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UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO

FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA

ESCUELA ACADEMICO PROFESIONAL DE FARMACIA Y

BIOQUIMICA

TESIS I

Eatabilidad de Fenitoína Sódica en polvo contenida en cápsulas

dosificada en el Hospital “Belén” de Trujillo”

AUTORES: AGURTO SANCHEZ ALICIA

CASTILLO ROJAS GABY

ASESOR: Dr. PEDRO MARCELO ALVA PLASENCIA

TRUJILLO – PERU

2009

Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación

Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/

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1

AGRADECIMIENTOS

A Dios Por acompañarme,

guiarme y fortalecerme en todos

los momentos de mi vida.

Alicia

A mi madre

Por el sacrificio de

haberme brindado

mi carrera profesional,

porque gracias a su cariño, guía y

apoyo he sabido afrontar y superar

todas mis dificultades.

Alicia



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2

A Dios:

Por haberme permitido llegar a concluir mis primeras metas, por acompañarme en todo momento por darme fuerza, vitalidad y perseverancia para seguir adelante.

Gaby A Mi Madre:

Por haber sido mí guía y apoyo incondicional, por ayudarme y apoyarme en todas mis decisiones, por sacrificarse, por tener fe en mí y permitir forjarme una vida diferente.

Gaby A Mi Familia y amigos:

A mi padre, hermanos y amigos muchas gracias por haberme apoyado en todo momento, haberme enseñado a valorar las cosas, por enseñarme a luchar por lo que uno quiere y a ver la vida desde otra perspectiva.

Gaby



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A nuestro asesor Dr. Pedro Alva Plasencia

Nuestro mas profundo y sincero agradecimiento,

respeto y estima, por su dedicación exclusiva, la cual

ha hecho posible la realización del presente trabajo de

investigación. A usted le estaremos siempre

muy agradecidas.

Alicia y Gaby

A los señores miembros del jurado:

Nuestro agradecimiento por

la ayuda en la elaboración de

nuestro trabajo de investigación.

Alicia y Gaby



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JURADO DICTAMINADOR

Dra. NELLY JAVE MORALES (PRESIDENTE)

Mg.YURI CURO VALLEJOS (MIEMBRO)

Dr. PEDRO ALVA PLASENCIA (MIEMBRO)



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PRESENTACION

SEÑORES MIEMBROS DEL JURADO:

Cumpliendo con el reglamento interno de la Facultad de Farmacia y

Bioquímica de la Universidad Nacional de Trujillo, para la obtención de

Grados y Títulos, nos es grato someter a vuestra consideración y elevado

criterio el Trabajo de Investigación Tipo I: ESTABILIDAD DE

FENITOÍNA SÓDICA EN POLVO CONTENIDA EN

CÁPSULAS DOSIFICADA EN EL HOSPITAL “BELÉN”

DE TRUJILLO, con el cual pretendemos obtener el Grado

Académico de Bachiller en Farmacia y Bioquímica.

Dejamos a vuestra consideración Señores Miembros del Jurado

la calificación del presente trabajo.

Trujillo, Junio del 2009

___________________________ _______________________

ALICIA AGURTO SANCHEZ GABY CASTILLO ROJAS



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INDICE

Pag.

1. RESUMEN……………………………………………………………7

2. ABSTRACT………………………………………………………….8

3. INTRODUCCION……………………………………………………9

4. MATERIAL Y METODO…………………………………………..16

5. RESULTADOS………………………………………………………22

6. DISCUSION………………………………………………………....25

7. CONCLUSIONES…………………………………………………..28

8. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS…..………………………….29

19. ANEXOS…………………………………………………………...32



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RESUMEN

En el presente trabajo se determinó la estabilidad de Fenitoína sódica en polvo

contenida en cápsulas dosificadas en el Hospital “Belén” de Trujillo. Se

determinaron las concentraciones de Fenitoína Sódica presentes en las

redosificaciones en forma de polvo, a tiempo cero, 7,14 y 24 días, dichas

concentraciones se hallaron comparando las áreas del Estándar y de las

muestras obtenidas mediante el análisis por Cromatografía Líquida de Alta

Resolución (HPLC).

De acuerdo a los resultados obtenidos se concluye que el periodo de validez

de la Fenitoína Sódica – Laboratorio Medifarma, en polvo contenida en

cápsulas dosificadas en el Hospital “Belén” de Trujillo, es 20 días y que su

estabilidad no se ve alterada en dicho periodo bajo condiciones ambientales

normales de temperatura y humedad. Además se determinó que las cinéticas

de degradación para realizar los estudios de estabilidad de la Fenitoína Sódica

son de orden cero y uno.



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ABSTRACT

In the present work the stability of sodium Fenitoína in dust contained in

capsules dosed in the hospital was determined “Bethlehem” of Trujillo. The

present concentrations of Sodium Fenitoína in the reformulations in the form

of dust were determined, in time zero, 7.14 and 24 days, these concentrations

were comparing the areas of the Standard and the samples obtained by means

of the analysis by Liquid Hight Chromatography Resolution (HPLC).

According to the obtained results one concludes that the period of validity of

the Sodium Fenitoína - Medifarma Laboratory, in dust contained in capsules

dosed in the Hospital “Bethlehem” of Trujillo, is 20 days and that its stability

is not altered in this period under normal environmental conditions of

temperature and humidity. In addition the kinetic ones to degradation to realise

the studies of stability of the Sodium Fenitoína are of order zero and one.



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I. INTRODUCCIÓN

Entre los distintos criterios que hay que tener en cuenta para definir la calidad

de los medicamentos, la estabilidad es objeto actualmente de una particular atención.

Como consecuencia de ello, cuando se desarrolla una forma de dosificación

medicamentosa, se produce un producto galénico, o se elabora un preparado

extemporáneo a nivel de oficina farmacéutica; es necesario llevar a cabo una

evaluación a profundidad de sus características de estabilidad para asegurarse de que

no plantea problemas al respecto o, en caso de que así sea, poder acudir a recursos

científicos y/o tecnológicos capaces de dotarla de un período de validez

suficientemente prolongado a fin de que resulte útil desde un punto de vista práctico.1

El presente estudio se planteó para evaluar los posibles cambios en la

estabilidad de Fenitoína sódica en polvo redosificado a partir de cápsulas, en el

Hospital “Belén” de la Ciudad de Trujillo; asumiendo que la mayor superficie de

exposición a los factores externos producirían mayor velocidad de degradación del

fármaco.

La estabilidad es la capacidad que tiene un producto de mantener sus

especificaciones de calidad establecidas en el envase que lo contiene durante su

período de vida útil. Hay cinco tipos generales de ensayos de estabilidad sugeridos por

la Farmacopea de los Estados Unidos, entre las cuales tenemos: del producto



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químico, en el que cada ingrediente activo conserva su integridad química y potencia

etiquetada, dentro de los límites permisibles; de comprobación, para las

características físicas originales, incluyendo aspecto, sabor, uniformidad y disolución

son conservadas; de esterilidad o resistencia microbiológica al crecimiento

microbiano, conservado según especificaciones; antimicrobiano, los agentes que

están presentes conservan eficacia; terapéutico, sigue manteniendo el efecto

terapéutico y toxicológico, no ocurre ningún aumento significativo en toxicidad.2,3

La Sociedad Americana de Farmacéuticos de Hospital (ASHP), de Estados

Unidos, está conformada por un grupo de profesionales farmacéuticos que

permanentemente están estudiando nuevas formulaciones de “uso extemporáneo”,

elaboradas a base de preparados comerciales, con el propósito de solucionar

problemas de dosificación y de mayor cobertura a nivel hospitalario. Desde luego que

en este tipo de preparados se tiene que aplicar estudios relacionados, prioritariamente

con la estabilidad del medicamento.4

Las formas de dosificación orales, que constituyen las de uso general

incluyen hoy a las tabletas y cápsulas. Muchos pacientes en nuestros hospitales tienen

la necesidad de que se les administre reformulaciones, preparados y redosificaciones a

partir de la concentración del medicamento disponible comercialmente. Por ello, es

necesario realizar redosificaciones de un medicamento con el fin de brindar al paciente

la dosis necesaria para producir el efecto farmacológico deseado, sin caer en infra

dosificación ni llegar a toxicidades 2 .



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Cuando se realiza una modificación a partir de una forma de dosificación

comercial o se prepara una nueva formulación, el químico farmacéutico debe ser

consciente de brindar un producto estable, eficaz durante el tiempo de uso y proyectar

un razonable tiempo de expiración.2

Las dificultades en la formulación y estabilidad se presentan con menos

frecuencia en las formas de dosificación sólidas que con las preparaciones

farmacéuticas líquidas; ésta es una razón por la que muchas nuevas drogas primero

alcanzan el mercado en la dosificación de tabletas o cápsulas. La estabilidad de una

droga y de su forma de dosificación es afectada por varios factores, que incluyen el

pH, la temperatura, el solvente, la luz, oxígeno, dióxido de carbono, la humedad, el

tamaño de partícula y otros.2

La temperatura afecta la estabilidad de una droga aumentando el índice de

velocidad de la reacción cerca de dos a tres veces con cada aumento de 10ºC de

temperatura.2

Los procesos de degradación química de principios activos y como

consecuencia la reducción de contenido en principio activo, pueden producir una

pérdida de eficacia terapéutica de la formulación. Cuando los productos de

degradación son tóxicos, la degradación química puede implicar, incluso, mayores

riesgos para el paciente. La estabilidad química es importante para seleccionar



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condiciones de almacenamiento (temperatura, luz, humedad), seleccionando el envase

apropiado para dispensar (vidrio, plástico, recipientes ambarinos u opacos) para evitar

posibles incompatibilidades e interacciones al mezclar las drogas y sus excipientes y

plantear las formas de dosificacion.1,2

Los problemas de estabilidad física suelen estar relacionados con

alteraciones de esta naturaleza que experimentan los excipientes y que se reflejan en

las propiedades mecánicas y en el aspecto de las formas de dosificación. La

estabilidad biofarmaceútica hace referencia a las modificaciones en la

biodisponibilidad del principio activo de las que a veces van acompañadas las

comentadas alteraciones de tipo físico. Los problemas derivados de la deficiente

biodisponibilidad biofarmaceútica pueden ir desde la pérdida de eficacia debida a una

reducción en la biodisponibilidad del principio activo formulado en una forma de

dosificación convencional, hasta la posible aparición de efectos tóxicos como

consecuencia de la liberación del principio activo incorporado a una forma de

liberación controlada, a velocidad mayor que la programada.1

Los estudios de estabilidad son ensayos que permiten obtener información

para establecer el periodo de vida útil de un producto en su envase original en las

condiciones de almacenamiento especificadas. Es así que el establecimiento de la

caducidad de un preparado debe hacerse tras la realización de estudios de estabilidad

en diferentes condiciones ambientales. Estas condiciones varían de acuerdo al lugar en



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que se comercialice el preparado, por lo que se han establecido unas condiciones de

almacenamiento y tiempo de análisis para distintas zonas climáticas.1,3

En nuestros hospitales, se realizan redosificaciones a partir de ciertos

medicamentos, entre ellos la Fenitoína Sódica, cuyas cápsulas son abiertas y el polvo

es pesado de acuerdo a la dosis requerida, por el paciente, la cual no está disponible

comercialmente, luego es colocada en sobres de papel manteca para posteriormente

ser entregados a los pacientes.

El nombre químico de la Fenitoína es la sal sódica 5,5-

Diphenylhydantoin. Es una droga antiepiléptica, cuyo sitio primario de acción parece

ser la corteza motora donde inhibe la extensión de la actividad eléctrica generada por

las convulsiones. Posiblemente promoviendo la emanación del sodio de las neuronas,

tiende a estabilizar el umbral contra el estado de hiperexcitabilidad causado por el

estímulo excesivo o los cambios ambientales capaces de reducir la gradiente del sodio

de la membrana. Esto incluye la reducción de la potenciación postetánica en las

sinapsis. La Fenitoína reduce la actividad máxima de los centros del vástago del

cerebro responsable de la fase tónica de las convulsiones tónico-clónicas.5

La Fenitoína es indicada para el control (lóbulo psicomotor, temporal)

de convulsiones generalizadas, en la prevención y tratamiento de convulsiones

parciales tónico-clónicas y durante o después de la neurocirugía.5



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El tiempo de acción después de la administración oral es de 7 a 42

horas. Los niveles terapéuticos del estado estacionario se alcanzan por lo menos 7 a 10

períodos de vida media después de la iniciación de la terapia con las dosis

recomendadas de 300 mg/día.5

La Fenitoína es hidroxilada en el hígado por un complejo enzimático que

es saturable con altos niveles plasmáticos, cuando hay un incremento en la

dosificación del 10% o más se pueden producir aumentos substanciales de niveles

séricos. La dosificación se debe individualizar para proporcionar la ventaja máxima.

Los niveles clínicos eficaces están entre 10 a 20 mcg/mL. La mayor parte de la droga

se excreta en la bilis como metabolitos inactivos que después se reabsorben de la zona

intestinal y se excreten en la orina. La excreción urinaria de la fenitoína y de sus

metabolitos ocurre en parte por filtración glomerular pero mayormente por secreción

tubular.5

Al llevar a cabo la redosificación de las cápsulas de Fenitoína Sódica se

alteran las condiciones de inocuidad dadas por la manufactura de la forma

farmacéutica y al ser conservado como redosificación por un tiempo determinado, está

propenso a sufrir alteraciones físicas y químicas desencadenadas por los factores

ambientales (luz, humedad, temperatura) a los que está expuesto; por ello es necesario

la realizar de estudios de estabilidad para determinar el tiempo de vida útil en el que el

medicamento permanece estable, lo que nos asegura que no se producirán cambios

inesperados durante su almacenamiento.6



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Se debe tener en cuenta que el hecho de redosificar las cápsulas en forma

de polvo trae como consecuencia un aumento de la superficie de contacto del principio

activo con los factores externos mencionados los cuales pueden generar cambios a

nivel molecular del principio activo y por tanto conducir a un aumento de la velocidad

de degradación.6

Se trabajaron 15 polvos redosificados en papelillos para contener 12,5 mg de

Fenitoína Sódica proveniente de cápsulas genéricas, 100 mg, del Laboratorio

Medifarma. Los papelillos fueron expuestos a condiciones ambientales de luz,

temperatura y humedad. Se cuantificó el principio activo por HPLC a tiempo cero, 7,

14 y 24 días, para luego caracterizar la mejor cinética y determinar el periodo de

validez.

Las cinéticas de degradación de los polvos redosificados en papelillos para

contener 12,5 mg de Fenitoína sódica proveniente de cápsulas genéricas, 100 mg, del

Laboratorio Medifarma, se ajustaron a un comportamiento de orden cero y uno. Se

concluye que el período de validez es de 20 días.



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II. MATERIAL Y METODO

1. MATERIAL:

1.1 Medicamento de Estudio:

FENITOINA SODICA

Capsulas de Fenitoína Sódica de 100 mg Lab.Medifarma.

1.2 Material de Estudio:

15 redosificaciones en papelillos, cada una de 12.5 mg aprox. de

Fenitoína Sódica en polvo de Laboratorio Medifarma.

1.3 Materiales de Escritorio:

Memoria USB - 1G, CDs

Papel Bond A4 - 80g y/o Papel Bulki.

Bolígrafos y/o Lápices - Resaltador

Corrector y/o Borradores

Folder Manila + Fáster

1.4 Materiales para el análisis:

Fosfato de potasio monobásico

Acido fosfórico

Metanol HPLC

Agua bidestilada



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1.5 Equipos:

Cromatógrafo de Líquidos Lachrom Elite DAD L-2455

Sonicador BRADSON

Balanza Analítica OHASUS

Equipo de Filtración al vacío

Potenciómetro METTLER TOLEDO

1.6 Materiales de laboratorio:

6 Fiolas de 25 ml

2 Fiolas de 1000 ml

2 Pipetas de 1,2,5 y 10 ml

2 Pizetas

3 Probetas de 100 ml

1.7 Otros:

Jeringa de filtrar

Membrana de nylon Whatman de 0.45um y 47 mm de diámetro

Filtros de jeringa Whatman diámetro 25 mm-0.2um

3 rollos de Papel toalla

1 pliego de Papel manteca

6 rollos de Papel aluminio

Frascos para Fase Móvil

Calculadora científica



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2 MÉTODO

2.1 Obtención de la Muestra

Se pesó el polvo de 10 cápsulas de Fenitoína Sódica de 100 mg

Laboratorio Medifarma, que se obtuvieron de la Farmacia del Hospital

“Belén” de Trujillo, y se obtuvo un peso promedio, el cual fue equivalente a

100 mg de Fenitoína Sódica luego se pesaron 31.6 mg de polvo que es

equivalente a 12.5 mg de Fenitoína Sódica y se acondicionaron en papelillos

para cada dosis.

2.2 Diseño de Trabajo

Se ubicaron las 15 formas redosificadas en un recipiente expuestas a

condiciones de luz y humedad ambiental similares a las recomendadas por

el profesional Químico Farmacéutico del Hospital “Belén” de Trujillo. Las

muestras se retiraron para su cuantificación una vez por semana durante 4

semanas. Fueron analizadas a tiempo cero, a los 7, 14 y 24 días.



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2.3 Cuantificación de Fenitoína Sódica por Cromatografía Líquida de

Alta Resolución (HPLC)

2.3.1 Solución amortiguadora de fosfato monobásico de potasio

0.05 M

Se pesó 6.8045 g de fosfato monobásico de potasio, se llevó a1000

ml, luego se ajustó con ácido fosfórico a un pH de 3.5 y se mezcló. 7

2.3.2 Preparación de la Fase Móvil

Se preparó 500 ml por cada ensayo, de una mezcla filtrada y

desgasificada de 225 ml de solución amortiguadora de fosfato

monobásico de potasio y 275 ml de metanol HPLC en proporción de

(11:9) respectivamente.7

2.3.3 Preparación Estándar

Se disolvió 15,4 mg de ER Fenitoína USP pesada con exactitud, en fase

móvil, en una fiola de 25 ml, luego se aforó a volumen y se obtuvo una

solución con una concentración conocida de 0,60045216 mg/ml7

2.3.4 Preparación de las soluciones

Se trabajaron 3 redosificaciones cada una equivalente a 12.5mg aprox.

de Fenitoína Sódica, se diluyeron con fase móvil en una fiola de 25 ml

y luego se aforaron a volumen.7



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2.3.5 Sistema Cromatográfico

Se equipó un cromatógrafo de líquidos con un detector a 229nm y una

columna de 4.6ml x 25 cm rellena con material L1 (octadecilsilano). La

velocidad de flujo fue de aproximadamente 1ml /min. Se cromatografió

la preparación estándar y se registró el cromatograma. La eficiencia de

la columna no fue menor de 3000 platos teóricos; el factor de asimetría

no mayor de 2.0 y la desviación estándar relativa para inyecciones

repetidas no mayor del 2%7.

2.3.6 Procedimiento

Se inyectaron en viales volúmenes iguales de solución estándar y de

solución de valoración para luego colocarlos en el cromatógrafo, el cual

muestreo de forma automática y realizó las lecturas respectivas,

tomando 3 lecturas de la solución problema y 2 de la solución estándar.

Se registró los cromatogramas y se midieron las respuestas de los picos

principales.7 La cantidad, en mg de C15H12N2NaO2 en la porción de

muestra tomada, se calculó por la fórmula:

C = (Área de la Muestra x 0.60045216/Área del Estándar) 25

En donde:

0.60045216 = concentración de Fenitoína Sódica Estándar por ml.



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25 = aforo de cada muestra.

El valor del Área de la Muestra y del Estándar es determinado

por el equipo.

C= cantidad de Fenitoína Sódica presente en cada redosificación

2.3.7 Identificación de la cinética de la velocidad de degradación y

determinación del período de validez

En base a las cantidades de Fenitoína Sódica, presentes en las

muestras, relacionadas con el tiempo, se ensayaron modelos de

cinética de orden cero y uno. Considerando el coeficiente de

determinación se identificó el mejor ajuste de los perfiles de

degradación.

Del mejor comportamiento cinético se determinó la constante de

velocidad de degradación y el tiempo de validez (t90 ).1

2.3.8 Tratamiento estadístico para validar la pendiente de velocidad

de degradación

Las pendientes de los perfiles de degradación fueron sujetas a un

análisis estadístico (ANOVA) con un nivel de significancia del 95 %

(α = 0.05).8



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III. RESULTADOS

Figura Nº1: Perfil de estabilidad de Fenitoína Sódica en polvos redosificados en

papelillos, elaborados en el Hospital “Belén” de Trujillo, asumiendo

una cinética de orden cero.

y = -0.0703x + 15.016

R2 = 0.3479

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

0 5 10 15 20 25 30

Días

mg

de F

en

ito

ína s

ód

ica

Días 0 0 0 7 7 7 14 14 14 24 24 24

mg 14.1 15.3 13.6 15.5 15.8 14.9 15.2 14.1 13.4 12.6 13.7 12.6

ANOVA PARA

PENDIENTE

F(g.l.:1,10: α 0 0,05) = 5,33

P = 0,043



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Figura Nº 2: Perfil de estabilidad de Fenitoína Sódica en polvos redosificados en

papelillos, elaborados en el Hospital “Belén” de Trujillo, asumiendo

una cinética de orden uno.

y = -0.0051x + 2.7092

R2 = 0.3595

2.5

2.6

2.6

2.7

2.7

2.8

2.8

0 5 10 15 20 25 30

Días

ln m

g d

e F

en

ito

ína s

ód

ica

Días 0 0 0 7 7 7 14 14 14 24 24 24

ln mg 2.6 2.7 2.6 2.7 2.8 2.7 2.7 2.6 2.6 2.5 2.6 2.5

ANOVA PARA

PENDIENTE

F(g.l.:1,10: α 0 0,05) = 5,61

P = 0,039



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Tabla Nº1: Tiempos de validez (t90) de Fenitoína Sódica de los polvos

redosificados en papelillos, elaborados en el Hospital “Belén” de

Trujillo.

Orden cero 21,36 días

Orden uno 20,59 días



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IV. DISCUSION

El la Figura Nº 1 se muestra el perfil de estabilidad de Fenitoína Sódica en

polvos redosificados en papelillos, elaborados en el Hospital “Belén” de Trujillo,

asumiendo una cinética de orden cero, donde se evidencia que la cantidad inicial de

Fenitoína sódica fue de 15, 016 mg, valor es un 20% mayor al declarado de 12,5 mg..

Se debe tener en cuenta que la USP Nº32 un rango de contenido de Fenitoína sódica

en cápsulas de 95 a 105 por ciento7. Esta variación se debería, o a las cápsulas

comerciales mal dosificadas, o a una mala redosificación en papelillos.

El coeficiente de determinación para este modelo (R2) es de 0,3479; a pesar de

ser un valor bajo, el análisis de varianza de la pendiente, 0,0703 mg/día, conduce a

inferir que su valor es consistente, P < 0,05 8.

El la Figura Nº 2 se presenta el perfil de estabilidad de Fenitoína Sódica en

polvos redosificados en papelillos, elaborados en el Hospital “Belén” de Trujillo,

asumiendo una cinética de orden uno, para este caso se evidencia que el coeficiente de

determinación para este modelo (R2) es de 0,3595; similar al de orden cero, pero de

igual manera, el análisis de varianza de la pendiente, 0,0051 días-1, permite inferir que

su valor es significativo, P < 0,05 8.



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En la tabla Nº 1 se presentan los tiempos de validez (t90) de Fenitoína Sódica

de los polvos redosificados en papelillos, elaborados en el Hospital “Belén” de

Trujillo, valores de 21,36 días asumiendo una cinética de orden cero y 20,59 días con

la cinética de orden uno. Los valores son semejantes, sustentando lo expresado

anteriormente.

Si partimos del conocimiento de que las cápsulas comerciales tienen periodos

de validez mayores de dos años1 . Los resultados permiten evidenciar que el destruir

la forma farmacéutica comercial, cápsulas, y luego redosificarlas, modifica su

estabilidad. En este caso el aumento de la superficie de contacto entre las partículas

del polvo de la Fenitoína sódica con los factores externos, humedad, luz, temperatura,

movimiento, oxígeno, entre otros, aumentan la velocidad de reacción, conduciendo a

su degradación.9

Se conoce que la humedad afecta a la estabilidad de algunas sustancias en fase

sólida. La humedad residual es suficiente para producir la descomposición del

principio activo durante el período de almacenamiento. El efecto de la humedad en la

estabilidad de los fármacos en fase sólida se visualiza habitualmente como que el agua

se adsorbe en las partículas originando una capa líquida que se encontrará saturada de

fármaco (teoría de la capa húmeda). Este modelo de Leeson Mattocks, supone que la

descomposición del fármaco solo tiene lugar en dicha capa, con lo que la degradación

seguirá una cinética de orden cero1,10,11.



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Las redosificaciones realizadas en el Hospital Belén de Trujillo a partir de

cápsulas de Fenitoína Sódica de 100 mg, son entregadas al paciente en sobres de papel

de 12.5 mg aproximadamente, los cuáles deben ser dispensadas para ser

administrados dentro del período de 20 días después de ser elaboradas. Las

condiciones de almacenamiento deben ser explicadas claramente al paciente.



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VI. CONCLUSIONES

En base a los resultados y su evaluación, se puede concluir:

- La cinéticas de degradación de Fenitoína Sódica en polvos redosificados en

papelillos, elaborados en el Hospital “Belén” de Trujillo, a partir de cápsulas –

Laboratorio Medifarma, son de orden cero y uno.

- El periodo de validez de Fenitoína Sódica en polvos redosificados en

papelillos, elaborados en el Hospital “Belén” de Trujillo, a partir de cápsulas –

Laboratorio Medifarma, es 20 días.



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VII. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Vila Jato J. Tecnología Farmacéutica: Aspectos Fundamentales de los Sistemas

Farmacéuticos y operaciones Básicos. 1º ed; Editorial: Síntesis ;Madrid,1997.

pp.317-361.

2. Revista Secundum Artem:Current & Practical Compounding. Information for the

Pharmacist.Compounding, stability and beyond-use dates.Vol:7:N:3:U.S.A. 2008

3. Dirección Técnica de Estabilidad de Medicamentos. DIGEMID.Ministerio de

Salud.[citado el 16 de abril del 2009 ] Disponible en:

PDF:http://www.digemid.minsa.gob.pe/servicios/DIRECTIVA%20T%C3%89CNI

CA%20DE%20ESTABILIDAD%20final.pdf

4. Qassure .Soluciones de Calidad. News. Año 2, Número 8.Buenos Aires

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5. Daily Med.Current Medication Information . Phenitoin sodium capsule.[Mylan

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6. Bernal P, Alba de Armas. Preformulación y evaluación analítica del Boldoa

Purpurescens Cav. en una forma de dosificación con fines



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antihipertensivos.Universidad Central de Las Villas.Cuba.2007.[citado el 05 de

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9. Farnaceutica complica-Nonesterile Preparativos 795.Washigton.D.F.2005.[citado

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10. Studies regarding the stability of pharmaceutical formulations realized through

association of beta-lactamic antibiotics.Stability of an oral suspension powder

containing cefadroxil and cefixim.Vol. 11, No. 3, 2006, pp. 2773-2780.[citado el

18 de abril del 2009 ] Disponible en:PDF:

http://www.xstalbio.com/site/publications/library/Documents/1160074334.28/Hya

luronidase-coated%20microcrystals.pdf

11. Milap C, PharmD. Stability of Sotalol in Two Liquid Formulations at Two

Temperatures.The Annals of Pharmacotherapy: Vol.37, No. 4, 2003. pp. 506-

509.[citado el 19 de abril del 2009 ]Disponible en:HTML:

http://www.theannals.com/cgi/content/abstract/37/4/506

12. Revista Secundum Artem: Current & Practical Compounding.Information for the

Pharmacist. Estability of extemporaneously

prepared pediatric formulations using ora-plus with ora-sweet and ora-sweet

sf – Part III Vol: 6:N: 2:2008.U.S.A



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http://www.xstalbio.com/site/publications/library/Documents/1160074334.28/Hyaluronidase-coated%20microcrystals.pdf

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ANEXOS



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I.-DISEÑO DE TRABAJO

Sol. Amortiguadora de Fosfato Monobásico de Potasio:

KH2PO4 0.05 M

136.09 g/mol------------1000 ml------------1M

6.8045 g/mol------------1000 ml--------0.05M

Luego: 6804.5 mg KH2PO4---------1000 ml-------0.05 M

Fase Móvil:

Metanol: Agua (11:9)

275 ml Metanol y 225 ml de Agua= 500 ml

Preparación Estándar:

Concentración = 0.6 mg Fenitoína Sódica/ml

W Estándar = 15.40

Potencia del Estándar = 97.476 % T/C

15.40 x 97.476 = 0.60045216

25 100

Preparación de la Muestra:

Peso promedio de 10 cápsulas de Fenitoína Sódica de 100 mg = 253.8 mg

253.8 mg-----------100 mg

X -----------12.5 mg

X = 31.6 mg ( peso de cada redosificación)



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II.-DETERMINACION DE LA CANTIDAD DE FENITOINA SODICA

PRESENTE EN CADA REDOSIFICACION

II.1 Tiempo Cero:

ABC estándar-----------CC (mg/ml)

Área muestra------------cc (mg/ml)

M-1

80737040.25-------------0.60045216

75775775-----------------x

X = (0.563554 mg/ml) 25

X = 14.08885 mg

M-2

80737040.25-------------0.60045216

82432767-----------------x

X = (0.613063506mg/ml) 25

X = 15.32658766 mg

M-3

80737040.25-------------0.60045216

72896007-----------------x

X = (0.542092724mg/ml)25

X = 15.32658766 mg

X M1+M2+M3 = 14.32258526 mg



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II.2 Tiempo Uno:



M-1

79855032.5-------------0.60045216

82538159-----------------x

X = (0.620627333 mg/ml) 25

X = 15.51568333 mg

M-2

79855032.5-------------0.60045216

83853958.5-----------------x

X = (0.630521194mg/ml) 25

X = 15.76302987 mg

M-3

79855032.5-------------0.60045216

79126747-----------------x

X = (0.594975979mg/ml) 25

X = 14.87439948 mg

X M1+M2+M3 = 15.38475422 mg



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II.3 Tiempo Dos:



M-1

78802731.75-------------0.60045216

79801275-----------------x

X = (0.608060747 mg/ml) 25

X = 15.20151868 mg

M-2

78802731.75-------------0.60045216

74263204.5-----------------x

X = (0.565862382mg/ml) 25

X = 14.14655957 mg

M-3

78802731.75-------------0.60045216

70109160-----------------x

X = (0.534209863mg/ml) 25

X = 13.35524658 mg

X M1+M2+M3 = 14.23444161 mg



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II.4 Tiempo Tres:



M-1

49638315.75-------------0.60045216

41764858-----------------x

X = (0.505210517 mg/ml) 25

X = 12.63026294 mg

M-2

49638315.75-------------0.60045216

45203279-----------------x

X = (0.546863534mg/ml) 25

X = 13.67008837 mg

M-3

49638315.75-------------0.60045216

41602954-----------------x

X = (0.503252038mg/ml) 25

X = 12.58130096 mg

X M1+M2+M3 = 12.96055076 mg



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III. AREAS DE ESTANDARES Y MUESTRAS OBTENIDAS EN HPLC EN LA

CUANTIFICACION DE FENITOINA SODICA

TABLA Nº1: Cuantificación Inicial (C0) del Estándar

Área STD Área STDc

1 78436107 83102927

2 78187167 83221960

X 80737040.25

TABLA Nº2: Cuantificación Inicial (C0) de las muestras

M1 M2 M3

1 75775775 82432767 72890007

TABLA Nº3: Cuantificación 1' Semana del Estándar


1 78416469 81302072

2 78387495 81314094

X 79855032.5

TABLA Nº4: Cuantificación 1' Semana de las muestras

M1 M2 M3

1 82573180 83859653 79111278

2 82503138 83848264 79142216

X 82538159 83853958.5 79126747



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1 80195421 77348372

2 80120030 77547104

X 78802731.75


M1 M2 M3

1 79854226 74286055 70127959

2 79748324 74240354 70090361

X 79801275 74263204.5 70109160



1 65301656 44682203

2 43983877 44585527

X 49638315.75


M1 M2 M3

1 42039432 45022861 41575433

2 41490284 45383697 41630475

X 41764858 45203279 41602954



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TABLA Nº11: Concentración de Fenitoína Sódica presente en las muestras durante

la 1º,2º,3º y 4º semana.

TABLA Nº12: Regresión Lineal por el Método de Mínimos Cuadrados

Estadísticas de la regresión

Coeficiente de correlación múltiple 0.599558683

Coeficiente de determinación R^2 0.359470614

R^2 ajustado 0.295417675

Error típico 0.06561039

Observaciones 12

Tiempo(días)

Concentración

(mg) Ln C

0 14.0889 2.645387253

0 15.3266 2.729589881

0 13.5523 2.606556275

7 15.5157 2.741852415

7 15.763 2.757665422

7 14.8744 2.699641614

14 15.2015 2.721394107

14 14.1466 2.649474313

14 13.3552 2.591905822

24 12.6303 2.536098689

24 13.6701 2.615210966

24 12.5813 2.532211585



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TABLA Nº13: Tratamiento Estadístico de los datos mediante el Análisis de Varianza

TABLA Nº14: Tratamiento Estadístico de los datos mediante el Análisis de Varianza

ANÁLISIS DE VARIANZA

Grados de libertad Suma de cuadrados Promedio de los cuadrados F Valor crítico de F

Regresión 1 0.024158478 0.024158478 5.612086214 0.039345391

Residuos 10 0.043047232 0.004304723

Total 11 0.06720571

Coeficientes Error típico Estadístico t Probabilidad Inferior 95% Superior 95%

Inferior

95.0% Superior 95.0%

Intercepción 2.709153161 0.030589382 88.56514866 8.24017E-16 2.640995771 2.777310551 2.640995771 2.777310551

Variable X 1 -0.005058145 0.002135154 -2.368984216 0.039345391 -0.009815564 -0.000300727 -0.009815564 -0.000300727



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