Manejo farmacologico de la endometritis bovina nueva version

Manejo farmacológico de la Endometritis Bovina

Rodrigo Cujiño G.

ENCUESTA DE TRATAMIENTOS

PROFESIONALES EN REPRODUCCIÓN

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O PB T Lu. F V P.E VT. L.F. D. A.I. E. P.G. A V AzTRATAMIENTOS RECOMENDADOS

Fármacos y Sust.Vallejo , J. 1995

Tipo de flujo cervical

0 20 40 60 80

GRUMOS DE PUS

FLUJOS MUCOPURULENTOS

FLUJOS PURULENTOS

FLUJOS HEMORRÁGICOS

% de infección

Arcanobacterium pyógenes

Bacteroides spp Fusobacterium necrophorum E. oli

Citado por Monika Ptaszynska 2004

Bacterias presentes antes del tratamiento

22,5%

42,5%

35,0%

E. Coli

Streptococcus spp

Staphylococcus

Jose Vallejo F. UDCA 1995

Objetivos

1. Se requiere evaluación clínica 2. Definir conceptos farmacológicos Antimicrobianos y hormonas 3. Utilizar los recursos del laboratorio clínico

Puntos claves

Alternativas terapéuticas *Endometritis aguda *Endometritis subaguda y crónica *Metricure *Otros tratamientos *Esquema de tratamientos

Tratamiento de la Endometritis aguda en el período posparto

*Permitir el trabajo del sistema inmune del útero antes de la aplicación del antimicrobiano *Exámen clínico de la vaca

Endometritis aguda

Asistencia del Médico Veterinario

*Lisozimas,

*Sustancias leucotácticas como la interleuquina 1,

*Histamina,

*Inmunoglobulina A, sintetizada localmente

*Inmunoglobulinas G,

*La diapédesis de numerosos tipos de células de la inmunidad (histiocitos, monocitos, polimorfonucleares).

*El aumento del pH durante los primeros 5 días post parto, de 7,0 a 7,8 disminuye la patogenicidad de los gérmenes que se multiplican de manera óptima a un pH de 6,4.

Defensas inmunitarias del útero

Permiten controlar y eliminar la flora bacteriana

ENDOTOXINAS BACTERIANAS

Patogenia del retraso en la involución uterina y de la endometritis por retención placentaria

Disminución de las relaciones PGF2 alfa/PGE2 Leucotrieno B4/PGE2

InmunosupresiónINFECCION

RETRASO DE LA INVOLUCIÓN UTERINA

PRESENCIA DE ENDOMETRITIS

Se reduce el reclutamiento leucocitario hacia los placentomas

Disminución de la síntesis de leucotrieno B4

Mejoramiento de la contractilidad uterina

Eliminación de la infección bacteriana

Tratamiento de los signos clínicos generales

Tratamiento

•Administración de prostaglandinas (?)


Eliminación de los fluidos y detritus celulares desde la luz uterina.

* Mejoramiento de la circulación local y

facilitar la infiltración de células fagocíticas

Prostaglandinas



Endometritis

Infección bacteriana

Antibioticoterapia

Endometritisaguda

Terapiaintra-uterina ?

Terapiasistémica

•Sensibilidad de las bacterias presentes en el útero.

• Concentración de la sustancia activa alcanzada en la luz uterina.

•La respuesta inmune del huésped

Factores que determinan la eficacia antimicrobiana


Análisis de los antimicrobianos en el tratamiento de la Endometritis

Antimicrobianos

Penicilinas – susceptible a la penicilinasa. Resistencia del Bacteroides spp.

Tetraciclinas –no hay inhibición de su actividad en el ambiente uterino. Se ha notado aumento en la resistencia bacteriana

Aminoglucósidos – actividad reducida en ambiente anaeróbico. Resistencia de A.pyogenes y los G(-)

Sulfas - pierden actividad en presencia de pus

Antimicrobianos

Macrólidos y lincosamidas – principalmente efectivo contra bacterias G(+)

Cefalosporinas – activos contra G(+) (incluyendo penicilinasa+), muy eficiente contra A.pyogenes y otros anaerobios G(-). Mantiene su actividad en presencia de pus y en condiciones anaeróbicas

Quinolonas – Buen espectro y volumen de distribución

Tratamiento sistémico

Sulfa-Trimetoprim

Tiempo de retiro en leche

3 días

Oxitetraciclina 6 días

Tylosina 4 días

Ceftiofur 0 (?)**

Quinolonas 3 días ** Mastitis

2,2- 4.4 mg/kg

Cobactan 12 horas

Uso del Cobactan en la prevención y tratamiento de la Endometritis Bovina. *

TEMPERATURA HALLAZGOS CLÍNICOS

HALLAZGOS BACTERIOLÓGICOS

HALLAZGOS CITOLÓGICOS

GRUPO A** 38.5 – 38.8 0-1 ______ +

* Desafío con E. Coli

* * Tratado: día del desafío y 1 día después

G. S. Amiridis et al. J. Vet. Pharmacol. Therap. 26, 387 – 390, 2003

GRUPO B 38.6 – 39.2 2- 3 +++ +++

Uso del Cobactan en la prevención y tratamiento de la Endometritis Bovina.

DÍA DESPUÉS DEL

TRATAMIENTO

TEMPERATURA RECTAL (ºC) *

HALLAZGOS CLÍNICOS

HALLAZGOS CITOLÓGICOS

HALLAZGOS BACTERIOLÓGICOS

7 38.5 (0 – 1) -- --

14 38.6 (0 – 0) -- --

0 38.9 (2 – 3) +++ ++

1 38.8 (2 – 3) ++ ++

2 38.6 (1 – 2) + +

4 38.6 (0 – 2) -- +

G. S. Amiridis et al. J. Vet. Pharmacol. Therap. 26, 387 – 390, 2003

• Mantenimiento de la circulación, hidratación, algunas veces administración de antiinflamatorios

• Algunas veces se utiliza terapia complementaria con drogas inmunoestimulantes y preparaciones homeopáticas para mejorar la circulación local en la pared uterina

Tratamiento de los signos clínicos generales

Tratamiento de la endometritis subaguda y crónica

Endometritis

Infección bacteriana

Antibioticoterapia

Terapia intra-uterina

EndometritisSubaguda/crónica


Características de un buen antibiótico intrauterino

• Baja CIM para los patógenos importantes, incluso en ambiente anaeróbico

• Concentración efectiva en el endometrio

• Resistencia a las penicilinasas

• Actividad en presencia de detritus celulares

• No interferir los mecanismos de defensa uterinos

• Debe ser bien tolerado y no irritante

• No tener período de retiro en leche

Productos Intrauterinos

6 días6 díasSulfadiazina Trimetoprim

Cero diasMetricure

Oxitetraciclina 7 días7 días

Amoxicilina 4 días

Tiempo de retiro

Metricure 1 jeringa contiene Cefapirina benzatínica 500mg

Metricure Una farmacocinética adaptada al útero

Bacterias Frecuencia de aislamiento

en vacas con metritis

CM190 de la Cefapirina 29

Arcanobacterium pyógenes 65% 0.12- 0.25%

Bacteroides 77% 0.25%

Fusobacterium necroph 61% 0.12%

Streptococcus 18% 0.12%

Staphylococcus <9% 0.25%

Frecuencia de aislamiento y CMI90 de la cefapirina frente a los principales

gérmenes patógenos aislados de vacas con metritis crónica

Citado por Monika Ptaszynska 2004

Horas después de la administración de Metricure

4h 8h 24h 72h

Concentración de cefapirina en endometrio (mcg/g)

9.62

>38CIM

23.08

>92 CIM

4.9

>19 CIM

0.8

>3CIM

Concentración de cefapirina en plasma (mcg/g)

0.06 0.02 < 0.01 < 0.01

CIM90 = 0.25 mcg/ml

Límite de detección – 0.01 mcg/ml

Concentraciones de cefapirina en endometrio y plasma a las 4, 8, 24 y 72 horas después de la administración de

Metricure

Preclinical and Clinical Documentation , PharmacologyInternational Dossier

Metricure Eficacia independiente de la ciclicidad

5

6,9 µg/g

>27 CMI*

3,1 µg/g

>12 CMI*

Vacas cíclicas (celo)

Vacas en anestro

Co

nce

ntr

ació

n d

e C

efap

irin

a 24

ho

ras

po

st t

rata

mie

nto


Metricure y Prostaglandinas

Tratamiento de la endometritis 14 dias P.P.

Revisar el estado de la actividad ovárica

Administrar Preloban ó Iliren y a las 48-72 horas después Metricure

Metricure Su incorporación al manejo reproductivo del hato

24h

estro IA Metricure

Conceptal/Fertagyl 2.5ml / vaca

• Tratamiento de la ovulación retardada/mejoría de las tasas de concepción con administración de GnRH en la IA

• Tratamiento de infecciones uterinas subclínicas con administración de Metricure después de IA

Piometra

Prostaglandinas

+

Antibióticos ?

Tratamiento del Piometra

Residuos de Cefapirina en leche de vacas tratadas con Metricure (500 mg de CP)

Límite de cuantificación 10 ppb - LMR 20 ppb

* Vacas Sanas acíclicas o en diferente estado del ciclo estral

** Vacas con endometritis

Residues, Safety and Residue Documentation

0 1 2 3 4 527 * - - - - - -5 ** - - - - - -

Concentración de cefapirina (ppb)No. de Vacas

Ordeños después del Tratamiento

•Buena dispersión

• Se mezcla con el moco uterino asegurando así una buena distribución

• No irritante •No estimula el proceso inflamatorio. Puede ser usado a las 24 horas después de la inseminación

•Optima presentación

•Todo en una misma presentación. Minimiza la transferencia de infección

•No tiene tiempo de retiro en leche.•Optima formulación

Metricure

Otros tratamientos

Lugol: x

Benzoato de Estradiol :?

Vinagre: x

Procaína 2%: +

Productos intramamarios (Para el período seco) ?

Oxitocina : ?

GnRH: +

PGF: +

Productos homeoterápicos: +

*El veneno de la víbora Lachesis mututus: Por su composición tiene propiedades proteolíticas y hemolíticas.

* A nivel del útero estimula mitosis de los linfocitos T y la acción defensiva de los linfocitos B (Homeoterapia alemana, 1997).

HOMEOTERAPIA

Schroeder 1999

Tratamiento de la Endometritis Puerperal Bovina

GnRH: Buserelina 20 mcg 10 – 12 P. P.

PGF2: Cloprostenol 500 mcg 10 días después

Antibiótico: Tetraciclina 2g + 1g de Eritromicina, repetido a los 7 días

Grupo Involución uterina d. 42

Preñez % 1oServicio

Tiempo 1o servicio

Recuperación clínica

*GnRH + PGF2 + Antibiótico 93.3% 96.6 51.7 89.8

T. Janowski et al 2001, Reprod. Dom. Anim. 36-244-246

**Antibiótico 82.5% 82.5 36.4 112.6

Preparaciones antisépticas

• Eficacia es marcadamente reducida en un ambiente con abundantes detritus celulares y exudado purulento

• La mayoría ejercen una fuerte irritación del endometrio

• Suprimen los mecanismos de defensa del útero ?

Lugol - Yodo PVP

Necrosis del epitelio endometrial

Liberación de PGF2

Fibrosis del endometrio

G. S. Dhalival , R. D. Murray , Z. Woldehiwet 2001

Niveles de progesterona en novillas después de la infusión intrauterina post-estro el día 4 ó 5 con 4 diferentes soluciones

0 2 4 6 8 10 12 -4 -2 0

5

4

3

2

1

0

Oxitetraciclina

Infusión

Salina, Penicilina y Nitrofurano + estradiol

Su

ero

de

Pro

ges

tero

na

(ng

/ml)

Wayne D. Oxender , Bradley E. Seguin 1976

Estrategias para el tratamiento de la endometritis

* Elección del MV

** Endometritis leve: tratamiento único

*** Endometritis moderada o grave: combinar el Preloban ó Iliren + Metricure a las 48- 72 horas después

**** El Preloban ó Iliren se pueden aplicar antes y el Metricure a las 48-72 horas después,

ó aplicar el Metricure antes y luego el Preloban ó Iliren a los 7 días para inseminar las vacas tratadas

Período Post Parto

Presencia de Cuerpo Lúteo

Preloban ®

Iliren

fgsdfgdfgsd

Cobactan ® inyectable

Metricure ®

fgsdfgdfgsd

Día 0-14 SI SI SI * NO

Día 14-30

NO NO NO SI

SI SI ** NO SI ***

Día 30 kkkk

Normalmente presente

SI**** mmmmm

NO mmmmm

SI **** mmmm

*Endotoxinas del lipopolisacárido de E. Coli,

*Plasma o suero hiperinmune,

*Leucocitos polimorfonucleares.

*Factores estimulantes de colonias

granulocito-macrófagas

*Estimulación del mecanismo de defensa celular del endometrio bovino por colonización temporal con cepas seleccionadas de lactobacilos

Endometritis bovina: futura terapia alternativa

Kummer V, Lany P, 1997 , Veterinary Research Institute

RECOMENDACIONES

*Recurso del laboratorio clínico*Profundizar los conocimientos farmacológicos*Aplicación con soporte técnico*Analizar las condiciones zootécnicas

Bibliografía

Barragry et all 1994 Veterinary Drug therapyAdams , R. 2001 Veterinary Pharmacology and Therapeutics 8th Prescott , Baggot , Walker 2000 Antimicrobial Therapy in Veterinary Medicine 3th Vallejo, J., Gomez, J.E., Ortegon , M., 1995 Determinación de la eficiencia de los tratamientos para la Endometritis Bovina UDCAAguas , L. 1995 Tratamiento de la Endometritis con Procaina UDCAGomez,J.E.,Melo,R.E. 1984 Evaluación de los tratamientos de la Endometritis Mucopurulenta bovina con OTC y TL. U.N.Revistas: Am.J Vet. Research , Theriogenology , Reprod. Dom. Animal.

INTRODUCCIÓNLos microorganismos mas comúnmente aislados de esta infección fisiológica controlada son: Staphylococcus spp, Streptococcus spp, en cantidades importantes pero no patógenos, Actinomyces pyogenes frecuentemente, E. Coli y anaerobios Gram (-) menos frecuentemente, el útero sufre como ondas de contaminación, se libra de los microorganismos luego es recolonizado hasta que se completa la involución. Normalmente las defensas inmunitarias del útero le permiten controlar y eliminar esa flora bacteriana desde la tercera hasta la sexta semana post parto. Las sustancias en cuestión las secreciones endometriales son: lisozimas, sustancias leucotácticas como la interleuquina 1, la histamina, inmunoglobulina A sintetizadas localmente y sobre todo la excreción a partir de sangre de inmunoglobulinas G, y por supuesto la diapédesis de numerosos tipos de células de la inmunidad (histiocitos, monocitos, polimorfonucleares).

inmunitarios fallan, fundamentalmente en el período de transición (20 día pre parto) por inmunodepresión o inmunosupresión, la contaminación bacteriana persiste durante un tiempo mayor, la misma es tanto cuantitativamente más importante como cualitativamente diferente. Cuando se establece una metritis aguda pp alrededor del día 14, los hisopados uterinos nos han demostrado la gran frecuencia de A. Pyogenes, Bacteroides spp, y Fu-sobacterium necrophorum y E. coli (aislados en un 70 a 75% de los casos).

En los procesos infecciosos uterinos por causas inmunosupresivas, la actividad fagocitaria se modifica, la cantidad de neutrófilos y linfocitos presentes en el endometrio es mayor pero la capacidad de captar y destruir a las bacterias es menor, es decir existe una importante disminución del denominado “estallido respiratorio”.

La retención placentaria constituye desde el punto de vista del comportamiento de las células blancas, una entidad patológica diferente, desde el primer día post parto y durante los siguientes, el reclutamiento leucocitario hacia los placentomas se encuentra disminuido, por una merma en la síntesis de leucotrieno B4, poderoso quimio táctico de los polimorfonucleares; estos además osn poco eficaces, tienen menor capacidad de migración, de quiomiotactismo y menor índice fagocítico.

Todo esto forma parte de los factores patogénicos responsables de la retención placentaria por impedimento de una correcta separación de las partes materna y fetal de la placenta. Si a esto se le agrega una disminución del Calcio iónico del desarrollo de la endometritis post parto está asegurada.

Permanentemente los factores de elección de un tratamiento adecuado fue para nosotros un tema primordial, puesto que las infecciones uterinas pp están asociadas a la presencia de una flora bacteriana específica y a una importante perturbación del estado hormonal post parto; es por ello que el uso de una antibioterapia específica debe cumplir con las siguientes premisas:

1. Tener muy amplio espectro de actividad

2. Provocar mínimos efectos colaterales

3. Poseer una propiedad farmacocinética eficiente

4. Permitir una máxima distribución tisular

5. No interferir con los procesos inmunitarios locales

Muchos fármacos empleados en el tratamiento de la EPC, salvo algunos, son rechazados por un determinado tiempo por las empresas lecheras y aún de las cárnicas de otros países, siguiendo las normas internacionales.

Laboratorios Heel de Alemania, desarrollaron recientemente y con base en la homotoxicología, un producto, Lachesis, que aplicado al animal produzca en menor escala los mismos síntomas de la EPC, y al unirlo con otros extractos vegetales potencialicen el sistema inmune del paciente, atacando mediante sus células fagocíticas los agentes infecciosos presentes en el endometrio, sin introducir en el organismo del animal tratado ningún elemento que pudiera causarle daño alguno en otro órgano (European American Coalition on Homeopathy, 1997).

Endometritis Post Puerperales Cónicas (EPC)

En el útero puerperal la flora microbiana se encuentra, continuamente agredida por mecanismos de defensa, especialmente en éste órgano, como por ejemplo: hiperemia, fagocitosis, secreción loquial secuencia de la contracción uterina, factores hormonales intrínsecos como son la presencia de estrógenos y rpostaglandina entre otros, lo que facilita el descenso del contenido de bacterias del 93% al inicio del puerperio a un 9% al finalizar éste (Schroeder, 1999). En no pocas ocasiones los profesionales veterinarios bloquean estos mecanismos de autolimpieza al indicar lavados uterinos antes de los 21 días del parto, aún en casos de endometritis severas p. Parto, salvo el aldehído del ácido acético, en cuyo caso es preferible un tratamiento parenteral, especialmente con antibióticos que no dejan residuos en la leche.

La EPC de diversa etiología es inicialmente aguda (Loquiómetra) y al poco tiempo, entre 8 a 10 días p. Parto se cronifica, encontrándose gérmenes facultativamente patógenos (Schroeder, 1999, Serrano, 2002): como son: F. Necrophorus, Bacteroides spp, E. Coli, Arcano-bacterium pyogenes, estreptococo hemolítico, estafilococ aureo etc. Los hongos y levaduras presentes en el útero puerperal no requieren de tratamiento alguno.

Estimulación del mecanismo de defensa de célular del endometrio bovino por colonización temporal con cepas

seleccionadas de lactobacilos

El objetivo de los experimentos fue evaluar la respuesta a la administración tópica de la vida de los filtros de lactobacilos seleccionados de las células responsables de la resistencia del endometrio bovino. Las vacas experimentales (n=8) de 8 a 12 días del estro recivieron una dosis intrauterina de 20 ml de una suspensión de lactobacili en 1% de solución de glucosa.

Muestras de tejido endometrial fueron obtenidas por biopsias o de vacas sacrificadas post tratamiento 5 ó 6 días y/o 10 ó 12 días.

El efecto estimulador probado del lactobacilo sobre el mecanismo de defensa de la célula endometrial demostró en nuestros experimentos y efectos inhibidores que la forma de crecimiento de microorganismos patogénicos son promovidos por la aplicación práctica en la prevención y terapia alternativa de la endometritis bovina.

Endometritis bovina: actual y futura terapia alternativa

Los mecanismos de defensa uterina normales y activos han sido reportados por ser muy importantes para la exclusión de la infección bacteriana del útero y recuperarse del desarrollo de la endometritis después del parto.

Estos incluyen: (I) endotoxinas como lipopolisacárido de E. Coli, (II) suero, plasma o suero hiperinmune, (III) leucocito polimorfonuclear (PMN) extractos y componentes y (IV) factores estimulantes de colonias granulocitas-macrófagas (G-M CSF).

Cuando los procesos inmunitarios fallan, fundamentalmente en el período de transición (20 día pre parto) por inmunodepresión o inmunosupresión, la contaminación bacteriana persiste durante un tiempo mayor, más cuantitativamente que cualitativamente

*La actividad fagocitaria se modifica.

*La cantidad de neutrófilos y linfocitos presentes en el endometrio es mayor pero la capacidad de captar y destruir a las bacterias es menor.

En los procesos infecciosos uterinos por inmunosupresión

Concentraciones Mínimas Inhibitorias del

Cobactan

Gram negativosC.M.I.

(en ug/ml) Gram positivos

C.M.I. (en ug/ml)

Escherichia coli

Bacteroides

Fusobacterium

0,019 – 0,125

0.25 - 1

0,25 - 1

Estafilococcus spp.

Estreptococcus spp.

Arcanobacterium pyogenes

0,39 - 1,5

0,015 - 0,25

0,015 – 1

LIMBERT. M et al, SCHIMMEL. D et al, BOTTNER.. A, SEIBERT. G, VISSER, I.J.R. (1991)

SCHMID. P 1996.

Cefapirina

Bacterias MIC90 (µ g/ml)

A. pyógenes 0.12 – 0.25

Bacteroides sp. 0.25

Fusobacterium necrophorum 0.12

Streptococcus sp. 0.12

Staphylococcus sp 0.25


Tipo de PÉRDIDAS

0 20 40 60 80

VACAS SANAS

MUCUS CON GRUMOS DE PUS

FLUJOS MUCOPURULENTOS

FLUJOS PURULENTOS

% al día 0

% al día 14 después del tratamiento

FLUJOS HEMORRÁGICOS

0%

87%

30%7%

45%

3%

22%

3%

3%

0%

Endometritis Subaguda/crónica: Bacterias en úteros infectados y no infectados con A. pyogenes

0

20

40

60

80

100

A. pyo + A. pyo -

Bact spp

Fusobact

E. coli

Huszenicza et al., 1999)

Barragry et al., 1994 Veterinary Drug Therapy

Cefapirina BZ 500 mg

Niveles de progesterona en novillas después de la infusión intrauterina post-estro el día 4 ó 5 con 4 diferentes soluciones

0 2 4 6 8 10 12 -4 -2 0

5

4

3

2

1

0 ( x=10.7)( x=21.8

Oxitetraciclina

Infusión

Salina, Penicilina y Nitrofurano + estradiol

Días Relativos para Infusión los días 4 ó 5 del Ciclo del Estro

Su

ero

de

Pro

ges

tero

na

(ng

/ml)

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