Farmacoterapia en el embarazo

Ms. Elena Cáceres A.

FARMACOTERAPIA EN LA GESTANTE

Ms. Sc. Elena Cáceres Andonaire

UPAO 2013

Ante la administración de medicamentos a una mujer embarazada hay que tener en cuenta:

Existencia de dos pacientes (madre y feto) simultáneamente; y posibilidad de aparición de efectos teratógenos en el feto

(dismorfogénicos o no).

Existencia de notables variaciones en la fisiología materna para adaptarse a los requerimientos impuestos por el embarazo; tales variaciones pueden afectar a la patología que se pretende tratar.

Posible variación del comportamiento farmacocinético y farmacodinámico esperado de muchos medicamentos como

consecuencia de los cambios fisiológicos de la embarazada.

Ms.Sc. Elena Cáceres A.

SEGURIDAD DE FÁRMACOS DURANTE ELEMBARAZO

La placenta es un sistema único de traspaso desustancias. Separa la sangre de dos individuosdiferentes y proporciona oxígeno y nutrientes parael feto.

Los fármacos atraviesan la placenta del mismomodo que los nutrientes y por tanto es inevitableque un fármaco administrado a la madre estépresente en la sangre del feto.


Las modificaciones fisiológicas inducidas por el embarazo, así como la fisiología fetal pueden ejercer una influencia compleja sobre la biodisponibilidad de un fármaco.

Los cambios Farmacocinéticos durante el embarazo deben considerarse en el contexto de una unidad integrada de múltiples compartimentos: madre -placenta - membranas extraamnióticas - líquido amniótico - feto.

Cada uno tiene funciones propias, con características genéticas o celulares y controles diferentes.


PROBLEMAS DE USO DE MEDICAMENTOS EN LA GESTANTE

Su utilización durante el embarazo requiere que el beneficio terapéutico esperado sea ponderado frente a posibles riesgos para la madre y el niño.

Por diversas razones de carácter ético-técnico, no se dispone de suficiente número de estudios para aclarar diversos aspectos relevantes, relacionados con la seguridad de utilización de productos medicamentosos por la mujer gestante y también por la que esta dando de lactar.

Los problemas que surgen en el estudio de los efectos producidos en el feto por los fármacos administrados a la madre son inacabables.


PROBLEMAS DE USO DE MEDICAMENTOS EN LA GESTANTE


Numerosos fármacos han sido autorizados por la FDA sin que esto implique la aprobación específica para su administración durante el embarazo.

Es evidente que no deben administrarse fármacos durante el primer trimestre, mientras tiene lugar la embriogénesis, si no resulta estrictamente necesario.

No debe omitirse un tratamiento farmacológico indicado desde el punto de vista médico a una mujer gestante.

El empleo de medicamentos en la mujer gestante puede plantear los siguientes problemas:

• Muerte del embrión o retardo de su crecimiento.

• Malformaciones congénitas.

• Efectos adversos sobre el feto o el recién nacido.

• Efectos adversos sobre la madre.

• Falla terapéutica en la madre, debido a cambiosFarmacocinéticos.

• Alteración del proceso de parto y/o puerperio.


TOXICIDAD MEDICAMENTOSA EN EL PERÍODO EMBRIONARIO



Estudios en animales sugieren que la utilización de fármacos por cualquiera de los padres, antes de la concepción, puede conducir a un desarrollo anormal o muerte del embrión.

Los fármacos administrados durante la fase de embrión (antes del 20º día tras la concepción) matan al embrión o no lo afectan en absoluto.


El período de la organogénesis (entre la 3ª y la 8ª semana) es el más crítico en cuanto a la producción de malformaciones.

Los fármacos administrados tras la organogénesis (es decir, durante el 2º o el 3º trimestre) es poco probable que produzcan malformaciones, aunque pueden alterar el crecimiento de los órganos fetales normales.

Los mecanismos por los que los agentesfarmacológicos ejercen la acción teratogénicason poco comprendidos.

Se ha postulado, entre otros mecanismos:

• Reducción en el transporte de oxígeno porla sangre materna.

• Disminución de la disponibilidad denutrientes o de agentes hormonales.


Consecuencias del uso de Fármacos durante el embarazo:

Infertilidad

Muerte por aborto espontáneo

Alteraciones del crecimiento

fetal

Alteraciones genéticas,

carcinogénesis, efectos sobre

conductas y capacidad

reproductiva

Antes de recetar fármacos a unagestante, el Obstetra, Ginecólogo oMédico debe conocer la clasificaciónde la FOOD AND DRUGADMINISTRATION (F.D.A.) de losEstados Unidos, para la prescripción defármacos a gestantes según el riesgode lesión fetal.


Categoría A“Estudios controlados en gestantes han demostradoque no existe riesgo para el feto en el primer trimestre y no existe evidencia de riesgo en los otros dos trimestres”. Por consiguiente, deben utilizarse cuando sean necesarios.

Categoría B“Estudios realizados en animales no han demostrado un riesgo teratogénico para el feto, pero no existen estudios controlados en mujeres embarazadas ni en animales de experimentación que confirmen que no hay riesgo fetal durante el primer trimestre”.

Categoría C

“Los estudios realizados en experimentación hanrevelado efectos adversos en el feto de animales(embriotóxicos o teratogénicos), pero no hayestudios controlados en gestantes”.

Sólamente deberían prescribirse fármacos de estegrupo si los beneficios que se presuponen justificanlos riesgos fetales que se corren.

Categoría DHay evidencia positiva de riesgo teratogénico o

embriotóxico fetal humano, basados en datos obtenidos de experiencias o estudios en humanos, realizados

durante la investigación o comercialización.En cualquier caso, habrá que sopesar los beneficios de

uso en la gestante a pesar de los riesgos fetales.(enfermedades graves en las que no hay otro

tratamiento eficaz).

Categoría X

“Estudios en animales o en humanos han demostrado anomalías fetales, o hay evidencia de

riesgo fetal, basado en la experiencia clínica humana”. Por tanto, el riesgo de usar el fármaco en la gestante

pesa más que sus posibles beneficios y estarán contraindicados en el embarazo.

Distribución

De 750 fármacos de uso habitual:

Sólo 2 %, en su mayor parte vitaminas,

se consideran A.

18 % B

48% C (la mayor parte)

22 % D

6% X.

A. Puede usarse.

B. Probablemente seguro

C. Evitarlos si existe alternativa.

D. Usar solo si es indispensable

X. Contraindicados.

• PRINCIPIOS GENERALES PARA UNA UTILIZACIÓN RACIONAL DE

MEDICAMENTOS DURANTE LA GESTACIÓN


a) Considerar la posibilidad de embarazo en toda mujer en edad fértil en la que se instaura un tratamiento.

b) Prescribir medicamentos sólo si son necesarios.

c) Luchar contra la automedicación y los hábitos tóxicos.

d) No considerar inocuo ningún fármaco.

e) Valorar el binomio beneficio-riesgo.

f) Elegir los fármacos mejor conocidos y más seguros.

g) Evitar fármacos recién comercializados.

h) Utilizar las menores dosis eficaces.

i) Tener en cuenta los cambios farmacocinéticos que se producen durante el embarazo y su desaparición después del parto.

j) Tener en cuenta que las características farmacocinéticas y farmacodinámicas del feto no tienen que ser iguales a las de la madre.

k) También es importante que la embarazada lo conozca, ya que el miedo infundado o «supersticioso» a la acción teratógena de los fármacos no debe impedir el tratamiento adecuado de la embarazada.

Por su importancia, el consumo de fármacosdurante el embarazo representa unproblema que debe tratarse desde unaPerspectiva interdisciplinaria que incluyacontenidos epidemiológicos, farmacológicos,toxicológicos, clínicos y de regulaciónsanitaria, en beneficio de las mujeresembarazadas y de sus hijos.



FÁRMACOS A EVITAR EN EL EMBARAZO

Fármacos antineoplásicos (quimioterapia para elcáncer)

Talidomida. Se comercializó en 1956 como remediocontra la gripe y como sedante. Poco después sedescribió una falta de las extremidades, y otrasmalformaciones, en fetos de mujeres que habíantomado talidomida durante la organogénesis.

Isotretinoína y etretinato (productos contra el acné).

Hormonas: andrógenos (hormonas sexualesmasculinas), etc.

Fármacos tiroideos (hormonas tiroideas ymedicamentos antitiroideos).

Anticonvulsivantes.



Vacunas con virus vivos (ejemplo: vacuna de la rubéola)

Antidiabéticos orales

Inhibidores de enzima convertidora de angiotensina

Anticolinérgicos

Sedantes y analgésicos.

Misoprostol: Síndrome de Moebius

Anticoagulantes orales (tipo Sintrom®).



Antibióticos.

Las tetraciclinas atraviesan la placenta y se concentran ydepositan en los huesos y los dientes fetales, dando unadecoloración amarillenta permanente de los dientes.

Los aminoglucósidos (estreptomicina, gentamicina, etc)pueden lesionar el oído interno fetal.

El cloramfenicol puede producir un colapso respiratoriosobre el recién nacido ("síndrome del niño gris").

Las sulfamidas dadas cerca del parto pueden provocar unaictericia.

Las penicilinas parecen seguras en el embarazo, aunquepuede aparecer alergia dentro del útero.

Quinolonas, no se deben prescribir durante el embarazo.


Algunas sustancias peligrosas no son

prescriptas por los médicos:

Varias drogas de abuso frecuente (alcohol,

cocaína) son marcadamente teratogénicas. En

realidad, es probable que el alcohol sea una de

las sustancias teratogénicas a la cual se ven

más expuestas las embarazadas.

El humo del tabaco contiene diversas

sustancias mutagénicas y carcinogénicas, y la

nicotina (y otros productos con efecto

vasoconstrictor) causan disminución del riego

placentario.

EMBARAZADA CON FIEBRE (uso de antipiréticos)

Durante el embarazo se ha implicado a la fiebre comocausa de malformaciones fetales y abortosespontáneos tanto en animales como en el hombre,sobre todo en el primer trimestre de la gestación.Como antipirético se prefiere el paracetamol a laaspirina.

La FDA recomienda que las mujeres embarazadas noutilicen aspirina durante los últimos tres meses delembarazo. Incluso en niveles terapéuticos la aspirinase ha asociado con una mayor incidencia deembarazos prolongados, hemorragias posparto ytrabajo de parto prolongado. A pesar de todos estosefectos adversos no ha sido posible demostrar queeste fármaco sea teratógeno en sentido estricto.

EMBARAZADA CON DOLOR (analgésicos y antiinflamatorios)

Los analgésicos y antiinflamatorios no esteroidales (AINEs)que inhiben la síntesis de las prostaglandinas también puedenprolongar la gestación y el trabajo de parto, e incrementar lahemorragia posparto.

Un trabajo con ibuprofeno mostró que no incide en apariciónde anormalidades congénitas, bajo peso o pretérmino; pero síestá asociado a abortos en el primer trimestre. Es prudente enpacientes con abortos recurrentes no utilizar AINEs.

EMBARAZADA CON INFECCIÓN BACTERIANA(antibióticos)

Es frecuente que tanto la embarazada como la madre queamamanta reciba antibióticos; como medida profiláctica por unaruptura prematura de membranas, endometritis, infecciónurinaria o por complicaciones infecciosas de la cesárea.

Penicilina (Categoría B)Es la droga para el tratamiento de la sífilis en el embarazo pueses la única capaz de prevenir los efectos sobre el feto de lasífilis congénita. Para algunos autores incluso si la madre esalérgica a la penicilina se la debe desensibilizar rápidamentepara poder tratarla con penicilina y así prevenir la injuria delfeto.

Tetraciclinas (Categoría D)Atraviesan la barrera placentaria y se concentran ydepositan en huesos y dientes fetales, el mayor riesgoes entre la mitad y el final del embarazo. Los niñosexpuestos intraútero tiene coloración amarillenta dedientes, menor resistencia a las caries, hipoplasia delesmalte y retraso del crecimiento óseo. Ya que existenotras alternativas terapéuticas más seguras, lastetraciclinas deben evitarse durante la gestación.

CloranfenicolEste fármaco no lo puede metabolizar el neonato("síndrome del niño gris"), sin embargo no se hanreportado efectos tóxicos en recién nacidos de madrestratadas con cloranfenicol. De todas maneras teniendoen cuenta que atraviesa la placenta y que tambiénaparece en la leche materna no se aconseja su usoinmediatamente antes del parto ni durante la lactancia.

ANTIRRETROVIRALES EN LA EMBARAZADA

Sí no se administran antirretrovirales durante el embarazo, 15a 20 % de los niños expuestos a la infección materna por VIHserán infectados con dicho virus. Las mujeres embarazadasdeben ser tratadas con antirretrovirales con el objetivo dereducir la carga viral al mínimos nivel posible.

Durante el primer trimestre la seguridad de estos agentes hasido cuestionada dado que este es el período deorganogénesis, se recomienda retrasar el inicio del tratamientoo suspenderlo cuando la mujer lo venía recibiendo.

Todas las embarazadas VIH positivo deben recibir terapiaantirretroviral con zidovudina.

EMBARAZADA CON ALERGIA

Se cuenta con estudios en animales donde nomuestran efectos adversos pero en humanos losdatos son mínimos. De todos modos se prefierediferir su uso hasta después del primer trimestrede ser posible.

La pseudoefedrina se ha utilizado comodescongestivo oral; sin embargo en estudioscontrolados, durante el primer trimestre se haasociado con un mayor riesgo de gastrosquisis.Este fármaco debería ser evitado durante elembarazo, sobre todo en el primer trimestre.

EMBARAZADA TRATADA CON ANTICOAGULANTES

La exposición durante el segundo o el tercertrimestre se ha relacionado con atrofia óptica,cataratas, retraso mental, microcefalia ymicroftalmia.

La heparina es el anticoagulante de elecciónen el embarazo. Trabajos describen unpronóstico fetal adverso del 13%, perodebemos considerar que la indicación deanticoagulantes se realiza siempre frente aenfermedades que de no realizarse laanticoagulación el riesgo tanto decomplicaciones maternas como de óbito fetalsería mucho mas alto.

EMBARAZADA TRATADA CONCORTICOIDES

La prednisona, que no atraviesafácilmente la barrera placentaria, essegura para usar durante el embarazo.

No obstante estudios en animales hansugerido que puede haber una mayorincidencia de paladar hendido,envejecimiento placentario prematuro yretardo del crecimiento severo en fetosexpuestos a los corticoides.

NARCÓTICOS Y ANTISICÓTICOS

Los hijos de madres en tratamiento con narcóticos pueden desarrollar adicción y presentar síntomas de deprivación a los 6 a 8 días del nacimiento.

El diazepam cuando se administra poco antes del final del embarazo, se han comunicado casos de depresión, irritabilidad, temblor e hiperreflexia en el recién nacido.

Las dosis elevadas de diazepam administradas a la madre antes del parto producen hipotonía, hipotermia, baja puntuación en el test de Apgar, alteración de la respuesta metabólica al estrés por frío y depresión del SNC en el recién nacido.

Antidepresivos: Su uso no incrementa el riesgo de teratogenia. Sin embargo se debe ser cauto con esta medicación que sí podría provocar aumento de la tasa de prematurez y mala adaptación neonatal.

HORMONAS SEXUALES

Los andrógenos y losprogestágenos sintéticosadministrados durante las 12primeras semanas del embarazopueden producir masculinizaciónde los genitales externos enfetos del sexo femenino.

http://www.acatlan.unam.mx/medicos/enepimag/anticonceptivos1.jpg

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VACUNAS

Las vacunas de virus vivos deben evitarse en las mujeres queestán o sospechan que están embarazadas. La vacuna contra larubéola puede producir una infección placentaria y fetal.

Las vacunas contra el cólera, hepatitis A y B, sarampión, parotiditis,gripe, poliomielitis, rabia, tétanos y difteria, varicela y fiebre amarillapueden administrarse durante la gestación si existe un riesgoimportante de infección.

Vacuna contra la gripe y neumococo se pueden usardurante el embarazo pero responden menos por laalteración de la respuesta inmune que se puede apreciaren el embarazo.

EMBARAZADA CON PATOLOGÍA CARDIOVASCULAR

La cardiopatía en el embarazo aunque de baja incidencia, 0.4 a 2%, constituye un problema grave, dado que corresponde a la primera causa de morbimortalidad materna de causa no obstétrica.

La hipertensión arterial es la más común de las complicaciones médicas en el embarazo y es una importante causa de morbimortalidad materna y perinatal. Se observa la aparición de alguna forma de hipertensión arterial en aproximadamente un 15 a 20% de las embarazadas.

La presencia de cardiopatía se asocia a mayor incidencia de parto prematuro, retardo del crecimiento intrauterino, sufrimiento fetal y una mortalidad perinatal cercana al 18%, 10 veces superior a la general.

Lidocaína.A las dosis adecuadas es el fármaco de elección en las arritmias ventriculares. A dosis altas puede ocasionar una depresión transitoria del sistema nervioso central del recién nacido.

EMBARAZADA CON PATOLOGÍA ENDOCRINOLÓGICA

Diabetes mellitus:

Se estima que la diabetes complica aproximadamente al 3% deltotal de embarazos.

La incidencia de muerte fetal, sobre todo luego de las 36semanas de gestación, en embarazadas diabéticas esaproximadamente el doble con respecto a las no diabéticas.

La incidencia de malformaciones congénitas es mayor enmujeres con diabetes pregestacional y está en relación con elmal control de la glicemia antes y durante el embarazo.

Cuando no se cumplen estos objetivos terapéuticos con dieta, seindica la terapia con insulina. Esta terapia desciende laincidencia de macrosomía fetal y la morbilidad perinatal.

El uso de hipoglucemiantes orales durante el embarazo ha sidoproscripto por el riesgo de teratogenicidad e hipoglicemianeonatal.

AsmaExiste un incremento de la patología

propia del embarazo y un aumento de lamortalidad perinatal en las gestantesasmáticas no controladas .

El tratamiento de primera elección son losbeta-2-agonistas de forma inhalada,aunque todos ellos pueden ser causa detaquicardia tanto materna como fetal,sobre todo al final del embarazo.

De los simpaticomiméticos habitualmente utilizados enestos procesos, la seudoefedrina (B), la xilometazolina(B) y la efedrina (C) son los menos peligrosos. Lafenilefrina (C) se ha asociado a malformacionesesqueléticas en animales.

Entre los antitusígenos, el dextrometorfano (C) se haconsiderado inocuo en el embarazo. La codeína (C-D)está contraindicada como antitusígeno.

Se desaconseja el uso de expectorantes y mucolíticos,ya que su potencial efecto terapéutico es bajo frente alposible riesgo para el feto.

E1 fenoterol (B) y la terbutalina (B) puedenen la embarazada producir una inhibición delas contracciones uterinas. El isoproterenol,el pirbuterol y el salbutamol pertenecen a lacategoría C.

Se pueden asociar corticoides si sonnecesarios, siendo de elección, en tal caso,la beclometasona (C) por vía inhalatoria y laprednisona (B) o la prednisolona (B) por víaoral .

Respecto al cromoglicato disódico (B), no existeevidencia que lo relacione con defectos congénitos. Aunque en algunos estudios se hace referencia ala falta de experiencia de su uso en gestantes, nose ha observado teratogenicidad en animales .

La seguridad del bromuro de ipratropio (B) es pococonocida.

Con las teofilinas (C) se han descrito algunoscasos de taquicardia o agitación fetal leves ytransitorias.

E1 uso de descongestionantes nasales en

la embarazada debe ser muy conservador,

ya que puede existir absorción sistémica y,

en caso de llevar asociados

simpaticomiméticos ocasionar

estimulación cardíaca fetal. Sólo se deben

administrar una vez cada 8 h y un máximo

de 3 días.

Antiácidos

Hasta el 80% de las mujeres presentan reflujo opirosis que mejoran generalmente con medidasdietéticas y posturales .

Si nos vemos obligados a prescribir un antiácido, loshidróxidos de aluminio, magnesio o calcio son deelección; no se ha confirmado un aumento deanomalías congénitas relacionado con su uso, aunquese han descrito casos aislados, sobre todo en elprimer trimestre, de hipercalcemia y de hiper ehipomagnesemia.

El bicarbonato sódico puede dar lugar a retención desal, edemas y alcalosis metabólica .

Laxantes

En el estreñimiento el tratamiento se inicia, comosiempre, con aumento de la ingesta de fibra yagua y ejercicio físico.

Como laxante se puede utilizar la metilcelulosa (B)o, como segunda elección, las sales de magnesio(B). La lactulosa se incluye en la categoría C .

Las lavativas están contraindicadas en la gestantepues pueden estimular contracciones uterinas y,ocasionalmente, producir deplecioneshidroelectrolíticas .

Efectos secundarios en elfeto y el neonato

Defectos Estructurales

Hasta hace relativamente poco tiempo se presumía que la gran mayoría de defectos estructurales eran malformaciones debidas a la supresión de una etapa de la diferenciación embriológica; hoy está claro que estos defectos pueden ser

divididos en tres categorías de acuerdo a la patogénesis del desarrollo.

• Un defecto estructural primario que surge de un"error" localizado durante la diferenciación (p.e.labio leporino)

Malformación:

• Una alteración de la forma o estructura que hasido normalmente diferenciada (p.e. pie cavo)

Deformación:

•Defecto estructural que resulta de la destrucción de una parte uórgano previamente formado (p.e. amputación secundaria abandas amnióticas). La mayoría de las disrupciones sonsecundarias a una interrupción del flujo sanguíneo intrauterinoa la o las partes afectadas.

Disrupción:


Casi todos los fármacos pueden llegar a atravesar la barrera placentaria que separa la circulación materna de la circulación fetal. La magnitud y la velocidad del pasaje transplacentario dependerán de una serie de factores como:

El peso molecular, el pKa, la liposolubilidad y la fracción libre del fármaco,

Así como del grosor, madurez, actividad metabólica y hermodinámica de la placenta.

Son pocos los medicamentos que no atraviesan la membrana placentaria (ej. Heparina, de alto peso molecular y gran polaridad).



EFECTOS FARMACOLÓGICOS ADVERSOS

SOBRE EL FETO Y EL RECIÉN NACIDO

Por otro lado, se ha planteado la posibilidad de que la exposición fetal a fármacos in útero pude acarrear efectos retardados, tales como carcinogénesis, en etapas posteriores de la vida.

Hay que señalar también el problema de los recién nacidos de madres adictas a drogas. En estos casos es frecuente asistir a reacciones de retiro (o abstinencia) en los neonatos, que requerirán de un tratamiento especializado.


EFECTOS FARMACOLÓGICOS ADVERSOS

SOBRE EL FETO Y EL RECIÉN NACIDO

Los tejidos en desarrollo son más susceptibles a los efectos farmacológicos y tóxicos de los medicamentos, pudiendo producirse daño al feto o al recién nacido a dosis terapéuticas para la madre.

Al momento de nacer, el neonato metaboliza y excreta muchos medicamentos en forma deficiente, de tal manera que algunos de ellos, administrados cerca al momento del parto, pueden persistir por tiempo prolongado en el recién nacido y provocar reacciones adversas, pues él ya no cuenta con los mecanismos de eliminación de la madre.

Fármacos que se deben utilizar con precaución

Anestésicos generales: Sufrimiento fetal cuando hay hipotensión materna.

Anestésicos locales: Bradicardia fetal, hipotensión materna y sufrimiento fetal.

Benzodiazepinas : Hipotonía, hipotermia, depresión del SNC y síndrome de abstinencia

EFECTOS ADVERSOS MEDICAMENTOSOS SOBRE LA

MADRE GESTANTE


Anticonceptivos post coitales

Las investigaciones que se hanhecho sobre el uso de estaselevadas dosis de estrógenosmostraron que las náuseasocurrieron en el 70% de laspacientes y los vómitos en el 33%.También se ha expresadopreocupación acerca del dañocausado al suministro de óvulosdurante la vida fértil de la mujerdebido al consumo de dosis tanelevadas de una hormona femenina

Además de estos desagradablesefectos secundarios, se han reportadoconsecuencias más serias como elembarazo ectópico: "Existen algunasevidencias de que hay una mayorincidencia de embarazos ectópicos,hasta de 1%, en los embarazos que síocurrieron.

También la literatura médica indica quelas probabilidades de incidencia deformación de coágulos sanguíneosaumenta debido a las dosis elevadassuministradas a las mujeres.

FARMACOTERAPIA EN LA GESTANTE

Durante el embarazo, el cuerpo de lamujer experimenta una serie decambios, tanto fisiológicos comohormonales, para asegurar elcrecimiento y desarrollo del fetomientras se mantiene la homeostasia.


Durante el embarazo ocurren cambios fisiológicos sustanciales en la madre,

necesarios para el éxito del embarazo, pero que alteran la farmacocinética

de muchos fármacos.

ALTERACIONES FARMACOCINÉTICAS

ABSORCIÓN

DISTRIBUCIÓN

BIOTRANSFORMACIÓN

EXCRECIÓN

A nivel gastrointestinal, el incremento del tiempo de vaciado y ladisminución de motilidad intestinal alteran la absorción enteral de losfármacos.

A nivel de la piel, el aumento del riego sanguíneo incrementa la absorción delos fármacos administrados transdérmicamente.

A nivel cardiovascular, el aumento del gasto cardiaco y el volumen sanguíneopuede incrementar la distribución de algunos fármacos; para loshidrosolubles el aumento de agua corporal incrementará la distribución y enel caso de los liposolubles también aumentará debido al incremento degrasa en la madre.


La disminución de la concentración de albúmina tendráun papel importante en el caso de los fármacos quepresentan una alta unión a esta proteína.

Los cambios a nivel del sistema renal también influirán enaquellos fármacos que se eliminan por esta vía, debido alaumento de la filtración glomerular y del riego sanguíneorenal. Estos cambios harán que se produzca un aumentoen el aclaramiento de estos fármacos.


Cambios Farmacocinéticos durante el embarazo


Estos cambios adaptativos maternos queinfluyen sobre la farmacocinética son másacentuados durante el tercer trimestre y elpuerperio inmediato, y pueden resultar enfallas terapéuticas debido a lasconcentraciones más bajas de losmedicamentos en sangre y otros fluidosbiológicos.


Factores relacionados con el medicamento

y su farmacocinética.

a) Los fármacos liposolubles tienen una

difusión transmembrana

b) Los de peso molecular bajo tienen mejor

índice de absorción

c) Los no ionizados se

absorben y di-funden mejor a través de las membranas.

1. Incremento del volumen sanguíneo en un50% con una falsa anemia dilucional,disminuyendo, en consecuencia, laconcentración de fármacos en sangre.

2. Proteinuria aumentada a expensas, sobretodo, de albuminuria, creando un estado dehipoproteinemia y, consecuentemente, unaumento de la fracción de fármaco libre activo.

3. Incremento ventilatorio por aumento de la frecuenciarespiratoria y del volumen corriente, incrementándose laabsorción de los fármacos inhalados y apareciendoalcalosis respiratoria, que favorece la no ionización defármacos alcalinos y, por lo tanto, su paso transmembranaplacentaria.

4. Incremento del flujo renal y de la diuresis, que aumenta laeliminación de fármacos que utilizan la vía renal para sueliminación, como los antibióticos.

5. Orina alcalina por excreción de bicarbonato,tratando de compensar la alcalosis respiratoria,favoreciéndose la reabsorción de álcalis.

6. Disminución de la motilidad digestiva y del vaciadogástrico, aumentando el tiempo de contacto entrefármaco y mucosa digestiva y, consecuentemente, suabsorción.

7. Hipoclorhidria gástrica, que favorece la absorción deprincipios alcalinos no ionizados.

Paso de fármacos a travésde la placenta


a) Factores placentarios que influyen en la transferencia de fármacos:

1) Superficie de intercambio: La superficie de lasvellosidades coriales aumenta progresivamente amedida que avanza la gestación.

La aproximación creciente entre las dos circulaciones,resultado de la simplificación en la barrera histológicaque las separa, favorece la difusión simple de losnutrientes


2) Distancia de intercambio: En la etapa embrionaria y fetalprecoz, la distancia entre la sangre materna y fetal esconsiderable debido al abundante estroma de lasvellosidades coriales y del doble estrato citotrofoblástico ysincitial, pero al final del embarazo existe sólo una simplecapa de células sincitiales.

3) Permeabilidad: Para cada sustancia existe una constante dedifusión que corresponde a la cantidad de solutotransferido por unidad de tiempo. Esta constante dependede las características de cada sustancia.


4) Biotransformación de fármacos: La placentasintetiza, metaboliza y transfiere una ampliavariedad de sustancias endógenas, pero tambiénpresenta capacidad de biotransformar moléculasexógenas. Como resultado, la naturaleza de loscompuestos que alcanzan al feto depende en ciertamedida de las reacciones de biotransformaciónplacentaria.



Figura 1. Después de que un fármaco se administra a la madre, éste se transfiere al feto por vía placentaria y regresa del feto a la madre vía las arterias umbilicales.

La eliminación en el modelo materno-fetal es el resultado tanto de los procesos de biotransformación y excreción como de la

transferencia bidireccional del fármaco o sus metabolitos entre la madre y el feto.k= constantes de proporcionalidad correspondientes a las

velocidades de absorción, distribución y eliminación.

b) Características del fármaco:

1) Tamaño de la molécula: Las sustancias de peso inferior a500-700 daltons atraviesan la placenta fácilmente, con másrapidez cuanto más pequeño sea su peso molecular.

2) Ionización: Las moléculas sin carga eléctrica atraviesan laplacenta con mayor facilidad que otras del mismo tamañopero con carga. El pH del plasma fetal casi siempre es ligera-mente ácido (0,1-0,15 unidades de pH inferior al pHmaterno), por tanto las sustancias básicas tienden a pasarhacia el feto donde estarán ionizadas, y más estables y lasácidas quedarán en el plasma materno. Este efecto seincrementa en caso de acidosis fetal.


3) Liposolubilidad: Las sustancias liposolublesatraviesan la placenta con más facilidad que lashidrosolubles.

Las liposolubles difunden por la membrana celular ylas hidrosolubles deben filtrarse por los poros decontenido acuoso que hay entre las células. Engeneral se ha observado que las sustancias que seabsorben bien por vía oral cruzan la placentafácilmente, y las que se administran por víaparenteral atraviesan la placenta lentamente y noalcanzan concentraciones terapéuticas fetales.


4) Unión a proteínas plasmáticas: Sólo las sustanciaslibres no unidas a proteínas plasmáticas son capaces decruzar la placenta. La concentración plasmática dealbúmina en la madre decrece a medida que avanza lagestación mientras que la concentración de albúminafetal va aumentando. Por tanto la concentración defármaco libre también va aumentando en la madre ytiene más capacidad de atravesar la placenta.

Por otra parte, la afinidad de las proteínas fetales esmenor que en el adulto y por tanto en el feto puedehaber más fracción de fármaco libre.


5) Estereoespecificidad: Las formas naturales delos estereoisómeros se transfieren con másfacilidad que el resto.

6) Desaminación: Hay enzimas placentarias quepueden modificar la transferencia de ciertassustancias mediante un proceso dedesaminación.


c) Perfusión placentaria

La tasa de flujo sanguíneo y umbilical aumentaprogresivamente a medida que avanza la gestación.

La transferencia de los fármacos no ionizados ylipofílicos, está determinada por el flujo uterino. A lolargo del embarazo el flujo va aumentando parasuministrar al feto nutrientes y oxígeno a medida queva creciendo.

El incremento del paso de nutrientes incrementatambién el paso de fármacos.


d) Factores maternofetales

La cantidad de fármaco circulante determina lacantidad de fármaco que puede alcanzar eltejido fetal.

A finales del primer trimestre es cuandoempieza a cambiar la fisiología materna lo cualafectará a la disponibilidad del fármaco duranteel resto de embarazo.


e) Vías paraplacentales de transferencia de fármacos

Algunas veces la administración de fármacos a la madreno implica que éstos pasen al feto a través de laplacenta. Pueden estar presentes en el líquidoamniótico.

El feto ingiere el líquido y por tanto el fármaco seingiere por vía oral, se metaboliza o no y por el riñón sevuelve a excretar al líquido amniótico. Este mecanismode recirculación contribuye a que el fármaco esté encontacto con el feto mucho más tiempo.


EFECTOS SOBRE EL PROCESO DEL PARTO Y/O PUERPERIO


Ciertos fármacos pueden interferir con el normal proceso de la labor de parto o del puerperio.

El ácido acetilsalicílico y otros AINEs pueden retardar el inicio y prolongar la duración de la labor de parto, además de incrementar la pérdida sanguínea.

Los bloqueadores de canales de calcio (ej. Verapamilo, nifedipino) pueden también inhibir la labor del parto.

Anestesia local y/o epidural: asociada a depresión del SN del feto y bradicardia (disminución del pulso fetal).

La oxitocina administrada a la madre puede afectar al feto produciendo anoxia o asfixia.

La anestesia general afecta mucho al feto: los opiáceos, la escopolamina, los barbitúricos, la ketamina y los analgésicos atraviesan la placenta.


Efectos Teratógenos

Se denomina teratógeno cualquier sustancia o tipode exposición que interfiere en la diferenciación yel desarrollo del embrión o del feto. Puedenconsiderarse teratógenos los fármacos, laradiación, algunos agentes infecciosos o inclusodeterminadas situaciones patológicas. Algunosdefectos son el resultado de la interacción entrelas características genéticas de la madre y losfactores medioambientales.

Definición: Según la OMS los efectosteratógenos son “efectos adversosmorfológicos, bioquímicos o de la conducta;causados durante la vida fetal y detectadosen el momento del parto o más tardíamente”

Fármacos Teratógenos

Ejemplos: Talidomida

Efectos Terapéuticos

Fármacos que llegan al feto a través de la madre,también pueden tener efectos terapéuticos porejemplo se puede utilizar betametazonaintramuscular a la madre cuando haya riesgo departo prematuro en fetos de 24 a 34 semanas yaque reduce la morbilidad y la mortalidad

También se ha recomendado la administración devitamina K a la madre tratada con antiepilépticosinductores, como la fenitoína, para reducir el riesgode síndrome hemorrágico del recién nacido, y laadministración de ácido fólico para prevenir losdefectos del desarrollo del tubo neural


Efectos beneficiosos: Terapéutica fetal

Vit B12 administrar en

últimas semanas de

embarazo

Fetos que tienen déficit en síntesis de 5-

deoxiadenosilcobalamina,

Impiden la acidosis fetal y la muerte neonatal.

Fenobarbital, al final del

embarazo

En neonatos que pueden sufrir Hiperbilirrubinemia

Corticoides, a partir de la 32

ava. semana

Prevenir membrana hialina (alteración de la tasa

lecitina/esfingomielina en líquido amniótico)

Dietas pobres o carentes de

galactosa a madres

Cuyos fetos tienen galactosemia, a fin de prevenir

las cataratas con las que nacen estos niños.


MEDICAMENTOS Y LACTANCIA

Aunque la mayor parte de los medicamentos

recibidos por la mujer que está dando de lactar

son excretados en la leche, la cantidad que llega

al lactante es por lo general pequeña.

Los niveles del medicamento en el organismo

del lactante dependerán de su concentración en

la leche materna, volumen de leche ingerida así

como de la magnitud de la absorción GI y

eliminación del fármaco por el lactante.


La concentración de los fármacos en la lechematerna está determinada por diversos factorescomo características físico químicas de lamolécula (liposolubilidad, ionización, grado deligazón proteica), dosis ingerida por la madre y,principalmente, volumen de distribución delmedicamento en el organismo materno.

Se deberá tener en cuenta que el recién nacido,especialmente el prematuro, cuenta conmecanismos de eliminación inmaduros lo quepuede contribuir a la acumulación de unfármaco a pesar de la ingesta de dosispequeñas.


Se deberá tener en cuenta que el recién nacido,

especialmente el prematuro, cuenta con

mecanismos de eliminación inmaduros lo que puede

contribuir a la acumulación de un fármaco a pesar

de la ingesta de dosis pequeñas.

El índice más comúnmente usado para cuantificar el

pasaje de los fármacos a la leche materna es el

cociente concentración del fármaco en la leche

sobre la concentración del mismo en el plasma

materno.


Debido a que la información disponible sobre lamagnitud del pasaje a la leche materna y susefectos sobre el lactante, para la mayoría demedicamentos es todavía insuficiente, serecomienda administrar medicamentos sólo encasos necesarios a las madres que dan de lactar.

Reacciones tóxicas diversas pueden ocurrir cuandolos fármacos ingresan en cantidades significativasen el lactante, ej. El fenobarbital puede inhibir elreflejo de succión del lactante, las benzodiazepinaspuede inducir letargia y pérdida de peso en ellactante, etc.


Agentes que pueden inhibir la lactancia

Alcohol L-Dopa y Dopamina

Andrógenos Estrógenos

Atropina Exceso en ingesta

líquida

Bromocriptina Fumar en exceso

Diuréticos


Fármaco Comentario

Abacavir Lactancia materna recomendada durante los primeros 6 meses si no hay una alternativa

segura a la leche materna

Ácido acetilsalicílico Tanda corta segura a la dosis habitual; vigilancia del lactante; la administración regular

de dosis altas puede alterar la función plaquetaria y producir hipoprotrombinemia en el

lactante si los depósitos de vitamina K neonatal bajan; posible riesgo de síndrome de

Reye

Alcohol Grandes cantidades pueden afectar al lactante y reducir el consumo de leche

Amilorida El fabricante recomienda que se evite, no se dispone de información

Aminofilina Presente en la leche se ha descrito irritabilidad en el lactante

Amitriptilina Se encuentra en leche materna; se puede proseguir la lactancia materna; riesgo de

efectos adversos, hay que vigilar si el lactante presenta somnolencia

Amoxicilina Pequeñas cantidades en la leche; segura a dosis habituales; vigilancia del lactante

Amoxicilina + ácido clavulánico Pequeñas cantidades en la leche

Ampicilina Pequeñas cantidades en la leche; segura a dosis habituales; vigilancia del lactante

Atenolol Cantidades importantes en la leche; seguro a dosis habituales; vigilancia del lactante

Atropina Pequeña cantidad presente en la leche; vigilancia del lactante

Azatioprina Lactancia contraindicada

Azitromicina No se dispone de información

Beclometasona Los efectos sistémicos en el lactante son poco probables con dosis maternas inferiores

al equivalente de 40 mg al día de prednisolona; con dosis superiores, hay que vigilar la

función suprarrenal del lactante

Mg. Sc. Elena Cáceres A.

CONSIDERACIONES

• Valorar siempre la relación riesgo/beneficio,estableciendo las necesidades reales de tratar laenfermedad.

• Preferir medicamentos de los que se disponga mayorexperiencia clínica, evitando en lo posible fármacosde reciente comercialización.

• Prescribir la mínima dosis terapéutica eficaz ydurante el menor tiempo que sea posible.

• Evitar los preparados con varios principios activos.• Tomar en cuenta que ningún medicamento es

totalmente inocuo.

Farmacoterapia en el embarazo

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