FISIOPATOLOGIA DE LA INFECCION DEL

VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO (PVH)

OBSTETRA LEONCITO

VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO: Los papiloma virus

son pequeños virus de DNA, de doble cadena, cuya actividad

transformante se explica principalmente por la actividad de sus

oncoproteinas :E6 y E7.

Desde hace mas de 30 años se sugirió

que el virus del papiloma Humano era

el agente causal del cáncer de Cuello

uterino, esto le valió al Dr. Harald Zur

Hausen , el premio nobel en el 2009.

Actualmente se acepta que la

Infección persistente por tipos

oncogénicos VPH, es la causa

necesaria para el cáncer de Cérvix.

CÁNCER DE CUELLO UTERINO A NIVEL MUNDIAL

INCIDENCIA

0 6.3 12.3 21.3 34.9 57 Age-standardised incidence rates per 100,000

GLOBOCAN 2008, International Agency for Research on Cancer

4

0 1.8 4.8 9.8 17.6 42 Age-standardised mortality rates per 100,000

GLOBOCAN 2008, International Agency for Research on Cancer

Cáncer de Cuello Uterino a nivel Mundial

Mortalidad

MamaCervixEstómagoColo-RectalHigadoOvarioTiroidesLNHVejigaOtros

Incidencia

Mortalidad

PERÚCáncer en mujeres

Globocan 2008

FACTOR PATOGÉNICO: VIRUS DEL

PAPILOMA HUMANO

Prevalencia mundial de VPH-DNA específica por edad, en mujeres de

población general (De Sanjose et al, en preparación).

Analizando:

• HA COEXISTIDO CON EL

HOMBRE DESDE SUS INICIOS.

• ESTA DISTRIBUIDO A NIVEL

MUNDIAL.

• NO NECESARIAMENTE ES

TRASMITIDO POR CONTACTO

SEXUAL(BOCA).

• LA SOLA INFECCION NO

PRODUCE CANCER, ES

NECESARIA UNA INFECCION

PERSISTENTE.

• DESDE HACE MAS O MENOS 30

AÑOS ATRÁS, SE LIGA AL

CANCER, DE AHÍ IMPORTANCIA

INICIALMENTE SE PENSABA…:

ENTRA EL

VIRUS

100%

INFECCION

8 A 13

MESES

100% DISPLASIA

100% CANCER

INVASOR

ACTUALMENTE…:

ENTRA EL

VIRUS

INFECCION TRANSITORIA

ELIMINADA POR

AUTODEFENZAS

20% PERSISTENTE O

LATENTE

2 AL 3 %

DISPLASIA EN

UN PERIODO DE

2 A 20 AÑOS

CANCER INVASOR

80% EN JOVENES 15 – 20

AÑOS

ADULTOS + 35 AÑOS

DEPENDIENDO

DEL GENOMA

DEL VIRUS

PVHGenotipoVirulenciaInóculo

HUESPEDNutrición

Estado InmunitarioInfecciones

Lesiones Previas

ESTILOS DE VIDA

SexoTabaquismo

DietaACO/Paridad

ETS

INTERRELACIONANDO:

CÁNCER DE CUELLO UTERINO PREVENCIÓN

PRIMARIA: FACTORES DE RIESGO ( HUESPED Y

ESTILOS DE VIDA)

1.- Edad

2.- Raza y nivel

socioeconómico

3.- Infección por PVH

a) Inicio de RS

b) N° de Compañeros

Sexuales

4.- Multiparidad

5.- ACO

6.- ETS

7.- Tabaquismo

8.- Desnutrición

1.- No circuncidado

2.- Inicio precoz de RS

3.- Mayor Nº de parejas

sexuales.

4.- Relaciones Homosexuales

5.- Mayor Nº de visitas a prostitutas

6.- Mayor incidencia de ETS

7.- Tabaquismo

8.- Compañero >20 parejas

• RR de 5 veces más de Ca en su mujer

FEMENINO MASCULINO

REGION TEMPRANA (E) : transcripción, replicación viral y transformación celular

REGION TARDIA (L) : Proteínas de la capside

REGION REGULADORA: No codificable. Elementos de control

DEFINIENDO AL VIRUS DE PAPILOMA HUMANO (VPH):

Virus de DNA pequeño y sin cubierta Genoma de doble filamento de 8000 pares debases incluida dentro de una capside que consiste en dos proteínas L1 (mayor 80%)L2(menor)

GENERALIDADES DEL CICLO DE VIDA DEL PAPILOMA VIRUS

1. El papilomavirus humano puede unirse a una amplia variedadde células de tejidos humanos, sin embargo se unen muchomas a células epiteliales y mesenquimatosas .

2. 50% de los HPV identificados a la fecha infectan superficiescutáneas, en tanto que el resto se dirige preferentemente alepitelio mucoso del tubo anogenital.

3. Vinculado rigurosamente a la diferenciación delQUERATINOCITO: célula huésped de la infección.

4. La infección por HPV se hará efectiva solamente si hay accesoa células epiteliales basales en división activa y es probableque la faciliten microabrasiones epiteliales .

ESTRUCTURA DEL VIRION

1. Son virus de DNA ICOSAHEDRICOD pequeños , sin envoltura.

2. Cada virion contiene solo una copia de DNA viral circular de doble filamento, cerrado de manera covalente.

3. Genoma de tamaño de 7200 a 8000 pares debases y esta encapsulado con una capsideproteinacea esférica gruesa de 2nm de espesor.

4. Capside compuesta de L1 y L2, las proteínasestructurales mayor y menor respectivamenteque son codificada por los genes virales tardíos.

CLASIFICACION

Se clasifica según las especies que infectan y el grado de relacióngenética con otros papiloma virus de la misma especie.

34 tipos de papiloma virus en animales>115 diferentes tipos VPH

Tipo nuevo debe diferir en mas del 10% de la secuenciacombinada de nucleótidos de E6, E7, L1 de otros tipos de VPH yaconocidos.Si difiere de 0 – 2% considera variantes

Clasificar según sitio de infección: Cutáneo o mucosoEl reservorio del tipo mucoso es el aparato reproductor femeninoen su parte inferior.

CLASIFICACION DE LOS TIPOS DE VPHHPV CANCER CONTROL % FRECUENCIA(RATIO)

16 50.5 3.3 435

18 13.1 1.3 248

45 5.5 0.7 198

31 2.7 0.6 124

52 2.7 0.3 200

33 1.0 0.1 373

58 2.3 0.5 115

35 1.1 0.5 74

59 1.0 0.1 419

51 1.0 0.3 67

56 0.7 0.4 45

39 0.6 0 ……….

73 0.4 0.1 106

68 0.2 0.1 54

ALTO RIESGO:

16,18,31,35,39,45,51,52,56,

58,56,59,68,73,82.

ALTO POSIBLES RIESGO: 26,53,66.

BAJO RIESGO: 6,11,40,42,43,44,54,61,72,81.

Fuente: CLASIFICACION EPIDEMIOLOGICA DE LOS TYPOS DE VIRUS DE PAPILOMA HUMANO ASOCIADOS A

CANCER CERVICAL, N Engl, J Med. 2003

PATOGENIA

Tropismo especifico células epiteliales de superficie de piel o mucosa. Infección limitada al epitelioNo viremia

•Fase temprana: Grado replicación viral . Transcripción genes tempranos

FASE TARDÍA: EN CÉLULAS ESCAMOSAS DIFERENCIADAS. EXPRESIÓN

TARDÍA DEL GEN. SÍNTESIS DE PROTEÍNAS DE LA CAPSIDE, DNA

VIRAL, PARTÍCULAS VIRALES.

MECANISMO DE ACCION

El mecanismo de acción de los HPV de alto riesgo en el desarrollo de la neoplasia

cervical, se explica principalmente por la acción de dos de sus oncoproteinas

virales E6 y E7. Estas tienen la capacidad de inmortalizar y transformar

queratinocitos, confiriéndoles un alto grado de inestabilidad cromosómica. La

expresión continua de estos genes, es requisito indispensable para mantener el

crecimiento neoplásico de las células del cérvix.

PROTEINA

VIRAL

FUNCION BILOGICA MOLECULAS CELULARES QUE

INTERACTUAN

E5 Oncoproteina de transformación menor

Aumenta las vías de señalización mitogenicas

Receptor de factor de crecimiento

epidérmico (EGFR), receptor de factor de

crecimiento derivado de plaquetas B

Subunidad vacuolar H – ATPasa de 16

KDa

E6 Oncoproteina de transformación mayor

Une p53 e induce la degradación de p53

Altera el avance del ciclo celular y la estabilidad genómica

P53, BAK, proteína asociada con E6,

Proteína de unión E6, proteína 1 unida a

E6, proteína de conservación de múltiples

copias, paxilina, proteína de unión de caja

TATA

E7 Oncoproteina de transformación mayor

Secuestra pRb/p107 y libera E2f

Altera el avance del ciclo celular

Miembro de la familia de retinoblastoma,

miembro de la familia AP1, inhibidores

cdk, ciclina A, proteína de unión de caja

TATA

E1/E2: región que generalmente se rompe

cuando el genoma viral se integra en el

genoma hospedero

E6

E7

+ P53

provoca fallos en los

mecanismos de

proliferación y apoptosis

En el núcleo de la célula hospedera el virus

se replica en una relación 25-50 genoma

/células, mediado por la actividad de 4

proteínas multifuncionales: E1/E2, E6 y E7

oncoproteína promueve la

trascripción viral

1.- Se une al producto génico del gen del retinoblastoma (rb),

liberándose el factor de transcripción E2F, fundamental en la

promoción de la síntesis del ADN, tanto del virus como de la célula.

2.- Se une y activan determinados complejos de ciclinas, como la p33-

dependiente de quinasa 2, la cual controla la progresión del ciclo

celular. La respuesta de las células infestadas ante este fenómeno es

la producción de un inhibidor de ciclina quinasa: la proteína p21cip1,

que es transcrita a partir de un arnm secuestrado que existe en las

células basales y parabasales. La proteína p21cip1 es típicamente

producida por transcritos estimulados por p53, por lo que, si p53 es

inactivada, p21cip1 no puede transcribirse. Interesantemente, gran

cantidad de E7 puede unirse y bloquear la actividad del inhibidor. Las

cantidades relativas de E7 y p21cip1 determinan cuándo la célula

entra en fase S del ciclo celular y replica el ADN viral o cuándo

bloquea la producción del virus. La célula donde E7 se une a p21cip1

se convierte en koilocito y produce partículas virales9

E7:

http://scielo.sld.cu/img/revistas/gin/v31n1/f0110105.jpg

En las lesiones persistentes, el genoma viral continúa estimulando a las

células basales a ignorar el daño en el ADN, que por consiguiente, se van

acumulando. La estimulación por E6 y E7 de los VPH de alto riesgo produce

clones con una larga vida media, pasando al punto conocido como de

mortalidad 1 o M1, donde aún las células no son inmortales. Un importante

paso en la inmortalización lo constituye la liberación de los telómeros.

Normalmente los telómeros se acortan tras cada generación celular. Cuando

alcanzan un tamaño determinado se produce una señal de muerte para las células.

El largo y la estabilidad de los telómeros es mantenido por las telomerasas. La

oncoproteína E6 puede activar las telomerasas y mutaciones adicionales pueden

estabilizar los telómeros, promoviendo el paso de la célula a la fase de mortalidad 2 o

M2. No se conocen en detalles cómo mutaciones adicionales e independientes

promueven la transición de las células inmortalizadas a células malignas

Después de la infección sólo un pequeño número de genes virales persisten

en la membrana basal. Se acumula el ADN del virus en la superficie epitelial

con aumento de su replicación y son expresados diferentes mensajeros. Las

proteínas virales son sintetizadas y el ADN replicado es empacado en las

proteínas de la capsida viral, liberándose así las partículas de infección a la

superficie de la epidermis. Todo esto constituye el período de incubación viral,

que tiene una duración de 3 a 4 meses.10 muchas mujeres infestadas no

desarrollan signos o síntomas clínicos pero son reservorios del virus por

períodos variables de tiempo

CARACTERISTICAS HISTOLOGICAS

CARACTERISTICAS HISTOLOGICAS

Hiperplasia circunscrita de células basalesEngrosamiento o queratosis de la capa celular superficialProceso celular degenerativo llamada coilocitosis

COILOCITOSIS: Vacuolizacion citoplasmática peri nuclear, crecimiento del núcleo e hipercromías.

MANIFESTACIONES CLINICAS

Lesión visible mas identificada: verruga genital (crecimiento papilomatosos múltiples. delimitado en introito vaginal, vulva, perineo, ano.Infecciones subclínicas

HIPOTESIS ALTERNATIVA

Estudios genéticos-moleculares han sugerido 3 mecanismos diferentes para

la inducción del cáncer de cérvix:

Mecanismo relacionado con el VPH: los efectos de E6 y E7 en las proteínas

de regulación del ciclo celular de la célula hospedera.

Consecuencias de la integración viral: impacto específico en los sitios de

integración.

Acumulación de daños genéticos necesarios para el desarrollo del fenotipo

que puede o no estar relacionado con el virus. La existencia de este

mecanismo se sustenta en hallazgos de pérdida de heterogenicidad.

se basa en la existencia de un pequeño porcentaje de casos donde el

diagnóstico de carcinoma de cérvix no está relacionado con la infección por

VPH. Se han comparado los factores etiológicos descritos para el desarrollo

de la afección, tanto en los casos VPH negativos como en los positivos, y

existe similitud en edad pico de incidencia, número de patrones sexuales,

edad de comienzo de las relaciones sexuales, tiempo de consumo de

anticonceptivos orales, paridad, etc.

GRACIAS.