Metabolitos secundarios (extrolitos), en hongos: breve revisión a la ecología, evolución y ¿función?

Alejandro Murillo Vega, (a33680), estudiante de biología, Universidad de Costa Rica.

En 1891 Kossel definió los metabolitos secundarios por exclusión (compuestos que no pertenecen a los metabolitos primarios), en donde los metabolitos primarios son componentes químicos vitales para el funcionamiento normal de los organismos vivos, mientras que los metabolitos secundarios son compuestos que son prescindibles (Karlovsky 2008). Los metabolitos secundarios son a menudo bioactivos, usualmente de bajo peso molecular, y producidos como familias de compuestos relacionados a momentos particulares del ciclo de vida, cuya producción frecuentemente es correlacionada con una fase específica de diferenciación morfológica, y suelen ser genotípicamente específicas para un grupo de especies. (Abarca et al, 2000, Keller et al, 2005; Hoffmeister y Keller, 2007).

En la naturaleza, los metabolitos secundarios son importantes para los organismos que los producen, funcionando como (1) hormonas sexuales; (2) ionóforos; (3) armas competitivas contra otras bacterias, hongos, amebas, insectos y plantas; (4) agentes de simbiosis; y (5) efectores o diferenciación (An 2005). Entonces en general interacciones tales como nutrición, depredación, degradación de macromoléculas, y la absorción de substratos, involucran también a los compuestos llamados metabolitos secundarios (Karlovsky, 2008). Precisamente los hongos superiores han establecido mecanismos especiales de metabolismo, siendo capaces de producir metabolitos secundarios funcionalmente diversos, conservando varias propiedades de estructura química y bioactividad a lo largo de la evolución, sea para: resistir ambientes desfavorables y cesar la proliferación celular, diferenciación celular y el ciclo de vida entero, logrando la autodefensa y sobrevivencia (Zhong y Xiao 2009). Por otro lado, muchos hongos patogénicos también producen metabolitos secundarios, especialmente durante la fase estacionaria de crecimiento desequilibrado, cuando las células atraviesan por metabolismo secundario, por vías metabólicas específicas, no esenciales para el crecimiento celular, pero involucrados en la sobrevivencia del organismo (Kavanagh 2005; Fox y Howlett, 2008). En la esporulación también se encuentran metabolitos secundarios, situados en tres amplias categorías: I) metabolitos que activan la esporulación, (por ejemplo, compuestos derivados del el ácido linoleico producidos por Aspergillus nidulans), II) pigmentos requeridos por las estructuras de esporulación (por ejemplo melaninas requeridas para la formación o integridad de las esporas, y los cuerpos de resistencia al invierno), y III) metabolitos tóxicos secretados por colonias en crecimiento aproximadamente en la época de esporulación (por ejemplo la biosíntesis de algunos productos deletéreos naturales, como micotoxinas); además de que algunos metabolitos secundarios tienen efectos fácilmente observados sobre la diferenciación morfológica de hongos, incluso compuestos excretados por el micelio pueden inducir esporulación sexual y asexual sobre otros hongos (Calvo et al, 2002).

También se pueden encontrar otras terminologías para el mismo tema, explicando que los metabolitos secundarios son una parte importante de extrolitos (cualquier compuesto químico dirigido hacia el exterior que es excretado o se acumula en la pared celular de un organismo (Carbone et al, 2007)); que la mayoría de hongos filamentosos producen (Frisvad 2008). De acuerdo a esta definición, las micotoxinas son extrolitos

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producidos por hongos filamentosos, que pueden causar enfermedades (ha menudo carcinógenos), en animales vertebrados (y la salud humana), cuando son introducidos naturalmente: ingerido, absorbido a través de la piel, o inhalado (Dijksterhuis y Samson, 2007; Reverberi, et al, 2010). Karlovsky (2008) critica que el problema con el término “extrolitos” de Frisvad, es que no todos los metabolitos secundarios se ajustan a su definición, y para la mayoría de los metabolitos secundarios que conocemos no sabemos si están “dirigidos al exterior” o no. Entonces se acepta que las micotoxinas son metabolitos aislados de hongos que se encuentran en grandes cantidades y variedades (Lackner et al, 2009). Los metabolitos secundarios son el objeto de estudio de la química de productos naturales; y el campo de investigación que abordan la función de metabolitos secretados en un ecosistema se llama química ecológica (Karlovsky, 2008).

A al fecha, 400 diferentes metabolitos secundarios han sido documentados, entre micotoxinas aplicadas en comportamientos tanto para defensa como para ataque (Witzany 2009). Aún así a pesar de la diversidad química, todos los metabolitos secundarios son producidos por unas pocas vías biosintéticas comunes (Eisfeld 2009). Keller et al, 2005 clasifica a los metabolitos secundarios de los hongos según las clases de enzimas involucradas en su biosíntesis en: policétidos, péptidos no ribosomales, terpenos, y alcaloides indólicos.

Policétidos (PKS, siglas en inglés):Los policétidos fúngicos son sintetizados por policétidos sintasas tipo I (PKSs),

que son proteínas de múltiples dominios, relacionados con sintasas de ácidos grasos en eucariotas, y contienen estructuras y dominios similares (Keller et al, 2005). Se caracterizan por su habilidad de catalizar la formación de cadenas de policétidos a partir de condensaciones secuenciales de unidades de tioésteres acetato o malonato (Davies y Schwinn, 2006). Según Moffitt y Neilan (2003), las PKSs se han dividido en:

1. PKSs tipo I: con todos los sitios catalíticos un solo módulo, parcialmente reiterativa; subdividida en “WA” (síntesis de pigmentos y aflatoxinas), “MSAS” (relacionada con la vía del ácido 6-metil-salicílico), y un tipo altamente reducido (incluye al policétido aticolesterol: lovatastatina).

2. PKSs tipo II: formada por muchas enzimas monofuncionales separadas, en general, responsables de los compuestos cíclicos aromáticos.

3. PKSs tipo III: las PKSs más simples, comúnmente encontradas en plantas y recientemente encontradas en bacterias. Actúan sobre el éster CoA de ácidos carboxilicos simples.

Representan uno de los mayores grupos de productos naturales (Busch y Hertweck, 2009), en hongos como las micotoxinas aurofusarina, la aflatoxina, zearalenona, y pigmentos de esporas (Gaffoor et al, 2005). El producto natural más evidente de hongos son los pigmentos, típicamente marrón y negros denominados melaninas, dando color a las esporas, apresorios, esclerocios, estructuras sexuales, y otras estructuras de desarrollo; funcionando como factores de virulencia en plantas y animales, o que son necesarios para la supervivencia en general, presumiblemente como protectores contra los UV, elementos de disuasión anticrecimiento, o ROS (Yu y Keller 2005).

Igualmente se puede mencionar otros compuestos biológicamente activos entre sus metabolitos, tales como antibióticos, antifúngicos, drogas anticáncer, inmunosupresores, agentes reductores de colesterol, analgésicos, antiparasitarios, neurotoxinas, y

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determinantes de virulencia (Rix et al, 2002). La presencia de grupos ceto remanentes alternando en muchas de las cadena de átomos de carbono, da lugar a la denominación "policétido" para esta familia de compuestos (Hopwoods y Sherman, 1990). La gran diversidad se debe a la reducción gradual parcial o total de estos grupos cetona a hidroxilos o enoilos, que en la última etapa se tiene como resultado compuestos reducidos completamente a una cadena alquilo (Zhong y Xiao, 2009)

Péptidos no ribosomales: (NRP, siglas en inglés):La biosíntesis de estos compuestos es independiente de ribosomas y ARNm, pero

son catalizados por muchas enzimas multifuncionales llamadas péptidos no ribosomales sintasas (NRPSs) (Eisfeld 2009). Las NRPs son enormes enzimas multimodulares, en donde generalmente, un módulo activa y acopla sustratos de aminoácido específicos o ácidos carboxílicos, y cataliza la formación de enlaces peptídicos con sustrato activados y unidos a un módulo corriente arriba, etc., dando pequeños péptidos con secuencias definidas (Fleetwood et al, 2007). Los dominios son A (adenilación), P (pantotenilación/ portador peptidil), C (condensación/formación de enlaces peptídicos), y TE (tioesterasa) (Keller et al, 2005).

Como grupo incluye antibióticos, otras medicinas, toxinas, pesticidas, y factores de crecimiento animal o vegetal; los cuales tienen una importancia económica tremenda (An 2005). Es un típico NRPs el que activa el ácido D-lisérgico y tres amionoácidos de la porción del péptido del alacaloide como adenilatos y los une como tioésteres (Tudzynski et al, 2001). Entre sus trabajos están formar complejos con Fe+3, tanto en la toma extracelular como control del nivel intracelular; otros presentan claros roles determinantes como toxinas patogénicas-virulentas especificas de huésped, como las producidas por Chochliobolus spp. y Altenaria spp. (Döhren 2004). La diversidad entre los NRP está en la longitud de los péptidos producidos, si es ciclado, y las variaciones en la funciones de los dominios (Keller et al, 2005).

Terpenos:La enzima determinante es la terpeno ciclasa, que es esencial para la producción

de diferentes terpenos a partir de diferentes difosfatos (Keller et al, 2005). La condensación entre unidades isopentenil pirofosfato (Isopreno) conduce a la formación de monoterpenos, sesquiterpenos, diterpenos, triterpenos y otros (Honda y Vilegas, 1998). Harrewijn, et al, (2001), expresa que en los hongos, los terpenoides son producidos a partir del ácido mevalónico (AMV). También está la feniltransferasa aromática que forma un grupo heterogéneo de enzimas, las cuales transfieren residuos prenilados a átomos de C, O, N de estructuras aromáticos; estas enzimas son comunes y se pueden encontrar en plantas, bacterias y hongos (Brandt et al 2009). Comúnmente se incluyen monoterpenos (generados a partir de geranil pirofosfato), sesquiterpenos (generados de fernisil pirofosfato), y diterpenos y carotenoides (derivados geranilgeranil pirofosfato, conocido como geranilgenranil difosfato) (Keller et al, 2005).

Curiosamente las feromonas sexuales son terpenoides compartidos por hongos, bacterias, plantas, insectos, y vertebrados, habiendo casos en que metabolitos secundarios autoproducidos han sido relacionados como autoreguladores en la producción de esporas asexuales (Harrewijn, et al, 2001). Sesquiterpenos del hongo Botrytis cinerea, ha presentado actividad fitotóxica según Toledo et al (2004). Lo más importante son los

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tricotecenos (toxina) y aristolocenos que son sustratos para otras modificaciones; también la biosíntesis de carotenoides estudiada en Neurospora crassa (Keller et al, 2005).

Alcaloides indólicos: La mayoría de alcaloides se han hallado que son derivados de aminoácidos tales

como tirosina, raramente fenilalanina, ácido antranílico, triptófano/triptamina, ornitina/arginina, lisina, histidina, y ácido nicotínico (Roberst y Wink, 1998). Los alcaloides son uno de los grupos más diversos de metabolitos secundarios encontrados en los organismos vivos, y entre los que son derivados del triptófano se encuentran los alcaloides indólicos; que pueden ser reagrupados en monoterpenos o indol terpenos (iridoides) (Loyola-Vargas et al, 2004).

Keller y Tudzynski (1994) basado en su complejidad, dividen en dos familias de compuestos:

-Derivados del ácido D-lisérgico: un amino-alcohol simple o un péptido de cadena pequeña, es acoplado al núcleo de le ergolina en un enlace de amida, por un grupo carboxil en la 8º posición.

-Alcaloides clavines: el grupo carboxilo es remplazado por un metil o hidroximetil a cuyo acoplamiento de grupos laterales tales como los alcaloides del tipo amida no son posibles (Keller y Tudzynski, 1994).

Más recientemente Panaccione (2005) escribe que a menudo son clasificados en tres grupos: clavines, amidas simples del ácido lisérgico y ergopeptinas, describiéndolas como alcaloides más complejos, siendo tetracíclicos con cadenas laterales derivadas de tripéptidos.

En los mamíferos, los alcaloides del cornezuelo de centeno (ergóticos), afectan el sistema nervioso central y simpático, así como los sistemas inmune y reproductivo, resultando en síntomas tales como contracciones musculares, cambios en la presión arterial, reducción de la respuesta inmune, de la lactancia y de la capacidad reproductiva, trastornos en ciclos de sueños/vigilia, alucinaciones y gangrena de las extremidades (Panaccione 2005). Los alcaloides ergolínicos confieren mayor aptitud, tolerancia a la sequía y disuasión de que se alimenten de la planta hospedera (Steiner et al, 2008).

Ciertos hongos en la familia Clavicipitaceae (orden Hypocreales), producen alcaloides ergóticos, incluyendo varios del género Claviceps, y muchos del género Epichloë y Neotyphodium, que viven como simbiontes endófitos en pastos (Panaccione 2005).

Ecología, evolución y ¿función?:Los hongos, que son también simbiontes en líquenes, estuvieron entre los primeros

colonizadores que soportaron las duras condiciones en la tierra durante la fase más temprana de establecimiento; la existencia de mohos productores de micotoxinas, así como en otros grupos superiores de hongos, se sugiere surgieron de los líquenes antepasados simbiontes (Hadacek 2008). También se dice que la aparición temprana de hongos capaces de descomponer la lignina (pertenecientes a Ascomicetes y Basidiomicetes), pudieron haber estimulado el desarrollo de metabolitos secundarios a lo largo de la ruta isoprenoides. (Harrewijn, et al, 2001).

Se sabe que algunos roles de metabolitos secundarios, tales como facilitar la simbiosis con insectos, plantas y animales superiores, están documentados, pero rara vez han sido tomados en cuenta (Karlovsky, 2008). En la actualidad se han esclarecido múltiples y complejas interacción químicas entre vegetales (alelopatías), vegetal-animal

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(toxinas, inhibidores de la masticación, estrógenos, hormonas juveniles, de la muda, etc.) y animal-animal (telemediadores, feromonas, venenos, etc.), y no se ha cuestionado que el propósito de la biosíntesis de las complejas estructuras de productos naturales reside en su uso como agentes defensivos en su lucha adaptativa (Toledo et al, 2004). Es concebible que muchos de estos compuestos se producen como señales químicas o para defender el hábitat, sin embargo sus verdaderas funciones en su contexto biológico son en gran parte desconocidas (Schroeckh et al, 2009).

La explicación más plausible para la diversidad de metabolitos secundarios es que la capacidad de producir una amplia variedad de compuestos es ecológicamente y evolutivamente ventajoso como un recurso para compuestos bioactivos (Gaffoor et al, 2005). El transporte de alcaloides ergolínicos a las plantas monocotiledóneas tiene sentido desde el punto de vista ecológico, porque se sabe que los alcaloides confieren tolerancia al medio ambiente (mejoran la tolerancia a la sequía por ejemplo), estimulan el crecimiento, y confiere aptitud (competitividad) por medio de grandes cantidades de complejos disuasorios y altamente eficientes de sustancias, producidos por el hongo contra herbívoros (actividad insecticida), y potenciales depredadores (Markert et al, 2008; Markert et al, 2008; Witzany 2010). Un ejemplo específico es la asociación simbiótica del hongo Neotyphodium coenophialum con Festuca arundinacea que confiere al huésped mayor vigor, lo que resulta en la resistencia a las plagas de insectos, nemátodos, enfermedades, tolerancia a la sequía, y tolerancia a los mamíferos herbívoros (Adcock et al, 1997). Así que la ventaja más probable que dan los metabolitos secundarios a un organismo productor es que le pueden permitir a un organismo sobrevivir en su nicho ecológico (Fox y Howlett, 2008). En general se conoce la actividad beneficiosa de los alcaloides de ergolina, productos de hongos clavicipitaceos, sobre gramíneas como Poaceae, Cyperaceae y Juncaceae (Leistner y Steiner, 2009). En estos ejemplo los alcaloides de ergolina son componentes de una simbiosis hongo/planta caracterizado por la defensa mutua (Leistner y Steiner, 2009).

Las plantas y los hongos durante la evolución obtuvieron otra manera de adquirir productos naturales: no solo pueden formarse en procesos biosintéticos por un organismo particular, sino también por un organismo huésped que puede albergar un microorganismo productor de productos naturales: Una planta puede estar asociada con una bacteria o un hongo, mientras un hongo puede albergar una bacteria (Leistner y Steiner, 2009). La producción de compuestos secundarios que son tóxicos para herbívoros o patógenos es una característica común de muchos mutualistas endófitos y también da las bases para la selección favoreciendo le simbiosis en la planta hospedera (Davis, et al, 2003). Hace poco usando PCR, por medio de cebadores degenerados, se trató de dar con el gen codificante para la rizoxina (PKS antitumoral) de Rhizopus microsporus (formalmente conocido como Rhizopus chinensis), sin resultados, pero sí encontrándose una endobacteria: Burkholderia rhizoxinica; en cuyo genoma si estaba el metabolito; al amplificar los genes ribosomales 16 ARNr, quedó claro que se trataba de una asociación más que una transmisión horizontal de genes bacteriales al genoma del hongo (Lackner et al, 2009).

Los genes para la biosíntesis de metabolitos secundarios están usualmente agrupados; por lo que han sido identificados relativamente fácil a partir de secuencias completas de genoma (Fox y Howlett, 2008). Estos agrupamientos aplican para aflatoxinas, cefalosporinas, compactina, alcaloides ergóticos, fumonisinas, giberelinas, HC toxina,

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lovastatina, melanina, paxilina, penicilina, esterigmatocistina, sirodesmina y tricotecenos (Keller et al, 2005). Se ha discutido que agrupar genes adicionalmente mejora la probabilidad de sobrevivencia de hongos patógenos de plantas durante la producción de toxinas para huéspedes generales/específicos, siendo una ventaja selectiva en hongos al coordinar tales actividades patógenas (Döhren 2004). A este mejoramiento se le suma la ausencia general de intrones dentro de los genes codificantes de NRPs, hecho que también ha sido aprovechado como argumento de transferencia horizontal de estos genes en procariotas a hongos (Döhren 2004).

A pesar de que Karlovsky (2008) destaque que la producción de metabolitos secundarios está limitada a un grupo de especies o genero y es raramente conservado en un amplio rango taxonómico mientras que el metabolismo primario es conservado entre Phyla y a través de Reinos. El acoplamiento del metabolismo secundario con el desarrollo morfológico del hongo parece ser una constante universal en los hongos filamentosos, y puede indicar un mecanismo evolutivo importante en hongos y posiblemente, en los aspectos de la patogenicidad (Yu y Keller 2005). Entonces a pesar de que los químicos secundarios por definición están taxonomicamente restringidos en distribución, hay patrones en producción y asignación que trasciende los taxones (Eisner y Meinwald, 1995). Igualmente la producción de un determinado metabolito secundario dependerá no sólo del genotipo de la cepa sino también de toda una serie de factores ambientales que van a ejercer su influencia sobre el crecimiento y metabolismo de la cepa (Abarca et al, 2000).

Por último es necesario mencioar que pruebas en microarreglos de la deleción y sobreexpresión de laeA, en cepas de Aspergillus nidulans, claramente muestra que LaeA transcripcionalmente regula nuevos y múltiples grupos de metabolitos secundarios (Yu y Keller, 2005).

Así la capacidad micotoxigénica de los hongos es mayor de lo que inicialmente cabría esperar, a pesar de la poca estabilidad observada a veces en la producción de una micotoxinas en condiciones de laboratorio, no se puede descartar la posibilidad de que especies que hasta ahora no han sido consideradas como potencialmente toxigénicas puedan ser una nueva fuente de micotoxinas en su hábitat natural (Abarca et al, 2000). En conjunto resulta en un abundante y fascinante recurso para el descubrimiento de nuevas medicinas (Zhong y Xiao 2009).

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