 52,Nº12,2005, pp 3792-3800

4. CRISIS RENAL ESCLERODERMICA4. CRISIS RENAL ESCLERODERMICA

•Aunque la crisis renal aguda u grave acontece en un 10-20 % de los pacientes, hasta un 50% presentan algún tipo de disfunción renal como proteinuria, alteraciones en el sedimento, hipertensión arterial o disminución del filtrado glomerular.

•En series necrópsicas hasta un 80% de los pacientes presentan lesiones histológicas vasculares a nivel renal.

•Aunque la crisis renal aguda u grave acontece en un 10-20 % de los pacientes, hasta un 50% presentan algún tipo de disfunción renal como proteinuria, alteraciones en el sedimento, hipertensión arterial o disminución del filtrado glomerular.

•En series necrópsicas hasta un 80% de los pacientes presentan lesiones histológicas vasculares a nivel renal.

•La crisis renal esclerodérmica era, antes de la aparición de los IECA, la principal causa de muerte en estos pacientes.

•Aparece en pacientes con Esclerosis Sistémica Difusa generalmente al inicio (menos de 4 años desde la aparición de los síntomas) y suele hacerlo en fases de afectación dérmica rápidamente progresiva.

• Es poco frecuente en las formas limitadas.

•La crisis renal esclerodérmica era, antes de la aparición de los IECA, la principal causa de muerte en estos pacientes.

•Aparece en pacientes con Esclerosis Sistémica Difusa generalmente al inicio (menos de 4 años desde la aparición de los síntomas) y suele hacerlo en fases de afectación dérmica rápidamente progresiva.

• Es poco frecuente en las formas limitadas.

Biopsia renal en la que se puede apreciar la intensa hiperplasia intimal que ocluye la luz de un vaso arterial.

(Imagen cedida por el Dr. C. Quereda).

Biopsia renal en la que se puede apreciar la intensa hiperplasia intimal que ocluye la luz de un vaso arterial.

(Imagen cedida por el Dr. C. Quereda).

•Sin una fase previa, el paciente desarrolla una hipertensión arterial maligna 90% (aunque en alrededor del 10% las cifras de tensión arterial pueden ser normales lo que con frecuencia se asocia a anemia hemolítica microangiopática grave con trombocitopenia y peor evolución) y fallo renal oligúrico agudo.

•Habitualmente las crisis renales esclerodérmicas aparecen en épocas frías, por lo que se ha sugerido la existencia de un fenómeno de Raynaud renal.

•Sin una fase previa, el paciente desarrolla una hipertensión arterial maligna 90% (aunque en alrededor del 10% las cifras de tensión arterial pueden ser normales lo que con frecuencia se asocia a anemia hemolítica microangiopática grave con trombocitopenia y peor evolución) y fallo renal oligúrico agudo.

•Habitualmente las crisis renales esclerodérmicas aparecen en épocas frías, por lo que se ha sugerido la existencia de un fenómeno de Raynaud renal.

Otros factores desencadenantes son:

Los corticoides Las depleciones rápidas de volumen sobre todo en relación con la utilización de diuréticosAnemiaInsuficiencia cardiacaLa ciclosporinaAnticuerpos anti RNA polimerasa Raza negra.

Otros factores desencadenantes son:

Los corticoides Las depleciones rápidas de volumen sobre todo en relación con la utilización de diuréticosAnemiaInsuficiencia cardiacaLa ciclosporinaAnticuerpos anti RNA polimerasa Raza negra.

•Lesiones histológicas:Se producen principalmente en los vasos arteriales con presencia de necrosis fibrinoide y proliferación intimal mucoide o fibromucoide que, cuando es muy extensa, adopta una imagen en «capas de cebolla»; se local iza sobre todo en las arterias arcuatas e interlobulillares. Estas lesiones reducen la luz vascular con isquemia y atrofia del tejido distal. También aparecen trombos glomerulares y, por último, glomerulosclerosis.

•Lesiones histológicas:Se producen principalmente en los vasos arteriales con presencia de necrosis fibrinoide y proliferación intimal mucoide o fibromucoide que, cuando es muy extensa, adopta una imagen en «capas de cebolla»; se local iza sobre todo en las arterias arcuatas e interlobulillares. Estas lesiones reducen la luz vascular con isquemia y atrofia del tejido distal. También aparecen trombos glomerulares y, por último, glomerulosclerosis.

5. MIOCARDIOPATIA: RAYNAUD CORONARIO

•Se han descrito infartos de miocardio en pacientes con esclerodermia y coronarias normales.

•Los datos actuales sugieren que factores que colaboran en el vasoespasmo coronario son, la fibrosis miocárdica y la obliteración de las pequeñas arterias y de los capilares que serían los responsables de la isquemia y necrosis.

•Se puede poner de manifiesto mediante inducción de vasoespasmo por frío en la gammagrafia de perfusión con mTc-99 isquemia

•Se han descrito infartos de miocardio en pacientes con esclerodermia y coronarias normales.

•Los datos actuales sugieren que factores que colaboran en el vasoespasmo coronario son, la fibrosis miocárdica y la obliteración de las pequeñas arterias y de los capilares que serían los responsables de la isquemia y necrosis.

•Se puede poner de manifiesto mediante inducción de vasoespasmo por frío en la gammagrafia de perfusión con mTc-99 isquemia

CONCLUSIONES

1. El fenómeno de Raynaud es la manifestación más frecuente y precoz en los pacientes con esclerodermia.

2. La capilaroscopia es una técnica útil para diagnóstico de Raynaud secundario.

3. Las úlceras digitales producen un importante deterioro en la capacidad funcional.

4. Vigilar desarrollo de Hipertensión arterial pulmonar con Ecocardio de control y DLCO.

5. Ha mejorado el pronóstico de la crisis renal tras el inicio de tratamiento con IECAs. Vigilar en pacientes con esclerosis difusa.

CONCLUSIONES

1. El fenómeno de Raynaud es la manifestación más frecuente y precoz en los pacientes con esclerodermia.

2. La capilaroscopia es una técnica útil para diagnóstico de Raynaud secundario.

3. Las úlceras digitales producen un importante deterioro en la capacidad funcional.

4. Vigilar desarrollo de Hipertensión arterial pulmonar con Ecocardio de control y DLCO.

5. Ha mejorado el pronóstico de la crisis renal tras el inicio de tratamiento con IECAs. Vigilar en pacientes con esclerosis difusa.

Muchas gracias