HEMAHEMATTOLOGIAOLOGIA

Sección 20

AUTORA

Dra. MARIA LUISA LOZANO ALMELA

Residente de HematologíaUnidad de Hematología y Hemoterapia

Hospital General Universitario de Murcia

Jefe de Sección: Dr. J. M. Moraleda JiménezJefe de Servicio: Dr. V. Vicente Garcia

Capítulo I. HEMATOPOYESIS: DESARROLLO

DE LAS CELULAS SANGUINEAS

Componentes sanguíneosOrganización funcional de los tejidos he-

matopoyéticos. Diferenciación de la células hematopoyéticasControl de la mielopoyesis y la linfopoyesis

Capítulo II. TRASTORNOS DE LA

HEMATOPOYESIS

Anemia aplásicaAplasia pura de células rojasHemoglobinuria paroxística nocturnaSíndromes mielodisplásicosDiagnóstico diferencial de la

pancitopenia

Capítulo III. FISIOLOGIA Y HOMEOSTASIA

DE LA SERIE ROJA

Estructura, función y valores normalesLa membrana eritrocitariaSíntesis, estructura y función de la hemo-

globinaBioquímica del hematíeSemiología eritrocitaria

Capítulo IV. ANEMIA

ConceptoPatogeniaClínicaClasificación etiopatogénicaClasificación morfológica y

evaluación en el laboratorio

Capítulo V. ANEMIAS MICROCITICAS Y

NORMOCITICAS

Metabolismo del hierroAnemias ferropénicasAnemia de la enfermedad crónicaAnemias sideroblásticasDiagnóstico diferencial de las anemias mi-

crocíticas

Capítulo VI. ANEMIAS MACROCITICAS

Anemias megaloblásticasDéficit de vitamina B12.Déficit de ácido fólicoMacrocitosis asociadas o no a anemia me-

galoblástica

Capítulo VII. ANEMIAS HEMOLITICAS

GeneralidadesEnzimopatíasAlteraciones en la membrana del hematíeAnemias hemolíticas inmunesAnemias hemolíticas extrínsecas no inmunes

Capítulo VIII. HEMOGLOBINOPATIAS

Ontogenia de la hemoglobina

Clasificación de las hemoglobinopatías ytalasemias

Síndromes talasémicosDrepanocitosisVariantes de hemoglobinas asociadas con

anemia hemolítica

Capítulo IX. FISIOLOGIA LEUCOCITARIA

Estructura, función y valores normales de laserie blanca

Granulopoyesis y linfopoyesisTrastornos cuantitativos de los neutrófilosClasificación de las neoplasias hematológicas

Capítulo X. LEUCEMIAS AGUDAS

Conceptos generalesLeucemias agudasReacción leucemoide

Capítulo XI. SINDROMES MIELOPROLIFERATI-VOS CRONICOS (SMPC)

Concepto y clasificaciónCaracterísticas generales

INDICE

HEMAHEMATTOLOGIAOLOGIA

INDICE

Leucemia mieloide cronica (LMC)Policitemia vera (PV)Trombocitemia esencial hemorrágica (TE)Metaplasia mieloide agnogénica (MM)

Capítulo XII. SINDROMES LINFOPROLIFERA-TIVOS

Linfomas no Hodgkin (LNH)Enfermedad de Hodgkin (LNH)Estudio comparativo entre linfoma no

Hodgkin y enfermedad de Hodgkin

Capítulo XIII. SINDROMES LINFOPROLIFERA-TIVOS CRONICOS CON EXPRESION LEUCEMICA

Concepto y clasificaciónLeucemia linfática crónica (LLC)Otros síndromes linfoproliferativos cróni-

cos con expresión leucémicaEnfermedades asociadas a adenopatías y es-

plenomegalia

Capítulo XIV. GAMMPATIAS MONOCLONALES

Concepto y clasificaciónPrincipios generalesMieloma múltipleGammapatías monoclonales de significado

inciertoMacroglobulinemia de WaldenströmEnfermedad de las cadenas pesadasCrioglobulinemias monoclonalesAmiloidosis

Capítulo XV. PATOLOGIA DEL SISTEMA MO-NONUCLEAR FAGOCITICO

Características generalesClasificación de los síndromes histiocíticosHistiocitosis de células de Langerhans

Capítulo XVI . VIRUS LINFOTROPOS

Virus de Epstein-Barr (VEB)Citomegalovirus (CMV)Retrovirus

Capítulos XVII. TERAPIA ANTINEOPLASICA Y

TRASPLANTE DE MEDULA OSEA

Clasificación de los antineoplásicos porgrupos

Clasificación de los antineoplásicos segúnsu relación con el ciclo celular

Mecanismo de acciónGeneralidades del Trasplante de Médula

OseaTipos de Trasplante de Médula OseaTécnica del TrasplanteComplicaciones del TrasplanteIndicaciones y resultados globales del Tras-

plante de Médula Osea

Capítulo XVIII. FISIOLOGIA DE LA HEMOSTA-SIA Y FIBRINOLISIS

ConceptoHemostasia primaria: células endoteliales y

plaquetasHemostasia secundaria: Sistema de la coa-

gulaciónSistema fibrinolíticoSistema de anticoagulaciónDiagnóstico de los trastornos de la hemos-

tasia

Capítulo XIX. TRASTORNOS DE LA HEMOSTA-SIA PRIMARIA

GeneralidadesPúrpuras vascularesPúrpura plaquetaria

Capítulo XX. TRASTORNOS DE LA

COAGULACION

Coagulopatías congénitasCoagulopatías adquiridasHipercoagulabilidad sanguíneaTratamiento anticoagulante

Capítulo XXI. HEMOTERAPIA

Principios generalesIndicacionesPuntualizaciones sobre almacenamiento y

transfusiónComplicaciones

BIBLIOGRAFIA

INDICE DE MATERIAS

Componentes sanguíneosOrganización funcional de los tejidos

hematopoyéticos

Diferenciación de las células hematopoyéticasControl de la mielopoyesis y linfopoyesis

HEMAHEMATTOPOOPOYESIS: YESIS: DESARRDESARROLLO DE LAS OLLO DE LAS

CELULAS SANGUINEASCELULAS SANGUINEAS

Capítulo I

Indice

COMPONENTES SANGUINEOS

Plasma

Mezcla de proteínas, electrólitos y otros compuestos disuel-tos en agua. Son los siguientes:

— Agua: 91% del plasma.— Proteínas: 7% del plasma.

• Proteínas de coagulación (suero es plasma tras laformación del coágulo de fibrina).

• Albúmina: Regula el movimiento de agua entrelos compartimentos intra- y extravasculares.

• Globulinas: α1, α2, β y γ.

— Electrólitos (Na+, Ca+2, HCO3-, Cl-). Mantienen el ba-lance ácido-base corporal.

— Miscelánea: Azúcares, grasas, vitaminas, hormonas.

Fase sólida

Células (valores normales en adultos).

— Hematíes: 4-6 millones/ µL.— Leucocitos: 5.000-10.000/ µL.

• Granulocitos: * Neutrófilos: 55-75%.* Eosinófilos: 1-3%.* Basófilos: 0-1%.

• Linfocitos: 20-30%.• Monocitos: 2-6%.

— Plaquetas: 150.000-350.000/ µL.

ORGANIZACION FUNCIONAL DE LOS TEJIDOSHEMATOPOYETICOS

Feto y embrión

Todas las células sanguíneas derivan de las células mesen-

1183

1184

HEMATOPOYESIS: DESARROLLO DE LAS CELULAS SANGUINEAS

Célula stem

Célula mieloide totipotencial(CFU-GEMM)

Célula linfoide totipotencial(CFU-L)

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IL-3GM-CSF

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Mielo-blasto

Neutró-filo

Mono-blasto

Mono-cito

Mielo-blasto

Eosi-nófilo

Mielo-blasto

Megaca-riocito Célula B

Precursora TH

PrecursoraTc

Basó-filo Plaquetas

Célula NK Célula Th Célula Tc

PMN Macró-fago

Eosi-nófilo

Masto-cito

Célulaplasmática

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IL-3GM-CSF

IL-3GM-CSF

IL-3GM-CSF

IL-3

IL-7

Precursora NK

Fig. 1 Diferenciación de las células hematopoyéticas.

Célula Tiempo de maduración desde célula Supervivencia en díasstem a madura en días incluyendo fase tisular

Hematíes 3-5 100-120Granulocitos 5-6 9-10Monocitos 5-6 meses a añosLinfocitos Horas-días meses a añosPlaquetas 4-5 7-10

TABLA IMaduración y supervivencia de las células sanguíneas

quimales primitivas presentes en el saco vitelino que en la ter-cera semana de gestación se agregan formando islotes sanguí-neos.

Estos islotes migran hasta el hígado (principal órgano hema-topoyético fetal) y en menor medida a bazo, lugares más im-portantes de hematopoyesis del 2.° a 6.° mes (hígado) y 3.° a7.° (bazo).

Desde el 6.° mes de gestación, la médula ósea se convierteen el principal órgano hematopoyético.

En los dos últimos trimestres de gestación existe una activi-dad hematopoyética limitada en ganglios linfáticos y timo.

Adulto

En el nacimiento, la formación de componentes celularesocurre en todos los huesos del cuerpo, dejando gradualmentelos huesos largos de producir células sanguíneas.

En el adulto la hematopoyesis se desarrolla exclusivamenteen huesos planos (esternón, costillas, cráneo, vértebras, pel-vis).

El hígado y bazo mantienen una capacidad residual para laproducción de células sanguíneas.

DIFERENCIACION DE LAS CELULASHEMATOPOYETICAS

Desarrollo

Todas las células sanguíneas provienen de una misma célulamadre pluripotencial o célula stem. El desarrollo y maduración delos diferentes componentes sanguíneos se regula por una seriede factores de crecimiento, que incluyen factores estimuladoresde colonias (CSFs), producidos por las células del estroma medu-lar, interleukinas (ILs), producidas por leucocitos y células del es-troma, la eritropoyetina (EPO) y trombopoyetina (TPY) (fig. 1).

Maduración y supervivencia de las célulassanguíneas

Están resumidas en la tabla I.

CONTROL DE LA MIELOPOYESIS YLINFOPOYESIS

Citocinética. Factores estimuladores

— Factores que influyen en los primeros estadios hema-topoyéticos.

• IL-3, producida por linfocitos T colaboradores(LTh).

• Factor estimulador de colonias gránulo-monocíti-cas (GM-CSF).

• IL-6.

— Factor que influye en el desarrollo de progenitores lin-foides B y T: IL-7.

1185

¿En cuál de los siguientes órganos comienza la hematopoyesis en el em-brión?:

1. Médula ósea.2. Saco vitelino.3. Bazo.4. Hígado.5. Se inicia simultáneamente en bazo e hígado.

La CFU-GM es la célula a partir de la cual se generan:

1. Eritrocitos y plaquetas.2. Linfocitos T.3. Monocitos.4. Granulocitos y monocitos.5. Fibroblastos.

¿Cuál de los siguientes factores estimuladores/interleukinas es específicode línea?:

1. IL-3.2. IL-6.3. GM-CSF.4. M-CSF.5. Eritropoyetina.

¿Cuál de los siguientes elementos sanguíneos es mononucleado?:

1. Reticulocito.2. Plaqueta.3. Polimorfonuclear.4. Megacariocito.5. Ninguno de ellos.

¿Cuál de las siguientes situaciones se relaciona con un aumento en la cifrade hematíes?:

1. Estrés.2. Apnea del sueño.3. Policitemia Vera.4. Hemoglobinas con elevada afinidad por el oxígeno.5. Todas ellas.

1

2

3

4

5

RESPUESTAS: 1: 2; 2: 4; 3:4; 4: 3; 5: 5.

HEMATOLOGIA

20

1186

HEMATOPOYESIS: DESARROLLO DE LAS CELULAS SANGUINEAS

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— Factor que influye en el desarrollo de basófilos y mas-tocitos: IL-4.

— Factor que influye en el desarrollo de mastocitos: IL-9.— Factor que influye en el desarrollo de eosinófilos: IL-5.— Factor estimulador del crecimiento de colonias granu-

locíticas (G-CSF). — Factor estimulador del crecimiento de colonias mono-

cíticas (M-CSF).— Factor que influye en el desarrollo de precursores eri-

troides: EPO, 90% síntesis renal y 10% hepática.— Factores que influyen en el desarrollo de megacarioci-

tos.

• EPO.• Trombopoyetina.

Circunstancias que influyen en la producción decélulas sanguíneas

Se encuentran resumidas en la tabla II.

1187

Respecto a las anemias es falso que:

1. Las anemias severas pueden ser causa de retinopatía.2. En los pacientes con nefrectomía bilateral no hay producción de

Eritropoyetina.3. Las causas más frecuentes de anemia mieloptísica son los carci-

nomas metastásicos y las neoplasias linfoides.4. El esprue no tropical es causa de anemia ferropénica.5. Una anemia hemolítica crónica puede ocasionar con el tiempo

una anemia megaloblástica por déficit de ácido fólico.

El hemograma de un paciente presenta basofilia; de los siguientes proce-sos pensaría en primer lugar en:

1. Colagenosis.2. Vasculitis.3. Reacciones de hipersensibilidad.4. Síndromes mieloproliferativos.5. 3 y 4.

De las siguientes, la causa de eosinofilia más frecuente es:

1. Leucemia mieloide crónica.2. Enfermedad inflamatoria crónica intestinal.3. Enfermedades alérgicas.4. Enfermedades endocrinas.5. Infecciones bacterianas.

Las siguientes circunstancias clínicas pueden cursar con eosinofilia, ex-cepto:

1. Asma bronquial.2. Administración de esteroides.3. Periarteritis nodosa.4. Enfermedad de Hodgkin.5. Esquistosomiasis.

La causa más frecuente de Eosinofilia en un paciente hospitalizado es:

1. Infestación por helmintos.2. Alergia a drogas.3. Afectación por protozoos.4. Enfermedades del tejido conectivo.5. Administración de glucocorticoides.

6

7

8

9

10

RESPUESTAS: 6: 2; 7: 5; 8: 3; 9: 2; 10: 2.

HEMATOLOGIA

20

1188

Anemia aplásicaAplasia pura de células rojasHemoglobinuria paroxística nocturna

Síndromes mielodisplásicosDiagnóstico diferencial de la pancitopenia

TRASTTRASTORNOS DE LA ORNOS DE LA HEMAHEMATTOPOOPOYESISYESIS

Capítulo II

Indice

ANEMIA APLASICA

Concepto

La anemia aplásica se caracteriza por una lesión en la célulahematopoyética común, dando lugar a un fallo en la produc-ción de células sanguíneas, lo que provoca una pancitopeniaen grado variable con una médula marcadamente hipocelular.

Etiología

— Idiopática (65% de los casos).— Adquirida:

• Radiaciones.• Fármacos y agentes químicos.

* Efecto dosis-dependiente (citostáticos, ben-ceno,TNT).

* Reacciones idiosincrásicas (cloranfenicol, AI-NE, antiepilépticos, oro).

• Virus: VEB, VHC, VIH, Parvovirus (provoca crisis deaplasia transitoria y aplasia pura de células ro-jas).

• Enfermedades inmunitarias: Fascitis eosinófilaprimaria, timoma, enfermedad injerto contrahuésped (EICH), hipoinmunoglobulinemias.

• Hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN).• Embarazo.

— Congénita:

• Anemia de Fanconi. Es la más frecuente. Herenciaautosómica recesiva. Suele acompañarse de:

* Pigmentación cutánea alterada.* Estatura baja. Retraso mental.* Anomalías óseas (ausencia o hipoplasia de

radios o pulgares).* Anomalías renales.* Anomalías del ADN por falta de reparación.

Riesgo de leucemia.

• Otros:

* Síndrome de Schwachmann. * Anemias aplásicas familiares.

* Síndromes no hematológicos (Down, Dubo-vitz).

Incidencia

10 casos/106 habitantes por año. Puede ocurrir a cualquieredad (pico máximo 30 años, varones).

Clínica

Comienzo insidioso con síndromes anémico, hemorrágico einfecciones frecuentes. Destaca en la exploración palidez, pe-tequias y equimosis sin hepatoesplenomegalia ni adenopatías.

Diagnóstico

Pancitopenia. Reticulocitos bajos.Hierro elevado, aumento de saturación de transferrina

(100%) con disminución en la capacidad total de unir hierro.Depósito de hierro en hígado.

Fosfatasas alcalinas granulocíticas (FAG) elevadas (diagnós-tico diferencial con HPN).

Biopsia medular: Sustitución del tejido hematopoyético porgrasa (en condiciones normales la relación tejido graso/hema-topoyético es de 30/60); en aspirado medular generalmente nose obtiene grumo.

Pronóstico

— Aplasia grave: Dos o más de los siguientes criterios:

• Médula con <30% de tejido hematopoyético.• Sangre periférica:

* Reticulocitos <1% (corregidos por hematócrito).* Neutrófilos <0,5x109/litro. * Plaquetas <20x109/litro.

— Supervivencia:

• 50% fallecen por complicaciones de anemia, san-grados o infecciones.

• 20% requieren transfusiones periódicas.• 30% hay mejoría, aunque persisten recuentos ba-

jos indefinidamente.

Tratamiento

Eliminación de los agentes etiológicos sospechados.

Sostén

Supresión hormonal de menstruación, higiene personal, an-tibióticos. Evitar inyecciones intramusculares (peligro de gran-des hematomas por trombopenia).

Transfusiones

Evitar donantes familiares por peligro de isoinmunizaciónen candidatos a trasplante.Transfundir sólo si síndrome anémi-

1189

11

¿Cuáles son los signos físicos que caracterizan a la aplasia medular?:

1. Gran esplenomegalia.2. Adenopatías múltiples.3. Hepatomegalia.4. Deformaciones articulares.5. Ninguno.

¿Qué exploración no es útil para el diagnóstico de aplasia medular?:

1. Hemograma.2. Médulograma (aspirado medular).3. Biopsia ósea.4. Test de Coombs directo.5. Reticulocitos.

Las infecciones virales relacionadas con crisis aplásicas en pacientes quetienen algún grado de hemolisis se relacionan generalmente con:

1. VIH.2. Citomegalovirus.3. Parvovirus.4. Virus herpes.5. Virus de Epstein-Barr.

El tratamiento de elección de una aplasia medular grave en un sujeto deveinticinco años no politransfundido es:

1. TMO autólogo.2. TMO alogénico.3. TMO singénico.4. Globulina antitimocítica.5. Corticoides a dosis elevadas.

El tratamiento de elección en un paciente de 55 años con anemia aplásicasevera es:

1. Corticoides.2. Andrógenos.3. Globulina antitimocítica.4. Trasplante alogénico de médula ósea.5. Esplenectomía.

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15

RESPUESTAS: 11: 5; 12: 4; 13: 3; 14: 3; 15: 3.

HEMATOLOGIA

20

co (preferiblemente hematíes lavados) o sangrados. Transfu-siones de leucocitos en infecciones graves que no responden aantibióticos.

Estimulantes medulares

Oximetalona u otros andrógenos. Efectividad baja.

Inmunosupresores

Esteroides a altas dosis o globulina antitimocítica (consiguenrespuestas parciales y tardías en el 40-50% de los enfermos).

Trasplante de médula ósea

Tratamiento de elección en pacientes jóvenes, con aplasiamedular grave y hermano HLA idéntico (70% de curaciones).Problemas de rechazo (especialmente politransfundidos), EICHe infecciones.

En general en aplasias ligeras hay que ser lo menos inter-vencionista posible y esperar una mejoría espontánea. En apla-sias graves el tratamiento de elección es el trasplante, lo másprecoz posible.

APLASIA PURA DE CELULAS ROJAS

Concepto

Disminución aislada de células precursoras eritroides en lamédula ósea por patología a nivel de la célula progenitora uni-potencial de la serie roja, causando anemia con cifras norma-les de leucocitos y plaquetas.

Clasificación

Congénita o de Blackfand-Diamond

Responde favorablemente a esteroides.

Adquiridas

Primarias

Mecanismo inmune por IgG contra eritroblastos o EPO.

Secundarias

— Timoma (33%).— Síndromes linfoproliferativos.— Enfermedades autoinmunes.— Neoplasias.— Sustancias químicas.— Pacientes con hemólisis crónica e infección por Parvo-

virus B19 (crisis transitorias).

Tratamiento

Descartar timoma (TAC); extirpación si procede.Inmunosupresores: Esteroides a altas dosis, azatioprina, ci-

clofosfamida.

Transfusiones de hematíes con quelantes del hierro.

HEMOGLOBINURIA PAROXISTICANOCTURNA (HPN)

Concepto

Alteración clonal caracterizada por una sensibilidad especialde las tres series al complemento que se manifiesta por hemó-lisis crónica con hemoglobinuria. Es adquirida y su etiologíadesconocida.

Etiopatogenia

Activación del complemento por la vía alternativa, siendo elagente iniciador desconocido, produciéndose una activación deC5 y C9 por C3b, lo que ocasiona lisis celular, sobre todo de he-matíes por dos razones:

Aumento de actividad C3 convertasa, produciéndose conver-sión de C3 a C3b.

Reducción de la proteína de membrana eritrocitaria FAD(factor acelerador del decay), responsable de la inactivación deC3, por lo que éste se acumula en membrana.

El mecanismo de producción de trombosis no está aclarado.

Clínica

Afecta principalmente a adultos, entre 25-45 años, ambossexos.

Comienzo insidioso con astenia, subictericia, coluria (25%de casos). El aumento de CO2 (infecciones, ejercicio) provocacrisis de hemólisis con dolor abdominal o lumbar cólico.

En ocasiones predominan equimosis o púrpura.Menos frecuentemente el comienzo es como trombosis ve-

nosas (mayor causa de morbimortalidad), sobre todo de supra-hepáticas, mesentéricas, renales o cerebrales.

Puede aparecer en la fase de recuperación de una anemiaaplásica y/o evolucionar a una leucemia mieloblástica aguda(LAM).

Exploración normal. Puede existir palidez, ictericia y discretahepatoesplenomegalia.

Diagnóstico

Tests de provocación de hemólisis por complemento

Test de Ham: Incubación de hematíes en suero normal acidi-ficado durante 30 minutos a 37°C. Es el más específico. Tam-bién positivo en esferocitosis, mielofibrosis y trastornos dise-ritropoyéticos congénitos (HEMPAS).

Test de sucrosa: Incubación de hematíes en medio con su-crosa, con una pequeña cantidad de suero con complemento.Es más sensible, pero menos específico.

Hemograma

Pancitopenia o disminución de alguna de las series. La ane-mia suele ser inicialmente macrocítica y posteriormente micro-

1190

TRASTORNOS DE LA HEMATOPOYESIS

cítica por ferropenia. No se afecta la serie linfoide. Reticuloci-tos discretamente elevados.

Otros

— Descenso de haptoglobina y complemento.— Descenso de F.A.G.— Ferropenia.— Hemosidenuria en orina.

Tratamiento

En casos severos transfusión de hematíes lavados (evitanreacciones a anticuerpos (Ac) leucoplaquetarios que activan elcomplemento).

La terapia con hierro puede potenciar la hemólisis.Terapia anticoagulante si trombosis.En casos graves anabolizantes, esteroides, globulina antiti-

mocito o trasplante de médula ósea.

SINDROMES MIELODISPLASICOS (SMD)

Concepto

Mielodisplasia es un desorden caracterizado por una prolife-ración clonal (neoplásica) de las células stem pluripotencialesque presentan una maduración incompleta en una o más líneascelulares, lo que resulta en citopenia(s). Tendencia a evolucióna leucemias agudas (especialmente si hay alteraciones cromo-sómicas).

Etiopatogenia

Lesión de la célula stem (tóxicos, quimioterapia, radiación,alteraciones cromosómicas) y expansión clonal de los precur-sores.

Maduración incorrecta de los precursores, disminución decélulas en fase mitótica y citopenias periféricas.

Clínica

Sobre todo ancianos, con síndrome de insuficiencia medular(síndromes anémico, hemorrágico y tendencia a presentar in-fecciones de repetición).

A la exploración son evidentes los signos de anemia y trom-bocitopenia, pero son raras las visceromegalias, excepto en laleucemia mielomonocítica crónica (LMMC).

Clasificación

Resumida en la tabla III.

Diagnóstico

Hemograma y frotis: Citopenias con dishemopoyesis en unao más líneas.

Médula ósea generalmente hipercelular con dismorfia enlas diferentes líneas (diseritropoyesis, disgranulopoyesis, dis-trombopoyesis).

1191

16

El tratamiento de elección de la Eritroblastopenia selectiva congénita deDiamond-Blackfan es:

1. Esplenectomía.2. Ciclofosfamida o azatioprina.3. Acido fólico.4. Vitamina B-6.5. Corticosteroides.

La aplasia pura de células rojas se asocia con mayor frecuencia con :

1. Timoma.2. Artritis reumatoide.3. Leucemia linfoide crónica B.4. Leucemia linfoide crónica T.5. Hepatitis viral.

La Hemoglobinuria Paroxística Nocturna puede dar lugar a todas las si-guientes manifestaciones, excepto:

1. Trombosis venosas.2. Anemia ferropénica.3. Test de Sucrosa positivo.4. Fosfatasa alcalina leucocitaria elevada.5. Disminución de acetilcolinesterasa eritrocitaria.

Una de las siguientes alteraciones cromosómicas no es común en losSMD:

1. -7.2. 5q-.3. Trisomía 8.4. t (15, 17).5. Todas las anteriores son características de los SMD.

Las principales características de los SMD son:

1. Presencia de citopenias periféricas.2. Médulas con una celularidad hematopoyética rica.3. Los depósitos de hierro se encuentran habitualmente repletos.4. 1 y 3.5. 1, 2 y 3.

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RESPUESTAS: 16:5; 17: 1; 18: 4; 19: 4; 20: 5.

HEMATOLOGIA

20

Hierro, transferrina, ferritina y LDH pueden estar elevadospor eritropoyesis ineficaz.

Alteraciones citogenéticas en un 25-80% de pacientes, confrecuencia afectando a cromosomas 5, 7, 8, 20 o 21.

Tratamiento

Soporte: Transfusiones, antibióticos.Acido fólico, vitamina B12, 1-25 dihidroxi-vitamina D3, an-

drógenos, citoquinas: Poco beneficio.Quimioterapia. En anemia refractaria con exceso de blastos (AREB) y anemia

refractaria con exceso de blastos en transformación (AREB-t):Carboplatino, citarabina. Pocas respuestas completas.

En LMMC: Hidroxiurea, busulfán o 6-mercaptopurina de so-porte.

En evoluciones a leucemias agudas tratar como tales.Trasplante de médula ósea: Es la única modalidad curativa.

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL DELA PANCITOPENIA

Aplasia medular

Médula ósea hipocelular (biopsia medular).

Síndromes mielodisplásicos

Defecto en la maduración de los progenitores por alteraciónclonal adquirida (frotis, medulograma, biopsia medular).

Anemia megaloblástica

Defecto en la maduración de los progenitores por déficit devitamina B12 y/o ácido fólico (niveles séricos de los factores demaduración, frotis, medulograma).

Otros

Infiltración medular por tumores sólidos, linfomas, leuce-mias, granulomatosis, que desplazan la hematopoyesis normal(biopsia medular).

Mielofibrosis, por aumento de fibras colágenas. Se da ensíndromes mieloproliferativos, síndromes linfoproliferativos,leucemia de células peludas (biopsia medular).

Hiperesplenismo, por secuestro de las células circulantescon destrucción periférica (médula ósea hipercelular en biop-sia).

Hemoglobinuria paroxística nocturna, por lisis de las tres se-ries por complemento debido a una alteración clonal de la cé-lula pluripotente (tests de Ham y de sucrosa).

Infección por VIH, por dishemopoyesis. No evoluciona aLMA (serologías, biopsia medular).

Anorexia nerviosa, por reemplazo de la médula hematopoyé-tica por material eosinófilo (biopsia medular).

1192

TRASTORNOS DE LA HEMATOPOYESIS

TABLA IIIClasificación de sindromes mielodisplásicos

%Blastos %Blastos Bastones Monocitos Sidero- %Trans- Supervivenciaen médula en sangre de Auer >1x109/L blastos forma- media (meses)ósea periférica en anillo: ción a

>15% leucemia aguda

AR < 5 ≤ 1 — — — 15 65ARS < 5 ≤ 1 — — ± 10 70AREB 5-20 < 5 — — ± 30 10LMMC ≤ 20 < 5 — ± ± 30 10AREB-t 21-30 ≥ 5 ± ± ± 50 5

AR: anemia refractaria simple; ARS: anemia refractaria sideroblástica: AREB: anemia refractaria con exceso de blastos; LMMC: leucemia mielomonocítica crónica; AREB-t; anemia refractaria con exceso de blastos en transforma-

ción

Estructura, función y valores normalesLa membrana eritrocitariaSíntesis, estructura y función de la hemoglobina

Bioquimica del hematíeSemiología eritrocitaria

FISIOLOGIA Y FISIOLOGIA Y HOMEOSTHOMEOSTASIA DE LA ASIA DE LA

SERIE RSERIE ROJOJAA

Capítulo III

Indice

ESTRUCTURA, FUNCION Y VALORESNORMALES

Estructura

Los hematíes son discos bicóncavos de 7,5 µ. de diámetro y2 µ. de grosor máximo (en periferia). La elasticidad depende dela relación volumen/superficie, siendo capaces de atravesarvasos de 2 µ. de diámetro. La superficie de membrana es elec-tronegativa, dejando difundir aniones libremente.

Función

La función básica es el transporte de gases a los tejidos,participando también en ciertas funciones de la hemostasia.

Valores normales Mujer Hombre

Hematíes 4,2-5,4 4,5-6(millones/ mm3)Hemoglobina 12-16 14-18(gr./dL)Hematócrito 37-47 42-52(mg./dL o %)Volumen corpuscular medio 82-97VCM=Hto. x 10 /N.° hematíes (fl)Hemoglobina corpuscular media 27-31HCM= Hb x 10/ N.° Hematíes (pg)Concentración de HCM 32-36CHCM= Hb x 10/Hto. (gr./dL)Reticulocitos 0,5-1,5% o 25-75.000/ µL

1193

Indice reticulocitario= % reticulocitos x Hto. paciente/ Hto.normal

LA MEMBRANA ERITROCITARIA

Bicapa fosfolipídica

Constituye el 40%, con el colesterol en la parte interna de labicapa. El incremento de la relación colesterol/ fosfolípidosocasiona una disminución de la deformabilidad, determinandouna membrana más rígida (acantocitosis).

Proteínas (50%)

Periféricas, como la espectrina y actina. Se disocian fácil-mente de la membrana y juegan un importante papel en la for-ma del hematíe.

Integrales, como bombas enzimáticas y receptores. No pue-den separarse de la membrana.

Carbohidratos (10%)

Presentes como glicolípidos y glicoproteínas. Suelen actuarcomo determinantes antigénicos (p. ej., sistema ABO).

SINTESIS, ESTRUCTURA Y FUNCION DE LAHEMOGLOBINA (Hb)

Estructura

Molécula de 68.000 daltons compuesta por cuatro subunida-des. Cada monómero consiste en una unidad de globina (cade-na α o β) y en un grupo heme.

Síntesis

Heme (fig. 2)

Protoporfirina: Síntesis mitocondrial en el eritrocito a partirde glicina y ácido succínico, por medio de la ALA (ácido deltaamino levulínico) sintetasa y vitamina B6.

El hierro se incorpora a la protoporfirina por el sistema de laferroquelatasa.

Globinas

Sintetizadas en el eritroblasto; las α y ζ se codifican en elcromosoma 16, el resto en el 11. Cada molécula de Hb tienecuatro cadenas de globinas, iguales dos a dos.

1194

FISIOLOGIA Y HOMEOSTASIA DE LA SERIE ROJA

MITOCONDRIA Heme 4 Heme

4 Globinas (α y β)Ferroquelatasa

Protoporfirina

Protoporfirinógeno III

Coproporfirinógeno III

HEMOGLOBINA

Succinil CoA Glicina

Vitamina B6

Acido deltaaminolevilínico (ALA)

Acido deltaaminolevulínico

Porfobilinógeno Uroporfirinógeno III Coproporfirinógeno III

1

2

ERITROBLASTO

Fig. 2. Ruta biosintética del heme. En la anemia sideroblástica generalmente hay disminución de la síntesis de ALA (1), de la sín-tesis de heme (2) o de ambas.

Función de la hemoglobina

Transporte de gases a los tejidos. Los tres factores másimportantes que afectan a la unión del oxígeno a la Hb son elpH, el 2-3 difosfoglicerato (DPG) y la temperatura, desplazan-do el P50 o presión parcial de O2 a la que la Hb se satura el50% (fig. 3).

BIOQUIMICA DEL HEMATIE

Su metabolismo es limitado, careciendo de mitocondrias pa-ra realizar el metabolismo oxidativo, obteniendo la energía ca-si exclusivamente por glicólisis anaerobia.

Vía de Embdem-Meyerhoff

Utiliza el 90% de la glucosa, degradándola a lactato y pro-duce el 75% de energía. El ATP generado es esencial para elmantenimiento de la forma y flexibilidad.

Shunt de la hexosa-fosfatoUtiliza el 5-10% de la glucosa y produce el 25% de la ener-

gía. Se genera NADH necesario para reducir la metahemoglo-bina.

1195

21Los reticulocitos:

1. Son hematíes con alteraciones de la membrana.2. Su presencia en el frotis de sangre periférica es característica de

las anemias arregenerativas.3. Expresados en número por 100 hematíes reflejan fielmente la re-

generación medular.4. El índice que relaciona el porcentaje de reticulocitos con el he-

matocrito del enfermo y hematocrito normal es un dato básicopara valorar la respuesta medular a la hemólisis.

5. Su estudio en sangre periférica carece de valor en el estudio delas anemias.`

La bicapa lipídica de la membrana del hematíe:

1. Está integrada por fosfolípidos y colesterol no esterificado.2. Está integrada casi exclusivamente por glicolípidos.3. Constituye la capa externa de la membrana.4. Se remodela continuamente en su intercambio con los lípidos

plasmáticos.5. 1 y 4 son verdaderas.

En relación con la eritropoyesis y eritrocateresis es falso que:

1. Al metabolizarse el heme se forma CO.2. La eritrocateresis ocurre en circunstancias normales a nivel ex-

travascular fundamentalmente.3. Los hematíes maduros obtienen parte de su energía del ciclo de

Krebs.4. En las anemias por eritropoyesis ineficaz se encuentra una médu-

la ósea con un número de precursores rojos normal o aumentado.5. En situaciones de hipoxia aumenta la eritropoyetina.

Respecto a la curva de disociación de la hemoglobina. ¿Cuál de las si-guientes es causa de desplazamiento a la izquierda?:

1. Descenso del pH.2. Aumento de la temperatura.3. Hemoglobinas con disminución de la afinidad por el oxígeno.4. Disminución del 2,3 DPG.5. Todas pueden desplazar la curva a la izquierda.

Para confirmar la relación entre poliglobulia y consumo de tabaco, nos seráde utilidad la determinación de :

1. Saturación de oxígeno de la hemoglobina.2. Niveles de eritropoyetina urinaria.3. Metahemoglobina.4. Carboxihemoglobina.5. 2-3 difosfoglicerato eritrocitario.

22

23

24

25

RESPUESTAS: 21: 4; 22:5; 23: 3; 24:4; 25: 4.

% s

atur

ació

n

100

80

60

40

20

0

1. Variantes de Hb con baja afinidad por oxígeno; descenso pH; aumento de DPG, CO2 o temperatura.2. Hb. A2. ApO2= 27 mmHg. la mitad de moléculas de Hb se encuentran saturadas.3. Variantes de Hb con mayor afinidad por oxígeno; aumento pH; descenso de DPG, CO2 o temperatura.4. Metahemoglobina.

0 20 40 60 80 100pO2 (mmHg)

2

1

3

4

Fig. 3. Curvas de disociación de la Hb en diferentes condi-ciones.

HEMATOLOGIA

20

Vía de Luebering-Rapaport

Permite la acumulación de 2-3 DPG, lo que facilita la libera-ción de O2 desde la Hb en los tejidos.

SEMIOLOGIA ERITROCITARIA

Los tres rasgos básicos de un hematíe son el tamaño, la for-ma y el contenido (fig. 4).

Tamaño

7,2 a 7,9 µ. en hematíes normales.Macrocitosis (>9 µ.): En recién nacidos, anemias megalo-

blásticas, reticulocitosis.

Microcitosis (<6 µ.): En anemias ferropénicas, hemolíticas,de trastorno crónico, talasemias, saturnismo.

Anisocitosis (hematíes de diferente tamaño): Anemias ferro-pénicas, megaloblásticas, diseritropoyesis.

Forma

Equinocito (erizo): Uremia, déficit de piruvatoquinasa, hipo-potasemia.

Acantocito (clavos): Abetalipoproteinemia, hepatopatía alco-hólica, estados malabsortivos, anorexia, esplenectomía.

Estomatocito (boca): Esferocitosis o estomatocitosis heredi-tarias, cirrosis.

Esferocito (esfera): Esferocitosis hereditaria, anemia hemolí-tica inmune, déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa(G6PDH), postransfusión.

1196

FISIOLOGIA Y HOMEOSTASIA DE LA SERIE ROJA

Normal Dianocito Microcito Esferocito Dacriocito

Macrocito Eliptocito Acantocito Esquistocito

Drepanocito océlula falciforme Eritroblasto Cuerpos de Heinz Gránulos sideróticos

Cuerpo deHowell-Jolly Reticulocito Punteado basófilo Parásito (malaria)

Fig. 4. Semiología eritrocitaria. (Fuente: Pregrado).

Esquistocito (fragmento): Anemia hemolítica microangiopáti-ca (CID, PTT), hemólisis en válvulas cardíacas, quemados.

Eliptocito (oval): Eliptocitosis hereditaria, talasemia, ferrope-nia, anemias mieloptísicas, anemias megaloblásticas.

Drepanocitos (célula falciforme): Enfermedades causadaspor Hb S.

Dianocito (diana): Talasemia, Hb S, Hb C, ferropenia, esple-nectomía, enfermedad hepática obstructiva.

Dacriocito (lágrima): Mielofibrosis, anemias mieloptísicas,talasemias.

Rouleaux (pilas de monedas): Paraproteínas, artefactos.

Contenido

Reticulocitos (agregados artefactuados de hebras de RNA).En uno o dos días evolucionan a hematíe maduro. Aumentanen hemólisis, sangrados.

Cuerpos de Howell-Jolly (fragmentos nucleares): Esplenec-tomía, anemia megaloblástica, anemias hemolíticas.

Cuerpos de Heinz (gránulos de hemoglobinas precipitadas):Déficit de G6PDH, talasemias, síndromes de Hbs inestables,drepanocitosis.

Anillos de Cabot (microtúbulos remanentes de una mitosisanómala): Casos de anemia severa.

Cuerpos de Pappenheimer (gránulos con hierro): Anemia si-deroblástica, talasemia.

Punteado basófilo (agregados de ribosomas): Saturnismo,talasemias.

Parásitos (malaria...): Generalmente en forma de anillo azulcon un punto rojo.

1197

26Los cuerpos de Heinz se encuentran en las siguientes situaciones, excepto:

1. α-talasemia.2. Déficit de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa.3. Intoxicación por plomo.4. Hemoglobinas inestables.5. Todas las anteriores.

El hipoesplenismo o la aesplenia se detecta en el frotis de sangre periféri-ca por la presencia de:

1. Esferocitos.2. Cuerpos de Howell-Jolly.3. Esquistocitos.4. Eritroblastos.5. Trombocitopenia.

Los esferocitos en el frotis de la sangre periférica pueden observarse entodas las condiciones siguientes, excepto:

1. Anemia hemolítica autoinmune (AHAI).2. Anemia ferropénica.3. Microesferocitosis hereditaria.4. Anemia hemolítica del recién nacido por incompatibilidad ABO.5. Anemia hemolítica por isosanticuerpos.

El fenómeno de rouleaux o formación de pilas de monedas es propio de:

1. Mielodisplasia.2. Paraproteinemias.3. Síndrome mieloproliferativos crónicos.4. Anemia megaloblástica.5. Inmunohemólisis.

La presencia de dacriocitos (hematíes en lágrima) orienta el diagnóstico delas siguientes enfermedades:

1. Mielofibrosis. 2. Anemia microangiopática.3. Mieloptisis.4. 1 y 3.5. Todas las respuestas son correctas.

27

28

29

30

RESPUESTAS: 26: 3; 27: 2; 28: 2; 29: 2; 30: 4.

HEMATOLOGIA

20

1198

ConceptoPatogeniaClínica

Clasificación etiopatogénicaClasificación morfológica y evaluación en el labora-

torio

ANEMIAANEMIA

Capítulo IV

Indice

CONCEPTO

Criterios de anemia en adultos:Mujeres Hombres

Hematíes x 1012/L <4,0 <4,5Hemoglobina (gr./dL) <12 <14Hematócrito (%) <37 <40

Hay que distinguir las pseudoanemias por hemodilución(embarazadas, cirrosis, nefrosis, hiperhidratación) y valores fal-samente normales por hemoconcentración (deshidratados,grandes quemados).

PATOGENIA

La anemia supone la hipoxia hística y desencadena una se-rie de mecanismos de compensación:

Aumento del 2-3 DPG intraeritrocitario, con lo que se dismi-nuye la afinidad de la Hb por el O2, favoreciendo la oxigena-ción tisular.

Aumento de las frecuencias respiratoria y cardíaca, con in-cremento del gasto cardíaco.

Vasoconstricción con redistribución del flujo sanguíneo.Aumento en la liberación de eritropoyetina, capaz de incre-

mentar la eritropoyesis en 7 veces.

CLINICA

En función del estado general previo del paciente, de la ra-pidez de instauración del cuadro y de la cuantía del descenso.

Cardiovasculares: Taquicardia, palpitaciones, soplos, pulsossaltones, angor, insuficiencia cardíaca.

Respiratorios: Disnea, taquipnea, ortopnea.Neuromuscular: Cefalea, vértigo, síncope, cansancio, tinni-

tus, miodesopsias, sensibilidad al frío.Dérmicos: Palidez cutáneo-mucosa, retraso en la cicatriza-

ción de heridas.Gastrointestinales: Anorexia, náuseas, estreñimiento, dia-

rreas.Genitourinario: Amenorrea, anomalías menstruales, reten-

ción hídrica.

CLASIFICACION ETIOPATOGENICA

Resumida en la tabla IV.

CLASIFICACION MORFOLOGICA YEVALUACION EN EL LABORATORIO

Anemia microcítica (VCM<80) y reticulocitosdisminuidos

Diagnóstico diferencial

Déficit de hierro.

Anemia sideroblástica.Rasgo talasémico.Anemia de enfermedad crónica.

Evaluación en el laboratorio

Frotis de sangre periférica.Hierro, índice de saturación de transferrina, ferritina.Electroforesis de Hb.Aspirado medular, estudio de depósitos de hierro y sidero-

blastos en anillo.

Anemia macrocítica (VCM >100) y reticulocitosdisminuidos

Diagnóstico diferencial

Anemia megaloblásticaAnemia no megaloblástica (síndrome mielodisplásico, hepa-

topatía, hipotiroidismo).

Evaluación en el laboratorio

Frotis sanguíneo.Niveles séricos de vitamina B12 y séricos/eritrocitarios de

ácido fólico.Pruebas de función hepática y tiroidea.Aspirado medular (rasgos de displasia y/o megaloblásticos).

Anemia con VCM normal y reticulocitosdisminuidos.

Diagnóstico diferencial

Fallo medular primario (anemia aplásica, aplasia pura de cé-lulas rojas, mieloptisis).

Fallo medular secundario (insuficiencia renal, hepatopatía,endocrinopatía, infección por VIH, anemia de trastorno cróni-co).

Evaluación en laboratorio

Frotis sanguineo.Hierro, índice de saturación de transferrina y ferritina.Pruebas de función hepática y renal.Pruebas de función tiroidea y niveles de cortisol.Niveles de eritropoyetina.Aspirado/biopsia de médula ósea (depósitos de hierro, celu-

laridad medular, infiltración medular).Anticuerpos anti VIH, anti nucleares (ANA), anti-DNA y no

organoespecíficos.

Anemia con reticulocitos elevados

Diagnóstico diferencial

Hemorragia aguda.Secuestro esplénico.Hemólisis.

1199

31

RESPUESTAS: 31: 2; 32: 1; 33: 3; 34: 2; 35: 3.

El diagnóstico de anemia:

1. Implica la disminución de la concentración de Hb, el número dehematíes y el valor del hematocrito.

2. Implica una concentración de Hb siempre baja.3. Hay anemia siempre que haya disminución de la concentración

de O2 en sangre arterial.4. Ninguna de las propuestas previas es verdadera.5. 1, 2 y 3 son verdaderas.

¿Cuál de los siguientes estudios de laboratorio orientan hacia una anemiahipoproliferativa?:

1. Indice reticulocitario bajo.2. Niveles de Hb reducidos.3. Incremento del hierro sérico.4. VCM normal.5. VCM aumentado.

El aspirado medular es superior a la biopsia en el análisis de:

1. Celularidad medular.2. Depósitos medulares de hierro.3. Cambios morfológicos y contaje diferencial de las células en

médula ósea.4. Procesos infiltrativos, como tumores, granulomas y fibrosis.5. Ninguna de las anteriores.

Las siguientes situaciones clínicas se relacionan con niveles disminuídosde eritropoyetina, excepto:

1. Nefropatías.2. Anemia hemolítica autoinmune.3. Hipotiroidismo.4. Policitemia Vera.5. Ayuno prolongado.

Todas las siguientes endocrinopatías pueden causar una anemia hipore-generativa, excepto:

1. Hipotiroidismo.2. Hipopituitarismo.3. Diabetes mellitus.4. Hipogonadismo.5. Hiperparatiroidismo.

32

33

34

35

HEMATOLOGIA

20

Evaluación en el laboratorio

Frotis sanguíneo.Sangre oculta en heces.Hemosidenuria, haptoglobina.Coombs directo e indirecto.

Título de aglutininas frías.Otros: Electroforesis de Hb, determinación de G6PDH o piru-

vato quinasa (PK), lisis en sucrosa, cuerpos de Heinz, prepara-ciones para malaria.

1200

ANEMIA

TABLA IVClasificación etiopatogénica de las anemias

Etiología Patologías: anemias

Producción disminuida:

* ↓ Eritropoyetina (EPO) Nefropatía Por enfermedad renalRespuesta a EPO alterada De enfermedad crónica↓ Requerimiento O2 De endocrinopatías

* Daño/defecto medular Infiltración tumoral MieloptísicaAgentes físicos, químicos einfecciosos AplásicaHereditarios De Fanconi

* Anomalías madurativas Déficit ác. fólico o vit B12 Megaloblástica

Déficit de hierro FerropénicaUso del Fe por eritroblastos De enfermedad crónicaBiosíntesis alterada heme SideroblásticaBiosíntesis alterada globina Talasemias

Destrucción aumentada:

* Hemorragia* Hemólisis intravascular- Defectos hereditarios Membranopatías Esferocitosis, eliptocitosis

Enzimopatías Por déficit G6PDHHemoglobinopatías Drepanocitosis

- Hemólisis aumentada Activación sistema inmune InmunohemolíticaAgentes físicos, químicos einfecciosos Varias formasActivación del complemento Hemoglobinuria paroxística

nocturna

Metabolismo del hierroAnemias ferropénicasAnemia de la enfermedad crónica

Anemias sideroblásticasDiagnóstico diferencial de las anemias microcíticas

ANEMIAS MICRANEMIAS MICROCITICASOCITICASY NORMOCITICASY NORMOCITICAS

Capítulo V

Indice

METABOLISMO DEL HIERRO

Su distribución y metabolismo están resumidos en la figura5 y en la tabla V, respectivamente.

Exploración del metabolismo del hierro

Sideremia: Valores normales de 80-130 mg./dL.Transferrinemia: Valores normales de 300-350 µg./dl. Au-

mento en ferropenias; disminuido en patologías que cursancon un IST elevado.

IST (Indice de saturación de transferrina): Valores normalesde 25-50%. Aumentado en hemocromatosis, anemias sidero-blásticas, aplásicas, hemólisis. Disminuido en ferropenia.

Valoración de reservas mediante ferritina sérica (valoresnormales de 100 µg. /L).

Recuento de sideroblastos (eritroblastos con gránulos dehierro) en médula ósea (normal 30-50%). Estudio de los depó-sitos de hierro en SMF medular -paralelo a IST-.

Eritrocinética y ferrocinética mediante la determinación dela vida media eritrocitaria con Cr51; grado de incorporación deFe59 a hematíes y aclaramiento plasmático de dicho marcador.

De los métodos directos, el aspirado medular es el mejorpara el estudio de la deficiencia de hierro y la biopsia hepáticapara determinar la sobrecarga férrica.

De los métodos indirectos, la medición de la ferritina plas-mática es el más útil para estimar los depósitos corporales dehierro.

ANEMIAS FERROPENICAS

Estados de ferropenia

La ferropenia es la causa más frecuente de anemia. Los es-tados de déficit de hierro se suceden en diferentes grados deseveridad (tabla VI).

Etiología

Aumento de requerimientos

Hemorragias crónicas (causa más frecuente)

Genitourinaria (la más frecuente): Hipermenorrea, metrorragias.Digestiva: Alta (ulcus péptico, esofagitis, hernia de hiato),

1201

baja (diverticulosis, enfermedad inflamatoria, carcinoma colo-rrectal).

Anquilostoma duodenal o Necator americano; lamblias: Ero-siones en la mucosa intestinal.

Otros: Epistaxis, hemoptisis.

Otros

Crecimiento.Embarazo y lactancia.

Déficit de aporte

Dietas insuficientes.Alteración de la absorción: Gastrectomías, aclorhidria, es-

prue.

Otras

Extracciones repetidas de sangre.

HPN (Hemoglobinuria paroxística nocturna).Síndrome de Lasthénie de Ferjol: Hemorragias autoprovocadas.

Clínica

Síntomas propios de la anemia

Astenia, cefalea, acúfenos, palpitaciones, etc. La severidadde los síntomas depende de la velocidad de instauración y delgrado de anemia.

Síntomas y signos característicos de la ferropenia

Epitelios

Atrofia de epitelios y mucosas. Estomatitis y glositis. Atrofiagástrica. Esclerótica azul.

Anillo esofágico postcricoideo; membrana de Schatzki-Gari(en 1/3 inferior de esófago).

1202

ANEMIAS MICROCITICAS Y NORMOCITICAS

Aporte

HemeFe (+2)Fe (+3)

Estómago

Duodeno

Célula de mucosa

Fe (+2)Fe (+3)

Fe (+3) ApoferritinaFerritina Fe (+3)Apoferritina

Fe-transferrina (SP) Fe (+3) + Transferrina Fe-Transferrina (SP)

Fe (+3), bilirrubina, AAs

Ferritina

Hb

Yeyuno

Otros tejidosSistema mononuclear

fagocítico Hígado Médula ósea

Pérdidas de hierroOrina, piel, pelo,uñas, hemorragias

Mioglobina

Enzimas

Fe (+3)Fe (+3), bilirrubina, AAs

Ferritina

Hematíes dañados

Ferritina

Hemosiderina

Fe (+3)+

ApoferritinaHb

Fe (+2) Porfirina

HemoGlobinas

Fig. 5. Distribución del hierro corporal

Síndrome de Plummer-Vinson o Patterson-Kelly: Glositis,disfagia y déficit de hierro.

SNC

Irritabilidad, disturbios del sueño, geofagia (antojo por hie-lo), pica (antojo por barro, papel, polvo). Ataxia.

Otros

Ocasionalmente polo de bazo palpable (por secuestro de he-matíes dismórficos).

Diagnóstico

Anemia microcítica hipocroma, con reticulocitos bajos.Sideremia disminuida (<40 mg./dL), transferrina aumentada

(>400 µg./dL), IST disminuido (<15%), ferritina plasmática dis-minuida. Aumento de protoporfirina eritrocitaria libre.

Medulograma: Hiperplasia de la serie roja; disminución desideroblastos (<10%); disminución de los depósitos de hierro.

Tratamiento

Tratar la causa de la ferropenia.Administración de 150-200 mg./día de hierro elemental (200

mg. de sulfato ferroso equivalen a 60 mg. de hierro elemental).Se observa una reticulocitosis en la primera semana de trata-miento, debiéndose continuar éste hasta 3 meses después denormalizarse a Hb para rellenar los depósitos de hierro. Con-traindicado en ulcus péptico y colitis ulcerosa activos.

Sorbitol ferroso por vía intramuscular si está contraindicadala vía oral, intolerancia o malabsorción.

El hierro dextrano por vía intravenosa no debe administrarsea menos que sea imposible el uso oral o intramuscular.

Transfusión sanguínea si existe riesgo vital.

ANEMIA DE LA ENFERMEDAD CRONICA

Causa más frecuente de anemia después del déficit de hierro.

Etiología

Enfermedades tumorales: Carcinoma, linfoma, sarcoma.Enfermedades inflamatorias crónicas.

— Infecciosas: TBC, neumonía, osteomielitis.— No infecciosas: Artritis reumatoide, LES, enfermedad

de Crohn, vasculitis.

Patogenia

Disminución en la liberación de hierro de las células delSMF del bazo y otros tejidos tras degradar la Hb (mecanismodesconocido). Fijación de hierro a los depósitos hísticos.

Acortamiento de la vida media del hematíe generalmentepor una vasculitis, con incapacidad de la médula ósea para in-crementar la eritropoyesis.

Descenso en la producción de eritropoyetina.

1203

La causa más frecuente de anemia ferropénica en el mundo occidentalentre la población masculina y mujeres postmenopáusica es:

1. La dieta pobre en hierro.2. El abuso en la ingesta de té.3. Los síndromes de malabsorción intestinal.4. Las parasitosis intestinales.5. Las hemorragias de origen digestivo, muchas veces macroscópi-

camente inapreciables.

El tratamiento correcto en la anemia ferropénica consiste en la adminis-tración de:

1. Sulfato ferroso oral.2. Sulfato férrico.3. Complejos polivitamínicos.4. Sulfato ferroso intravenoso.5. Vitamina C.

Los primeros hallazgos cuando existe déficit de hierro en el organismoconsisten en:

1. Disminución del nivel de ferritina sérica.2. Descenso de sideremia.3. Aumento de la capacidad de transporte del hierro del suero.4. Aparición de microcitosis.5. Descenso de hemoglobina.

Al realizar una analítica se encuentra: hemoglobina 6 gr./dl., VCM 50 fl,Fe sérico 30 µg./dl. y CHCM 25%. ¿Cuál de las siguientes entidadesno justifica este tipo de anemia?:

1. Hemosiderosis pulmonar primaria.2. Hemoglobinuria paroxística noctunra.3. Esprue no tropical.4. β-Talasemia minor.5. Menometrorragias crónicas.

En una mujer con anemia ferropénica crónica bien tolerada (Hb 6,8 g./dL,VCM 60 fl. sideremia 15 µg./100 mL, CTF 458 µg./100 mL, ferritinasérica < 10 µg./mL) por metrorragias e hipermenorrea. ¿Cuál sería laactitud correcta?:

1. Iniciar tratamiento con sulfato ferroso oral y valorar respuestapasada una semana.

2. Realizar estudio radiológico gastrointestinal.3. Estudiar hemosiderina en orina antes de iniciar el tratamiento.4. Realizar antes de tratarla un test de Coombs directo.5. Proceder como se dice en 1 y simultáneamente enviarla al gine-

cológo para valoración y tratamiento de las metrorragias.

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RESPUESTAS: 36: 5; 37: 1; 38: 1; 39: 4; 40: 5.

HEMATOLOGIA

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1204

ANEMIAS MICROCITICAS Y NORMOCITICAS

TABLA VMetabolismo del hierro

APORTE ABSORCION TRANSPORTE DISTRIBUCION ELIMINACION

*10 mg./día 1 mg. día como Fe+2 Transferrina: — Hb: 65%. — 1 mg. por día.*Forma orgánica en duodeno-yeyuno. — β-globulina hepática. — Ferritina y — Heces, orina,(heme) e Favorecida por: — T1/2 8-10 días hemosiderina: 30%. piel, uñas,

inorgánica — Acidos: HCl, vit C. — Indice saturación — Mioglobina: 4%. cabellos,— Ferropenia. 35% en condiciones — Enzimas: 0,5%. menstruación— Reductores. normales. — Transferrina: 0,1%.— Azúcares. — Nivel medio— Aminoácidos. 120 µg./ dl.Disminuida por: — Aumenta— Forma Fe+3. en ferropenias.— Hierro orgánico.— Alcalis.— Fosfatos.— Complejantes.— Exceso depósito.— Infecciones.

TABLA VIEstados de ferropenia

Normal Reducción de Eritropoyesis Anemia depósito de hierro deficiente en Fe ferropénica

Depósito medular de Fe +++ + 0 0Transferrina: µg./dl. 330 360 390 410Ferritina sérica: µg./L. 100 < 20 10 < 10Fe plasmático: µg./dl. 115 60 -115 < 60 < 40Indice saturación transferrina: % 35 15 - 35 < 15 < 10% Sideroblastos 50 50 < 10 < 10Protoporfirina libreeritrocitaria: µg./dl. 30 30 100 200Hemoglobina normal normal normal bajaVCM normal normal normal disminuido

Diagnóstico

Generalmente anemia normocítica-normocrómica (en el 25%de los casos microcítica-hipocroma). Indice reticulocitario bajo.

Sideremia baja, transferrina baja, IST normal o discretamen-te disminuido. Ferritina sérica aumentada.

Medulograma: Relación mieloeritroide normal (3:1), con dismi-nución de sideroblastos y aumento de hierro en los macrófagos.

Tratamiento

El de la enfermedad de base.

ANEMIAS SIDEROBLASTICAS

Concepto: Las anemias sideroblásticas son un grupo de tras-tornos heterogéneos asociados a hipocromía y en algunos ca-sos también a microcitosis, como resultado de una síntesisineficaz del grupo heme. Se produce asimismo un depósito dehierro mitocondrial en los eritroblastos que da lugar a sidero-blastos en anillo.

Patogenia

Ver figura 2.(Versión abreviada de la ruta biosintética del heme).En la anemia sideroblástica generalmente hay una disminu-

ción de la síntesis de ALA, del heme o de ambos.

Clasificación

Anemias sideroblásticas hereditarias (ligadas al sexo)

Déficit de ALA sintetasa.Déficit de coproporfirinógeno-oxidasa.

Anemias sideroblásticas adquiridas

Primarias: Anemia refractaria sideroblástica (SMD).Secundarias:

— Hemopatías: Síndromes mieloproliferativos (SMP),mielomas, leucemias, anemia perniciosa, linfomas.

— Otras enfermedades: Artritis reumatoide, hipo- hiper-tiroidismo, panarteritis nodosa, tumores sólidos, insu-ficiencia renal crónica.

— Drogas: Cicloserina, isoniacida, cloranfenicol, pirazi-namida, melfalán, azatioprina, mostaza nitrogenada.

— Tóxicos: Alcohol, intoxicación por plomo.

Diagnóstico

Generalmente el desarrollo de los síntomas es insidioso.En la anemia sideroblástica hereditaria, el VCM y la CHCM

están bajos; en el resto generalmente son normales o algo ele-vados; en el alcoholismo generalmente están elevados. El índi-ce de reticulocitos es bajo.

En el saturnismo puede haber un punteado basófilo en san-gre periférica.

1205

¿Cuál de las siguientes anemias son habitualmente microcíticas?:

1. Talasemias.2. Anemias de hepatopatías crónicas.3. Anemia del hipotiroidismo.4. Anemia aplástica.5. Todas.

En la anemia de la enfermedad crónica:

1. Existe siempre hemólisis intravascular.2. Hay siempre déficit de hierro por pérdidas hemorrágicas.3. Hay déficit de múltiples factores (ácido fólico, vitamina B12,

etc.).4. Se combinan el acortamiento de la vida media de los hematíes

con un fallo de la eritropoyesis.5. Ninguna de las respuestas anteriores es correcta.

Los sideroblastos en anillo se pueden vern en cada uno de los siguientesprocesos, excepto en:

1. Tratamiento con isoniacida.2. Intoxicación alcohólica aguda.3. Saturnismo.4. Síndrome mielodisplásico.5. Hemocromatosis.

El tratamiento más eficaz en las anemias sideroblásticas hereditarias es:

1. Tratamiento de soporte con concentrados de hematíes.2. Es muy eficaz la combinación de vitamina B6 y ácido fólico.3. No hay tratamiento eficaz.4. Aproximadamente el 50% de los enfermos responden al trata-

miento con piridoxina.5. Ninguna de las respuestas anteriores es correcta.

Todas las siguientes afirmaciones acerca de las anemias microcíticas hi-pocromas son ciertas, excepto:

1. La producción de hematíes pequeños se debe a los niveles ba-jos de hemoglobina, por anomalías en los diferentes estadíos dela síntesis del grupo hemo o de las globinas.

2. Las talasemias son el resultado de defectos en la síntesis de lasglobinas.

3. Las anemias ferropénicas y las anemias crónicas debidas a unaalteración en la utilización de hierro son indistinguibles.

4. Las anemias sideroblástcas pueden ser tanto macrocíticas comomicrocíticas.

5. En las anemias ferropénicas se puede administrar vitamina Coral junto al tratamiento oral con hierro, para aumentar la ab-sorción de este último.

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HEMATOLOGIA

20RESPUESTAS: 41: 1; 42: 4; 43: 5; 44: 4; 45: 3.

El hierro sérico está elevado, con aumento del IST.En la médula ósea hay una hiperplasia eritroide, con aumen-

to de hierro en depósitos y sideroblastos en anillo.

Tratamiento

En alteración de ALA sintetasa: Vitamina B6.En anemias sideroblásticas secundarias: Eliminación del

agente causante. En aquellas secundarias a alcoholismo se hade administrar además ácido fólico.

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL DELAS ANEMIAS MICROCITICAS

Ver tabla VII.

1206

ANEMIAS MICROCITICAS Y NORMOCITICAS

TABLA VIIDiagnóstico diferencial de anemias microcíticas

Déficit de hierro Trastorno Rasgo talasémico Anemiainflamatorio (α y β) sideroblásticacrónico

VCM, HCM, CHCM reducidos normal/bajo muy reducidos en bajos en relación a anemia congénita

↑VCM en adquirida

Hierro sérico reducido reducido normal/elevado elevadoTransferrina elevada reducida normal normalFerritina sérica reducida normal/elevada normal elevadaDepósitos medulares de Fe ausentes presentes presentes presentesHierro en eritroblastos ausente ausente presente en anilloElectroforesis normal normal ↑ Hb A2 en tipo β normal

de Hb

Anemias megaloblásticasDéficit de vitamina B12Déficit de ácido fólico

Macrocitosis asociadas o no a anemiamegaloblástica

ANEMIAS MAANEMIAS MACRCROCITICASOCITICAS

Capítulo VI

Indice

ANEMIAS MEGALOBLASTICAS

Concepto

Enfermedades causadas por una síntesis de ADN alteradoque se caracterizan por:

Megaloblastosis de las tres series, con un aumento caracte-rístico en la serie roja de VCM y HCM con CHCM normal (no seafecta la producción de Hb).

Asincronismo núcleo-citoplasmático; los núcleos mantienenel aspecto primitivo mientras que los citoplasmas maduran co-rrectamente.

Hematopoyesis ineficaz.— Eritropoyesis ineficaz hasta en el 50%. Macroovaloci-

tos y anisopoiquilocitosis en sangre periférica, conanemia.

— Serie blanca megaloblástica con bandas gigantes.Elementos hipersegmentados en sangre periférica,con leucopenia.

— Megacariocitos gigantes con granulación alterada ymúltiples núcleos. Plaquetas grandes en sangre peri-férica, con trombopenia.

Etiología

Déficit de vitamina B12.Déficit de ácido fólico (la más frecuente).Anomalías en el metabolismo de la vitamina B12 o del ácido

fólico.Errores congénitos del metabolismo (oroticoaciduria heredi-

taria, síndrome de Lesch- Nyhan, anemia megaloblástica sen-sible a vitamina B6 o B1).

Drogas que inhiben la síntesis de purinas o pirimidinas (hi-droxiurea, citarabina, 6-mercaptopurina).

Clínica

Comienzo insidioso con síntomas característicos de síndro-me anémico y úlceras bucales dolorosas.

En la exploración destaca glositis atrófica. Puede haber su-bictericia, púrpura y esplenomegalia muy discreta.

Hallazgos de laboratorio

Citopenia(s) en sangre periférica

Anemia macrocítica-normocrómica con macroovalocitos. Hipersegmentados (más de 5 lóbulos).

1207

Plaquetas grandes.

Análisis sérico

Discreto aumento de la bilirrubina indirecta y de la LDH condescenso de la haptoglobina.

Incremento de la sideremia por destrucción eritrocitaria enmédula ósea y torrente circulatorio.

Estudio medular

Megaloblastosis con asincronismo madurativo.Hiperplasia eritroide, con relación mielo/eritroide < 3/1.

Comparación de los aspectos nutricionales dela vitamina B12 y el ácido fólico

Ver tabla VIII

Papel de la vitamina B12 y el ácido fólico enla síntesis de ADN

Ver figura 6.

DEFICIT DE VITAMINA B12

Aspectos metabólicos

Transporte

Para la absorción intestinal es necesario el factor intrínseco

(FI), disociándose posteriormente el complejo en las células dela mucosa.

La proteína transportadora plasmática, transcobalamina II,proporciona vitamina B12 a la médula ósea y a otros tejidos.

La vitamina B12 unida a la transcobalamina I (proteína sinte-tizada en gran parte por los granulocitos) parece estar funcio-nalmente muerta.

Función

En caso de déficit de vitamina B12 las células no sintetizantetrahidrofolato (THF), el folato se almacena en forma de 5-me-til-tetrahidrofolato y se produce una síntesis alterada de ADN.

Igualmente hay un defecto de conversión de propionato asuccinil-CoA, afectándose la síntesis de mielina en el SNC.

Causas de déficit de vitamina B12

Malabsorción

Déficit de factor intrínseco (causa más frecuente).— Gastritis atrófica: Anemia perniciosa del adulto.— Gastrectomía radical.— Anemia perniciosa infantil tipo I (déficit de FI con nor-

moclorhidria).

Síndrome del intestino delgado— Resección del íleon; linfomas intestinales.— Síndrome de asa ciega; parasitosis por botriocéfalo.— Enteritis regional; esprue tropical.

1208

ANEMIAS MACROCITICAS

TABLA VIIIComparación de aspectos nutricionales de vitamina B12 y ácido fólico

Vitamina B12 Acido fólico

Aporte diario en dieta 7-30 µg. 6.000-10.000 µg.Principales alimentos Productos animales Hígado, verdura, levaduraEfecto del cocinado Mínimo Fácil destrucciónRequerimientos mínimos diarios 1-2 µg. 100-200 µg.Depósitos corporales 2-3 mg.(suficiente para 2-4 años) 10-12 mg. (suficiente para 4 meses)Lugar de absorción Ileon Duodeno y yeyunoMecanismo absorción Unión al factor Conversión a metiltetrahidrofolato

intrínsecoMáxima absorción 2-3 µg./día 50-80 % del contenido dietaFormas fisiológicas Metil- y adenosil- Formas reducidas de intracelulares cobalamina poliglutamatosFormas terapéuticas Hidroxicobalamina Acido fólico (pteroilglutamato)

— Anemia perniciosa infantil tipo II o enfermedad deImerslund-Gräsbeck (defecto de absorción de vitaminaB12-FI en íleon).

Aporte dietético insuficiente (raro)

Vegetarianos estrictos.

Utilización celular defectuosa

Déficit de transcobalamina II.Exposición al óxido nitroso (inhibición de la cobalamina sin-

tetasa).

Incidencia de la anemia perniciosa

Se da en 3 mujeres / 2 hombres, con un pico máximo cercade los 60 años.

Etiopatogenia de la anemia perniciosa

Se sugiere una base genética (es común en personas de pielclara, ojos azules y grupo sanguíneo A).

La causa más probable es autoinmune:90% de los pacientes tiene Ac contra células parietales.50% tiene además Ac contra FI.

— Tipo I o bloqueantes (más frecuentes): Impide la uniónFI- vitamina B12 .

— Tipo II o precipitante: Inactiva al complejo FI- vitaminaB12, impidiéndose la absorción ileal.

Se asocia a otros trastornos inmunes: Hipotiroidismo, vitíli-go, diabetes, LES.

La inflamación gástrica produce una gastritis crónica atrófi-ca con aclorhidria.

Clínica de las anemias por déficit de vitamina B12

Signos y síntomas comunes al resto de anemias megalo-blásticas.

Trastornos neurológicos expresión de la desmielinización.— Degeneración subaguda combinada (20-50%) con

neuritis periférica, afectación de cordones posterio-res, de columna lateral y trastornos mentales.

— Comienzo agudo con alteraciones mentales: Locuramegaloblástica.

Diagnóstico

Datos de laboratorio y estudio medular comunes a resto deanemias megaloblásticas.

Estudio de jugo y mucosa gástricos.— Aquilia histaminorresistente.— Gastroscopia: Atrofia de paredes.— Biopsia gástrica: Ausencia de células parietales y

principales con infiltración de la pared por linfocitos(tendencia a evolucionar a carcinoma gástrico).

1209

46En la anemia megaloblástica:

1. Existen siempre "macrocitos ovales" en frotis de sangre periféri-ca.

2. La "polisegmentación" de los neutrófilos en sangre periférica esun dato morfológico muy característico.

3. No hay alteración nunca de los leucocitos y plaquetas.4. Las alteraciones morfológicas de la serie roja sólo son obvias en

los frotis de médula ósea.5. Todos los supuestos anteriores son falsos.

¿Qué dato de laboratorio no es característico de las anemias megaloblásti-cas?:

1. Hipersegmentación de los neutrófilos.2. Macroovalocitos en sangre periférica.3. Metamielocitos gigantes en médula ósea.4. Sideroblastos en anillo.5. Elevación de la LDH.

De las situaciones siguientes, señale la que puede producir una anemia me-galoblástica exclusivamente por déficit de vitamina B12:

1. Psoriasis extensa.2. Cáncer de mama metastásico.3. Esprue tropical.4. Tratamiento con metotrexato.5. Síndrome de asa ciega.

En la anemia perniciosa:

1. La deficiencia de vitamina B12 se debe a un déficit de factor in-trínseco gástrico.

2. Sólo existen síntomas neurológicos si se asocia un déficit de fo-latos.

3. No existe deficiencia de vitamina B12 sino un bloqueo en su me-tabolismo.

4. Las manifestaciones hematológicas preceden siempre a las neu-rológicas.

5. 1 y 3 son verdaderas.

Todas las siguientes afirmaciones son ciertas de los pacientes con anemiaperniciosa, excepto:

1. El 90% de los pacientes tienen anticuerpos séricos contra las cé-lulas parietales.

2. El 50% de los pacientes tiene anticerpos contra el factor intrín-seco.

3. Los vegetarianos estrictos desarrollan anemia perniciosa tras va-rios años de desuso de factor intrínseco.

4. La anemia perniciosa se asocia a otros trastornos inmunes, comoel hipotiroidismo o la tiroiditis de Hashimoto.

5. La gastritis crónica conduce a una atrofia de las células gástricassecretoras.

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RESPUESTAS: 46: 2; 47: 4; 48: 5; 49: 1; 50: 3.

HEMATOLOGIA

20

Test de Schilling.

— Parte I: Administración parenteral de vitamina B12 pa-ra saturar los depósitos corporales y posteriormentemedición de la vitamina B12 radiactiva administradaoralmente que se excreta en orina (disminuida en ca-so de malabsorción).

— Parte II: Administración posterior de vitamina B12 ra-diactiva con concentrados de FI. Si la excreción urina-ria continúa baja, el problema reside en la absorciónileal.

Tratamiento

Administración de vitamina B12 intramuscular.Inicialmente administrar 100 µg. diarios hasta que ocurra la

crisis reticulocitaria (generalmente en 7 días).Posteriormente 1000 µg. semanales durante un mes.Continuar con 100 µg. mensuales.Está contraindicado iniciar tratamiento con ácido fólico sin

vitamina B12 pues se agravan las lesiones neurológicas.Al comienzo del tratamiento es preciso vigilar la aparición

de hipopotasemia.

DEFICIT DE ACIDO FOLICO

Etiología

Aporte insuficiente

Alcoholismo (causa más frecuente).

Malnutrición.Aumento de las necesidades:

— Embarazo.— Crecimiento.— Neoplasias.— Síndromes mieloproliferativos.— Hipertiroidismo.

Malabsorción

Síndrome de intestino delgado (esprue, enteritis, linfoma in-testinal).

Hipotiroidismo.Alcoholismo.

Bloqueo en el metabolismo

Drogas (metotrexate, trimetoprim, pentamidina, fenitoína,sulfasalacina, anticonceptivos orales).

Déficit de vitamina B12 o vitamina C. Hepatitis crónica.

Diagnóstico

Hay que hacer un diagnóstico causal. Datos de laboratorio y estudio medular comunes a resto de

anemias megaloblásticas.Medición de niveles de folatos séricos y/o eritrocitarios.El déficit de ácido fólico no produce síntomas de daño de

SNC.

1210

ANEMIAS MACROCITICAS

Desoxiuridilato Timidilato ADN

5, 10-metilentetrahidrofolato Dihidrofolato

Acido fólico

5-metiltetrahidrofolato

MetioninaMetil B12

Homocisteína

Tetrahidrofolato

Fig. 6. Papel de vitamina B12 y de ácido fólico en la síntesis de ADN.

Tratamiento

Causal.Acido fólico, 5 mg. al día.

MACROCITOSIS ASOCIADAS O NOCON ANEMIAS MEGALOBLASTICAS

Alcoholismo

Toxicidad directa del alcohol sobre la médula ósea.Déficit de ácido fólico por aporte insuficiente.Cirrosis, con incapacidad de almacenar vitamina B12 y ácido

fólico en depósito hepático.

Hepatopatías

Otros

Mixedema, lo que conlleva un metabolismo disminuido, conenlentecimiento en el desarrollo de hematíes.

Mieloma múltiple, leucemias mieloides; competencia porparte de las células tumorales por utilizar el folato y la cobala-mina.

Anemias sideroblásticas; síndromes mielodisplásicos.Reticulocitosis, por hemorragias o hemólisis.

1211

51Las siguientes manifestaciones clínicas asociadas a la anemia megalo-

blástica son reversibles tras tratamiento con hematínicos, excepto:

1. Daño de la médula espinal.2. Neuropatía periférica.3. Hipersegmentación de neutrófilos.4. Anemia.5. Trombocitpenia.

La causa más frecuente de anemia megaloblástica es:

1. La deficiencia de vitamina B12 por aporte insuficiente.2. La deficiencia de vitamina B12 por defectos metabólicos heredi-

tarios.3. Las enfermedades autoinmunes con anticuerpos anti factor in-

trínseco gástrico.4. El tratamiento con citostáticos que bloquean la acción de la vita-

mina B12.5. Ninguna de las respuestas anteriores es correcta.

Si existe una reserva hepática de 2-5 mg. ¿qué deficiencia de vitaminaocurrirá si no hay aporte exógeno en un período de 2-12 años?:

1. Vitamina B12.2. Vitamina B6.3. Acido fólico.4. Ninguno.5. Todos.

Todos los siguientes están presentes tanto en el déficit de ácido fólico co-mo de vitamina B12, excepto:

1. Glositis y estomatitis.2. Neutrófilos hipersegmentados.3. Neuropatía periférica.4. Niveles elevados de láctico deshidrogenasa y bilirrubina indirec-

ta, como resultado de una eritropoyesis ineficaz.5. Cuerpos de Howell-Jolly y anillos de Cabot en la médula ósea.

¿Cuál de los siguientes tipos de anemia no es producida por el alcoholis-mo?:

1. Anemia por déficit de folato.2. Anemia con sideroblastos en anillo.3. Anemia de células falciformes.4. Esferocitosis hipofosfatémica.5. Estomatocitosis con anemia hemolítica.

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RESPUESTAS: 51:1; 52: 5; 53: 1; 54: 3; 55: 3.

HEMATOLOGIA

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1212

GeneralidadesEnzimopatíasAlteraciones en la membrana del hematíe

Anemias hemolíticas inmunesAnemias hemolíticas extrínsecas no inmunes

ANEMIAS HEMOLITICASANEMIAS HEMOLITICAS

Capítulo VII

Indice

GENERALIDADES

Concepto

Anemias causadas por una destrucción acelerada de los he-matíes circulantes. Según la localización de la hemólisis seclasifican en:

— Intravasculares (IV), generalmente de comienzo agudoy pronóstico grave.

— Extravasculares (EV) -en hígado y bazo-, más frecuen-tes, crónicas y de pronóstico menos grave.

Clasificación de las anemias hemolíticas

Hereditarias

Defecto en la membrana eritrocitaria.— Esferocitosis congénita (EV).— Eliptocitosis congénita (EV).

Defecto en el metabolismo eritrocitario.— Déficit de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa (IV).— Déficit de piruvatoquinasa (EV).

Hemoglobinopatías.— Hemoglobinopatías estructurales (sobre todo EV).— Síndromes talasémicos (EV).

Adquiridas

Destrucción inmune

— Transfusión de sangre incompatible.• ABO (IV).• Rh (EV).

— Eritroblastosis o enfermedad hemolítica del recién na-cido (EV).

— Anemia hemolítica autoinmune.• Por anticuerpos calientes (EV).• Por anticuerpos fríos (EV o IV).• Por hemolisinas bifásicas (IV).

Destrucción física

— Microangiopática -CID, PTT, SHU- (IV).— Macroangiopática -prótesis, valvulopatías- (IV).— Hemoglobinuria de la marcha (IV).

Otros

— Por agentes químicos (IV).— Por microorganismos -malaria, clostridium- (IV).— Hemoglobinuria paroxística nocturna (IV).

Manifestaciones clínicas

Generales

Síndrome anémico.Ictericia.Orinas oscuras.

Complicaciones de la hemólisis crónica(generalmente EV)

Alteraciones del desarrollo óseo.Déficit de ácido fólico.Infecciones de repetición.Litiasis biliar.Trombosis.Ulceras en las piernas.Crisis aplásticas (infección por Parvovirus B19).Crisis hemolíticas.Insuficiencia renal aguda o crónica.Hemosiderosis.Esplenomegalia y/o hepatomegalia.

Datos de laboratorio

Hemólisis acelerada

Hiperbilirrubinemia indirecta.Aumento de urobilinógeno.Aumento de LDH.Descenso de la vida media eritrocitaria determinado por el

test de Cr51.

Eritropoyesis incrementada

Reticulocitosis.

Daño a los hematíes

Muchas anemias hemolíticas presentan anomalías eritroci-tarias como esferocitos, poiquilocitos, esquistocitos o drepano-citos.

En algunos casos los hematíes tienen una fragilidad osmóti-ca aumentada.

Hemólisis intravascular

Disminución de la haptoglobina, al formarse complejos hap-toglobina-Hb que son eliminados por el SMF.

Disminución de la hemopexina, al unirse al grupo heme.Presencia de Hb libre en la sangre o hemoglobinemia.Presencia de Hb libre en la orina o hemoglobinuria.Presencia de metahemalbuminemia: La Hb plasmática es

captada por los hepatocitos que la oxidan a la forma trivalentey la liberan de nuevo al torrente sanguíneo. La metahemoglobi-na se une rápidamente a la albúmina formando la metahemal-buminemia.

1213

56

RESPUESTAS: 56:4; 57: 2; 58: 3; 59: 3; 60: 1.

Todas excepto una constituyen complicaciones del síndrome hemolíticocrónico:

1. Litiasis biliar.2. Déficit de ácido fólico.3. Alteraciones del desarrollo óseo.4. Ferropenia.5. Crisis aplásticas.

Todos, excepto uno, son datos importantes para tipificar si la hemólisis esintravascular o extravascular:

1. Hemoglobina libre en plasma.2. Aumento de la bilirrubina indirecta.3. Hemoglobinuria.4. Hemosidenuria.5. Aumento de la methemalbúmina.

El paciente con hemólisis intravascular puede presentar los siguientes ha-llazgos clínicos y de laboratorio, excepto:

1. Niveles elevados de LDH y de bilirrubina indirecta.2. Niveles séricos bajos de haptoglobina.3. Esplenomegalia.4. Reticulocitosis.5. Hemoglobinuria y hemosidenuria.

¿Cuál de estas afirmaciones sobre la anemia hemolítica es correcta?:

1. La presencia de reticulocitosis es un índice definitivo de hemóli-sis.

2. Los niveles séricos de bilirrubina constituyen un índice fiel de laseveridad del proceso hemolítico.

3. La presencia de hemosidenuria es un índice fiable de que existeo ha existido hemólisis intravascular.

4. El descenso de la haptoglobina refleja fiablemente la existenciade un proceso hemolítico intravascular, no extravascular.

5. El test de laboratorio más específico y útil en el diagnóstico deuna anemia es la medida del turnover (recambio) plasmático delhierro.

¿Cuál de las siguientes patologías tiene su origen en un factor externo alhematíe?:

1. Anemia hemolítica autoinmune.2. Déficit de glucosa 6-fosfato-deshidrogenasa.3. Hemoglobinuria paroxística nocturna.4. Estomatocitosis hereditaria.5. Déficit de piruvato-kinasa.

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HEMATOLOGIA

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ENZIMOPATIAS

Déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa

Concepto

Defecto en la vía de las pentosas fosfato con incapacidadpara mantener el glutatión reducido y para la neutralización delas sustancias oxidantes, lo que ocasiona la precipitación decadenas de globina (cuerpos de Heinz). Estas se unen a lamembrana, causando rigidez y hemólisis.

Es un defecto enzimático muy extendido, afectando a millo-nes de personas. La herencia está ligada al sexo. El más fre-cuente es el tipo A (afecta a negros americanos y confiere pro-tección frente al paludismo).

Clínica

Crisis hemolíticas IV asociadas a: Drogas: antipalúdicos, analgésicos, antibióticos, otros.Infecciones: virus respiratorios, mononucleosis infecciosa

(MNi), hepatitis, septicemia.Otros: ingesta de habas (favismo), cetoacidosis diabética,

uremia.Generalmente se trata de cuadros autolimitados.

Diagnóstico

Tinción para cuerpos de Heinz.Medición de la enzima eritrocitaria.Estudios de oxidación.

Tratamiento

Evitar los desencadenantes.De sostén. Transfusiones si crisis severa.

Déficit de piruvato quinasa

Concepto

Alteración en la vía glicolítica de Embden-Meyerhof, lo queocasiona una disminución en la producción de ATP y la pérdidade integridad de los hematíes, que hemolizan fácilmente.

Al contrario que el defecto anterior, su incidencia es baja,afectando tan sólo a algunos cientos de personas. La herenciaes autosómica recesiva.

Clínica

Hemólisis EV crónica desde la infancia. Suele existir esple-nomegalia.

Diagnóstico

Equinocitos en frotis de sangre periférica.Medición de la enzima eritrocitaria.

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RESPUESTAS: 61: 5; 62: 1; 63: 1; 64:4; 65: 3.

El paciente con déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa debe evitar latoma de todos los siguientes, excepto:

1. Quinidina.2. Cloroquina.3. Sulfamidas.4. Habas.5. Cefalosporinas.

Respecto al déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, es falso que:

1. La frecuencia es similar entre hombres y mujeres.2. Puede desencadenarse tras procesos infecciosos.3. Los hematíes presentan cuerpos de Heinz en su interior.4. Algunos subtipos ofrecen protección frente al paludismo.5. No suelen precisar esplenectomía.

¿Cuál de las siguientes afirmaciones es correcta con relación a la esple-nectomía?:

1. Suele seguirse de trombocitosis reactiva importante que en al-gunos casos puede ser persistente.

2. Puede beneficiar a cualquier tipo de anemia.3. Es beneficiosa en todos los casos de esferocitosis hereditaria,

hemoglobinopatías y esplenomegalias congestivas.4. Es beneficiosa solo en casos de anemia con esplenomegalia ma-

siva.5. Ninguna de las respuestas 1, 2, 3 y 4.

En un paciente esplenectomizado, ¿cuál de los siguientes enunciados esfalso?:

1. Susceptibilidad aumentada a infección diseminada por Estrepto-coco Neumonia.

2. Aumento de células rojas nucleadas en sangre periférica.3. Cuerpos de Howell-Jolly en los hematíes.4. Megaloblastosis.5. Cuerpos de Heinz en los hematíes.

El aumento de la concentración media corpuscular de hemoglobina en unpaciente con anemia nos debe hacer sospechar:

1. Anemia sideroblástica.2. Anemia megaloblástica por déficit de B12.3. Esferocitosis hereditaria.4. Hemoglobinuria paroxística nocturna.5. Talasemia.

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ANEMIAS HEMOLITICAS

Tratamiento

Esplenectomía en mayores de 5 años (por el riesgo tras laintervención de infección por gérmenes G+ está indicada la va-cuna antineumocócica profiláctica). Aunque no resulta curati-vo, alivia muchos de los síntomas severos de este cuadro y dis-minuye los requerimientos transfusionales.

Transfusión de hematíes con quelantes del hierro (desferrio-xamina).

ALTERACIONES EN LA MEMBRANADEL HEMATIE

Esferocitosis hereditaria (enfermedad deMinkowski-Chauffard)

Concepto

Defecto consistente en un déficit de espectrina, lo que oca-siona hematíes menos bicóncavos. Además en este desordenla bomba de sodio no funciona correctamente, lo que ocasionaun aumento de la permeabilidad del hematíe al sodio y alagua. Ambas razones justifican la presencia de microesferoci-tos circulantes.

Es la anemia hemolítica más frecuente en Europa. La heren-cia es autosómica dominante.

Clínica

Tríada típica de hemólisis EV: Anemia, ictericia y espleno-megalia.

La severidad del cuadro está en función del nivel de espec-trina en los hematíes.

Diagnóstico

Sangre periférica: Anemia con VCM disminuido y CHCM au-mentada. Esferocitos en frotis.

Test de fragilidad osmótica positivo.

Tratamiento

Esplenectomía (excepto en ancianos y menores de 5 años).De sostén: Administración de ácido fólico.Transfusiones de hematíes con quelantes del hierro.

Eliptocitosis hereditaria

Imposibilidad de los dímeros de espectrina para formar te-trámeros. La herencia es autosómica dominante.

Clínica, datos de laboratorio y tratamiento superponibles ala esferocitosis.

ANEMIAS HEMOLITICAS INMUNES

Son las anemias que resultan de una destrucción prematurade los hematíes, debidas a una activación del sistema inmune.

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RESPUESTAS: 66:3; 67:5; 68: 3; 69: 3; 70: 4.

En pacientes con esferocitosis hereditaria, se deben hacer las siguientesrecomendaciones, excepto:

1. Se debe administrar ácido fólico.2. Las crisis aplásicas se tratan con terapia de soporte transfusio-

nal y quelantes del hierro.3. En adultos se debe de llevar a cabo la esplenectomía, indepen-

dientemente del grado de anemia, al ser un procedimiento por logeneral curativo.

4. La esplenectomía debe evitarse, si es posible, en niños menoresde 10 años por el riesgo de sepsis fulminante.

5. En pacientes con litiasis biliar, se debe realizar a la vez que laesplenectomía una colecistectomía, para evitar una mayor for-mación de litiasis debido a una hemólisis continuada.

¿Cuál de los siguientes hallazgos no se asocia a la esferocitosis congéni-ta?:

1. Ulceras maleolares crónicas.2. Colelitiasis.3. Esplenomegalia.4. “Crisis aplásticas”.5. Todas se asocian (1, 2, 3 y 4).

En el diagnóstico diferencial entre esferocitosis hereditaria y la acomp-ñante a una hemólisis inmune, un dato a favor de este último diag-nóstico sería:

1. Negatividad del test de Coombs.2. Demostración de un aumento de la autohemólisis que corrige

con glucosa.3. Demostración de un aumento de la autohemólisis que no corrige

con glucosa.4. Existencia de otros miembros afectos en la familia.5. Demostración de vida media eritrocitaria acortada.

El paciente con anemia hemolítica por autoanticuerpos calientes puedepresentar los siguientes síntomas y hallazgos de laboratorio, excepto:

1. Esplenomegalia.2. Ictericia.3. Fenómeno de Raynaud.4. Esferocitosis.5. Test de Coombs directo positivo.

La anemia hemolítica se puede asociar a las siguientes infecciones, ex-cepto:

1. Sífilis.2. Mononucleosis infecciosa.3. Plasmodium.4. Herpes simple.5. Neumonía por mycoplasma.

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HEMATOLOGIA

20

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ANEMIAS HEMOLITICAS

TABLA IXClasificación de las anemias hemolíticas por autoanticuerpos

Autoanticuerpos Autoanticuerpos fríos Hemolisinas bifásicas calientes (crioaglutininas) (Ac Donath-Landsteiner)

Inmunoglobulina IgG; a veces IgM e IgA IgM IgGEspecificidad antigénica Anti-Rh Anti-I-i Anti-PFijación de complemento Raro Sí SíActivación completa de Raro Sí Sí cascada de complemento

T.ª óptima de reacción 37°C < 20°C (4°C) 0-20°C (fijación en frío y

hemólisis a 37.°C)Frecuencia + + + ++ +

Hemólisis Esplénica Hepática o intravascular Intravascular

Etiología — Idiopática. — Aguda (infecciosa). — Sífilis terciaria.— Secundaria (80%). *Mycoplasma pneumoniae. — Postviral (rubéola, *SLP: macroglobulinemia, *Mononucleosis infecciosa. sarampión).LNH, EH, MM, LLC *Otros*Enf. autoinmunes: LES, AR — Crónica:CBP, anemia perniciosa, Sd. *Idiopática.Evans. *Síndromes *Tumores: Carcinomas, Leu- linfoproliferativos.cemias, Timoma *Neoplasias.*Drogas (mecanismo hapte-no, inmunocomplejo o auto-anticuerpo).

Diagnóstico Esferocitos Esferocitos EsferocitosCoombs D: -anti-IgG (+) Coombs D: -anti-C (+) Coombs D: -anti-C (+)-anti-IgG + C (+) Autoaglutinación: +++ Autoaglutinación: 0-anti-C (+) Autohemólisis: ++ Autohemólisis: +++Coombs I: (+) en 2/3 Crioaglutininas positivas CriohemolisinasAutoaglutinación rara:+ bifásicas positivas.Autohemólisis rara: +

Tratamiento Corticoides: efectividad 80%. Evitar exposición al frío. Evitar exposición al frío.Esplenectomía si fallan Plasmaféresis. Transfusiones.esteroides. Agentes alquilantes, Corticoides y esplenectomíaInmunosupresores. inmunosupresores. no son útiles.Transfusiones sólo Corticoides y esplenectomía:en casos graves. poco útiles.

Por aloanticuerpos

Igs producidas por el cuerpo contra antígenos (Ags) presen-tes en las células de otros individuos.

Tipos

Enfermedad hemolítica del recién nacido o eritroblastosis:

— Incompatibilidad ABO: Es la más frecuente pero pro-duce poca clínica (depende de anticuerpos naturalesdel tipo IgM con dificultad para atravesar la placenta).

— Incompatibilidad Rh: Es menos frecuente pero másgrave (15% de las mujeres Rh-; tras transfusión, abor-to o primer parto las IgG anti Rh atraviesan la placen-ta y destruyen los hematíes fetales Rh+).

Reacción transfusional hemolítica.— Reacciones ABO: Reacción intravascular hemolítica

severa por la presencia de anticuerpos naturales.— Reacciones Rh: Reacciones extravasculares, en gene-

ral menos graves, en pacientes previamente sensibili-zados contra el Ag D.

Clínica

De la eritroblastosis (variable según gravedad)

Anemia con eritroblastosis periférica.Ictericia maligna con kernicterus.Anasarca o hidrops fetal.

De la reacción hemolítica intravascular

Fiebre, disnea, escalofríos, enrojecimiento facial, hipoten-sión, taquicardia, vómitos, dolor en fosas renales, dolor a nivelde acceso venoso de la transfusión, shock.

Hallazgos de laboratorio

En la eritroblastosis por incompatibilidad Rh

Bilirrubina indirecta normal o discretamente elevada en elnacimiento (hasta entonces la madre metaboliza los hematíesdestruidos).

Tras el nacimiento se produce un aumento progresivo de bi-lirrubina indirecta, al no ser capaz el hígado del neonato de laconjugación de la bilirrubina (los anticuerpos maternos tienenuna vida media de 23 días).

Test de Coombs directo negativo en células de la madre ypositivo en células del cordón.

Test de Coombs indirecto positivo en suero de la madre.

En la reacción hemolítica transfusional

En incompatibilidad ABO: Datos característicos de hemólisisIV.

En la incompatibilidad Rh: Datos característicos de hemóli-sis EV.

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RESPUESTAS: 71: 5; 72: 5; 73: 3; 74: 3; 75: 5.

Las siguientes circunstancias clínicas pueden ser causa de anemia inmu-no-hemolítica por anticuerpos calientes, excepto:

1. Leucemia linfática crónica.2. Linfoma no-Hodgkin.3. Lupus eritematoso sistémico.4. Terapia con alfa-metil dopa.5. Infección por mycoplasma pneumoniae.

Un cuadro de anemia hemolítica por drogas puede deberse a:

1. El desarrollo de anticuerpos frente al medicamento.2. Existencia previa de déficit enzimático en los hematíes.3. Existencia previa de una hemoglobinopatía.4. El desarrollo de anemia hemolítica autoinmune.5. Todas las respuestas son correctas.

¿Cuál debe ser el grupo ABO y Rh de la sangre que usemos para realizar laexanguinotransfusión en un recién nacido grupo B, con enfermedadhemolítica ABO, si el grupo de la madre es O?:

1. Grupo Rh negativo.2. Grupo B Rh negativo.3. Grupo O Rh compatible con el recién nacido.4. Grupo O Rh compatible con la madre.5. Grupo B Rh compatible con el niño.

¿En cuál de las siguientes situaciones debe administrarse a la madre pro-filaxis con inmunoglobulina anti-D en el postparto inmediato?:

1. Madre Rh negativo con recién nacido Rh negativo.2. Madre embarazada de su segundo hijo, en la que hemos detec-

tado preparto un anticuerpo antiD título 1/8.3. Madre Rh negativo (primer embarazo) con recién nacido Rh posi-

tivo.4. Madre Rh positivo con hijo Rh negativo.5. En todos los casos descritos es innecesaria la administración de

anti-D.

¿Cuál de estas afirmaciones es falsa con relación a la enfermedad hemolí-tica del recién nacido debida a incompatibilidad Rh maternofetal?:

1. Se acompaña invariablemente de un test de Coombs directo po-sitivo.

2. El nivel de Hemoglobina en la sangre de cordón proporciona unbuen índice sobre la severidad del proceso hemolítco.

3. Debe administrarse γ Globulina anti Rh a toda mujer Rh negativaque da a luz un hijo RH positivo.

4. Debe administrarse γ Globulina anti Rh a toda mujer Rh negativaque tiene un aborto.

5. No se debe administrar γ Globulina anti Rh a una mujer Rh nega-tiva embarazada antes del parto.

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HEMATOLOGIA

20

Prevención de la eritroblastosis porincompatibilidad Rh

Cualquier mujer Rh negativa debe recibir en las primeras ho-ras tras aborto, amniocentesis o parto gammaglobulina anti-Rhintramuscular o intravenosa para destruir los hematíes fetalesque hayan pasado a la circulación materna.

Tratamiento

De la eritroblastosis

Si Hb <12 g./dL o bilirrubina indirecta >4 mg./dL: exanguino-transfusión con transfusión de sangre Rh- (en caso de incom-patibilidad Rh).

Si Hb >12 g./dL y bilirrubina indirecta <4 mg./dL: fototera-pia.

Reacciones hemolíticas transfusionales IV

Parar inmediatamente la transfusión; administrar cristaloi-des o coloides y forzar diuresis. Monitorizar el estado renal, decoagulación y hemólisis. Mantener constantes vitales. Puedenllevar al desarrollo de CID, fracaso renal y muerte.

Por autoanticuerpos

Los hematíes son atacados por Igs del mismo individuo. Seresume su clasificación en la tabla IX.

Anemias hemolíticas autoinmunes (AHAI)inducidas por fármacos

Cerca del 20-25% de las AHAI por anticuerpos calientes es-tán inducidas por drogas.

Anemia hemolítica inmune por mecanismohapteno, sin complemento

Drogas que se unen a proteínas del hematíe, creando unneoantígeno, lo que ocasiona la producción de anticuerpos IgGcontra el complejo.

La hemólisis es extravascular.Drogas: Penicilina y cefalosporinas.

Anemia hemolítica inmune por mecanismohapteno, con complemento

Drogas que se unen a proteínas séricas, actuando tambiéncomo neoantígenos que ocasionan la producción de anticuer-pos IgG, IgM o ambos contra el complejo. Estos complejos sedepositan sobre la membrana del hematíe y activan el comple-mento.

La hemólisis es intravascular.Drogas: Antipalúdicos (quinidina, quinina), antibióticos (sul-

famidas, isoniacida, rifampicina), analgésicos (fenacetina), hi-poglucemiantes (insulina, antidiabéticos orales).

En ambos grupos, el test de Coombs indirecto es positivosólo en presencia de la droga. El test de Coombs se negativizaal suspender el tratamiento.

Anemia hemolítica autoinmune

El fármaco induce la formación de anticuerpos IgG contraantígenos del sistema Rh eritrocitario, sin fijación de comple-mento.

La hemólisis es extravascular.Drogas: α-metildopa, L-Dopa, procainamida, fenitoína.El test de Coombs indirecto es positivo con o sin la droga y

el test de Coombs directo es positivo. El cuadro cede a los díasde suspender el tratamiento, y los anticuerpos anti-Rh desapa-recen a los 3-4 meses.

ANEMIAS HEMOLITICAS EXTRINSECASNO INMUNES

Hiperesplenismo

Por aumento del secuestro de hematíes.

Hemólisis mecánicas

Hemoglobinuria de la marcha.Hemólisis por trauma cardíaco o de grandes vasos: By-pass,

válvulas protésicas malfuncionantes o valvulopatías.Hemólisis microangiopática: CID (coagulación intravascular

diseminada), PTT (púrpura trombótica trombocitopénica) o SHU(síndrome hemolítico urémico).

Desórdenes metabólicos

Síndrome de Zieve: Hemólisis brusca en la hepatitis alcohó-lica aguda causada por alteración de los lípidos de la membra-na del hematíe.

Hepatopatías crónicas terminales, por la alteración en la re-lación colesterol/fosfolípidos de la membrana.

Hipofosfatemia extrema, por depleción de ATP.

Agentes infecciosos

Clostridium welchii, Leishmania donovani, Plasmodium, To-xoplasma gondii, Vibrio cholerae.

Agentes químicos

Químicos industriales: Plomo, TNT, sales de cobre.Drogas oxidantes, como la aspirina y antipalúdicos. A altas

dosis actúan sobre la ruta de la G6PDH, siendo los hematíesno deficitarios en esta enzima potencialmente sensibles a losefectos de estos fármacos.

Venenos naturales: picaduras de serpiente, arañas o insec-tos.

1218

ANEMIAS HEMOLITICAS

Ontogenia de la hemoglobinaClasificación de las hemoglobinopatías

y talasemiasSíndromes talasémicos

DrepanocitosisVariantes de hemoglobinas asociadas con anemia

hemolítica

HEMOGLOBINOPHEMOGLOBINOPAATIASTIAS

Capítulo VIII

Indice

ONTOGENIA DE LA HEMOGLOBINA

Las características de las Hbs humanas están reflejadas enla tabla X y el control genético de la Hb humana en la figura 7.

CLASIFICACION DE LASHEMOGLOBINOPATIAS Y TALASEMIAS

Hemoglobinopatías estructurales

Mutaciones que alteran la secuencia aminoacídica de la ca-dena de globina y afectan las propiedades físicas o químicasdel tetrámero de Hb.

Polimerización anómala de la Hb: Hb S. Ocasionan hemólisisy venooclusión.

Cristalización anómala de la Hb: Hb C. Ocasionan hematíesrígidos con poca repercusión clínica.

Alta afinidad por el oxígeno: Hb Zürich. Ocasionan policite-mia.

Baja afinidad por el oxígeno: Hb Kansas. Ocasionan cianosis.

Hemoglobinas que se oxidan o precipitan fácilmente: HbKöln. Ocasionan crisis hemolíticas.

Metahemoglobinas: Hbs M como la Hb Milwaukee. La me-tahahemoglobina (Fe+3) es incapaz de captar oxígeno; se pro-ducen cuadros de cianosis congénita familiar.

Talasemias

Producción alterada de las cadenas de globina con hipocro-mía, anemia, hemólisis y eritropoyesis ineficaz.

— α talasemias.— β talasemias— δβ talasemias, γδβtalasemias, αβ talasemias.

Hemoglobinopatías talasémicas

Mutaciones que afectan tanto a la síntesis y estructura co-mo a la función de los productos de los genes de la Hb (Hb E,Hb Lepore, Hb Constant Spring).

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Persistencia hereditaria de niveleselevados de Hb F en el adulto

Ya sea pancelular (en todos los hematíes) o heterocelular(incremento en el porcentaje de células F).

Hemoglobinopatías adquiridas

Metahemoglobinemia, sulfahemoglobinemia o carboxihe-moglobinemia por exposición a tóxicos.

Hb H en eritroleucemias.Aumento adquirido de células F en estrés eritroide.

SINDROMES TALASEMICOS

Grupo heterogéneo de trastornos que se heredan con carác-ter autosómico dominante, caracterizados por anomalías en lasíntesis de las cadenas de globina, ocasionando VCM y CHCMbajos, eritropoyesis ineficaz y hemólisis aumentada.

Talasemia β

Concepto

Defectos en la síntesis de cadenas β de globina generalmen-te causados por alteraciones en la regulación de los genes β .

Clasificación de las talasemias β

Talasemia β mayor, homocigota o anemia de Cooley

Ausencia completa de Hb A por la falta de producción de ca-denas β.

Clínica a partir de los 4-6 meses, al desaparecer la Hb F.Suelen morir en la infancia por trombosis pulmonares y ce-

rebrales o infecciones.

Talasemia β intermedia

Herencia hetero- u homocigota de alelos que codifican for-mas intermedias de talasemia β.

Se producen cantidades variables de Hb A.

Talasemia β minor, heterocigota o rasgo talasémico

Se producen cantidades considerables de Hb A al persistirun gen de globina β normal.

La mayoría no se diagnostican, pues los pacientes están asin-tomáticos; puede existir una hepatoesplenomegalia discreta.

Es frecuente en países del área mediterránea y en el Medioy Lejano Oriente.

Fisiopatología de las formas severas de la talasemia β

Ver figura 8.

Datos de laboratorio

Talasemia β mayor

Hb entre 3-6 g./dL con VCM y HCM bajos. Frotis de sangreperiférica con dianocitos y eritroblastosis. Resistencia osmóti-ca aumentada.

Incremento del hierro, IST y ferritina séricos. Datos comunes a situaciones de hemólisis.Médula ósea con hiperplasia eritroide e importante aumen-

to del hierro (tinción de Perls).Electroforesis de Hb

— Hb F: 10-90%.— Hb A2 puede estar baja, normal o aumentada.— Hb A ausente.

Talasemia β minor

Hb entre 9-11 g./dL, con CHCM de 20-22 pg y VCM entre 50-70 fl. Dianocitos en sangre periférica.

Médula ósea con hiperplasia eritroide discreta y algún gra-do de megaloblastosis por consumo de ácido fólico.

Electroforesis de Hb.

1220

HEMOGLOBINOPATIAS

TABLA XCaracteristicas de las hemoglobinas humanas

Nombre Composición de las cadenas de globina Comentario

Hb A α2β2 95-98% de la Hb del adultoHb A2 α2δ2 1,5-3,5% de la Hb del adultoHb F α2γ2 75% de la Hb al nacimiento; 0,5-1% en adultoHb Gower 1 ζ2ε2 Hb embrionariaHb Gower 2 α2ε2 Hb embrionariaHb Portland ζ2γ2 Hb embrionaria

— Hb A2: 3,5-7%. Puede estar falsamente normal si coe-xiste ferropenia.

— Hb F: Aumento a un 1-3% en la mitad de los pacien-tes.

Talasemia β intermedia

Variable entre los dos cuadros anteriores en función de laseveridad del defecto.

Tratamiento

Talasemia β mayor

Transfusiones periódicas para mantener la Hb entre 12-14g./dL preferentemente con hematíes lavados para evitar reac-ciones inmunes. Se administrarán quelantes del hierro (desfe-rrioxamina con vitamina C) para evitar la hemocromatosis.

Esplenectomía, si sobreviven más de 5 años, para reducirlas necesidades transfusionales.

Hidroxiurea: Induce el aumento de Hb F.Trasplante de médula ósea alogénico; única modalidad cu-

rativa.

Talasemia β minor

No precisan tratamiento. Acido fólico en caso de asociarsecuadros que condicionen un incremento de la eritropoyesis.

Preventivo: Consejo genético.

Talasemias α

Concepto

Las talasemias α están ocasionadas por la deleción de algu-no de los cuatro genes α (dos paternos, dos maternos), debidogeneralmente a un entrecruzamiento anómalo.

Clasificación de las talasemias α

Portador silente o deleción de un gen (-α/αα )

Asintomáticos. Se observa hasta en un 30% de afroamerica-nos.

En neonatos puede haber un 1-2% de Hb Barts en los tresprimeros meses.

Rasgo talasémico α o deleción de 2 genes(-α/-α) o (-/αα )

Asintomáticos. Se observa en un 2% de afroamericanos.En neonatos puede haber un 5-6% de Hb Bart en los tres

primeros meses.En adultos la cifra de Hb es de 10-12 g./dL con un VCM de

60-70 fl.

Enfermedad de la Hb H o deleción de tres genes (-α/-)

Anemia de 7-11 g./dL de Hb con VCM de 55-70 fl. En sangreperiférica hay dianocitos y cuerpos de Heinz por precipitaciónde globinas (tinción de azul de metileno).

1221

76

Todas las siguientes hemoglobinas se encuentran presentes en el curso dela vida de una persona normal, excepto:

1. Hb Gower I.2. Hb Portland.3. Hb F.4. Hb S.5. Hb A2.

Los genes que controlan la síntesis de las cadenas globínicas epsilón,gamma, delta y beta están localizados en el cromosoma :

1. 6.2. 11.3. 16.4. X.5. 7.

Las β-talasemias heterocigotas son procesos que se caracteriza por:

1. Anemia hipocroma con proceso de falciformación.2. Anemia microcítica, hipocrómica y aumento de la Hb A2.3. Anemia normocítica con aumento de la Hb F.4. Anemia hipocrómica con aumento de la resistencia globular os-

mótica.5. Destrucción intravascular de hematíes con aumento de la bilirru-

bina total.

Un porcentaje normal de Hb A2:

1. Excluye definitivamente el diagnóstico de rasgo β-talasémico.2. En presencia de anemia microcítica hipocrómica discreta es diag-

nóstica de α-talasemia.3. Excluye la existencia de déficit de hierro.4. Si existe anemia microcítica hipocrómica obliga estudiar el meta-

bolismo del hierro, para descartar un déficit de hierro asociado arasgo β-talasémico.

5. La cuantificación de Hb A2 carece de interés en el estudio de lossíndromes talasémicos.

El Ia electroforesis de Hb en la β-talasemia homocigota:

1. Existe un 30% de Hb S.2. El 70% es Hb A y el resto es Hb A2.3. Prácticamente toda la Hb es Hb F.4. El patrón electroforético característico consiste en tres bandas:

Hb A, Hb H y Hb F.5. La electroforesis de Hb es una exploración inadecuada para diag-

nosticar la β-talasemia homocigota.

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RESPUESTAS: 76: 4; 77: 2; 78: 2; 79: 4; 80: 3.

HEMATOLOGIA

20

Suele haber esplenomegalia.Diagnóstico por electroforesis de Hb.

— En adultos se observa un 5-40% de Hb H (exceso demonómeros de globinas β combinados formando te-trámeros).

— En neonatos se observa Hb Barts (exceso de cadenasγ formando tetrámeros).

Hidropesía fetal o deleción de cuatro genes (—/—)

Se produce la muerte intraútero o tras el parto por hipoxia.La única Hb que poseen consiste en Hb Barts con algo de Hb

Portland y Hb H (no fabrican HbA ni Hb F).

Tratamiento de la talasemia α

Portadores silentes o de rasgo α-talasémico no precisantratamiento.

Las personas con enfermedad de Hb H generalmente toleranbien la anemia, sin requerir transfusiones. Estas pueden sernecesarias en crisis hemolíticas (ingesta de sustancias oxidan-tes) o en niños para prevenir retraso en crecimiento o mental.

Esplenectomía.Trasplante de médula ósea.

DREPANOCITOSIS

Concepto

Enfermedad transmitida de forma autosómica codominanteocasionada por una sustitución de ácido glutámico por valinaen el 6.° residuo de la cadena β.

Al deoxigenarse la molécula de Hb se produce la gelifica-

ción y polimerización de la misma, adoptando los hematíes for-ma de hoz.

Un 10% de la población negra americana es portadora delgen. Protege frente a las complicaciones de la infección por P.falciparum.

Clínica

Se manifiesta a los 6 meses de vida (al desaparecer la Hb F).El síndrome anémico es raro, ya que la Hb S cede más fácil-

mente O2 a los tejidos que la Hb A.Manifestaciones constitucionales: Retraso del crecimiento y

desarrollo.Crisis vasculares oclusivas por la falciformación desencade-

nada por situaciones que cursan con déficit en la oxigenación.Ocasionan dolor y daño tisular, causando infartos tisulares enbazo, pulmones, corazón, cerebro, riñones, mesenterio y hue-sos. También producen úlceras corneales, cutáneas o priapismo.

Secuestración esplénica, con dolor y pancitopenia.Infecciones graves (causa más frecuente de muerte), sobre

todo neumonía por neumococo o Haemophilus influenzae y os-teomielitis por salmonella.

Crisis aplásicas, desencadenadas por infecciones y que po-nen en peligro la vida.

Crisis megaloblásticas, por depleción de folatos.Crisis hemolíticas.

Hallazgos de laboratorio

Anemia normocítica-normocrómica (Hb 5-9 g./dL). Frotis desangre periférica con células falciformes, poiquilocitos y eritro-blastosis. Cuerpos de Howell-Jolly (hipofunción esplénica).

1222

HEMOGLOBINOPATIAS

ζ ε Gγ γ δ β α

Locus genéticos Cromosoma 16

Cromosoma 11

Cadenas

Hemoglobinas

Hb A

Embrión Feto Adulto

ζ2 ε2 ζ2 γ 2 α 2 ε 2 α 2 γ2 α 2 δ2 α 2 β2

α αζ

ε Gγ Αγ δ β

Hb Gower 1 Hb Portland Hb Gower 2 Hb F Hb A2

GoA

GoA

Fig. 7. Control genético de las hemoglobinas humanas.

Datos comunes a hemólisis.Electroforesis de Hb:

— Hb S 80-95%.— Hb F 5-15%.— Hb A ausente.

Fenómeno de falciformación in vitro al añadir agentes re-ductores a sangre del paciente.

Tratamiento

Profiláctico, evitando el desencadenamiento de las crisis.Penicilina oral para prevenir infecciones por gémenes encapsu-lados.

Acido fólico.Transfusiones sólo en caso de crisis aplásicas y de secues-

tración esplénica (pueden inducir falciformación).Reposo absoluto, analgésicos e hiperhidratación en crisis

oclusivas vasculares.Exanguinotransfusión en caso de crisis oclusivas que no res-

pondan favorablemente.

Rasgo drepanocítico

Son portadores asintomáticos que pueden desarrollar falci-formación en condiciones de hipoxia o infecciones severas, ge-neralmente ocasionando infartos renales que se manifiestancomo hematuria.

Poseen más del 50% de Hb A.Tratamiento profiláctico.

VARIANTES DE HB ASOCIADASCON ANEMIA HEMOLITICA

Concepto

Anemias hemolíticas congénitas generalmente autosómicasdominantes; un 20% se debe a mutaciones espontáneas.

Cursan con Hb inestables que muestran una mayor suscepti-bilidad de los residuos aminoacídicos a la oxidación.

Espectro clínico amplio; pueden ocasionar cuadros gravesen la niñez que cursan con ictericia, esplenomegalia y orinasoscuras.

Patogenia

Desestabilización de la unión heme-globina, dando lugar aprecipitados que contienen globinas α y β (cuerpos de Heinz).

Se producen episodios hemolíticos en respuesta a las mis-mas sustancias oxidantes que ocasionan las crisis en cuadrosde déficit de G6PDH.

Tipos

Hb Zürich.Hb Kansas.Hb Köln.Otras.

1223

81

El tratamiento con desferrioxamina:

1. Debe realizarse en todos los portadores de rasgo β-talasémico.2. Debe iniciarse en el enfermo con β-talasemia cuando desarrolla

síntomas y signos de hemosiderosis.3. Debe iniciarse entre los dos-cuatro años de vida en todos los en-

fermos con β-talasemia para retardar la hemosiderosis.4. Las complicaciones oculares de la desferrioxamina contraindican

su uso en los niños con β-talasemia homocigota.5. El tratamiento con desferrioxamina no modifica el pronóstico en

los niños con β-talasemia homocigota.

¿Cuál de las siguientes afirmaciones es cierta respecto a la genética de lashemoglobinas?:

1. Los genes que codifican las cadenas de hemoglobina se encuen-tran en cromosomas distintos.

2. Puede realizarse un diagnóstico prenatal de las talasemias α y βmediante amniocentesis e hibridación de ADN.

3. La β-talasemia generalmente se debe a una alteración en la re-gulación de los genes β por anomalías en el ARN mensajero.

4. Las α-talasemias generalmente sedeben a delecciones de algunode los cuatro genes α.

5. Todas son ciertas.

La anemia de células falciformes se caracteriza por:

1. Aparición de una banda anormal en la electroforesis de Hb.2. Prueba de falciformación positiva.3. Macrocitosis muy marcada.4. Ser frecuente en la raza negra.5. las respuestas 1, 2 y 4 son verdaderas.

La Salmonella es un germen que frecuentemente produce osteomielitis enpacientes portadores de:

1. Anemia sideroblástica.2. Drepanocitosis.3. Anemia megaloblástica.4. Metahemoglobinemia adquirida.5. Disfibrinogenemia.

La hematopoyesis en jóvenes con hemólisis (drepanocitosis, talasemia,etc.) se lleva a cabo en:

1. Hígado.2. Timo.3. Bazo.4. Médula ósea del esqueleto axial.5. Médula de huesos del cráneo, esternón y cresta ilíaca.

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85

RESPUESTAS: 81: 3; 82: 5; 83: 5; 84: 2; 85: 4.

HEMATOLOGIA

20

Tratamiento

Profiláctico, evitando desencadenamiento de las crisis.

Soporte transfusional.Esplenectomía.En casos graves trasplante medular.

1224

HEMOGLOBINOPATIAS

Síntesis normal decadenas α

Disminución de síntesisde cadenas β

α 2 β 2 + αPrecipitados de globinas α

Cuerpos de inclusiónen eritroblastos

Precipitados en hematíescon metabolismo alterado

↓Hb A

Anomalías morfológicas

Secuestro esplénicoHipocromíaAnemia hipoproliferativaSupervivencia eritrocitaria acortada * Esplenomegalia →

hiperesplenismo* Aumento catabolismo →Hiperbilirrubinemia

Hipoxia tisular Anemia

Insuficiencia cardíacaInfeccionesUlceras en piernasRetraso crecimiento

Liberación de EPOrenal

Deformaciones óseasFracturasHematopoyesis extramedular

Expansión masiva demédula ósea

Aumento absorcióngastrointestinal delhierro Utilización

alterada de Fe

Depósitos parenquimatososde hierro (hemocromatosis)

IctericiaCálculos biliaresUlceras en piernas

CirrosisDisfunción endocrinaMiocardiopatía

α α α α

Fig. 8. Fisiopatología de las formas severas de talasemia β.

Estructura, función y valores normalesde la serie blanca

Granulopoyesis y linfopoyesis

Trastornos cuantitativos de los neutrófilosClasificación de las neoplasias hematológicas

FISIOLOGIA FISIOLOGIA LEUCOCITLEUCOCITARIAARIA

Capítulo IX

Indice

ESTRUCTURA, FUNCION Y VALORESNORMALES DE LA SERIE BLANCA

Estructura

Neutrófilos

Elementos de 12-15 µ. de diámetro y núcleo de 3-5 lóbulos.Citoplasma con 10-20% de gránulos primarios (mieloperoxi-

dasa, fosfatasa ácida, hidrolasa ácidas) y 80-90% de gránulossecundarios (lactoferrina, lisozima, transcobalamina).

Variaciones en la estructura:Bandas o cayados: Son neutrófilos juveniles; 2% en condi-

ciones normales.Macrogranulocitos y neutrófilos hipersegmentados: En ane-

mias megaloblásticas.Cuerpos de Döhle (restos de citoplasma de promielocitos):

En infecciones severas, quemados, embarazo o cáncer.Anomalía de Pelger-Huët, hereditaria, no asociada con pato-

logía. En heterocigotos los núcleos son bilobulados; en homo-cigotos, redondos.

Anomalía de Alder-Reilly, hereditaria y asociada a diversos

síndromes (Hunter, Hurler). Los neutrófilos tan sólo presentangránulos primarios.

Anomalía de Chédiak-Higashi: Gránulos secundarios esca-sos y gigantes no funcionantes, al ser incapaces de fusionarsecon fagosomas.

Eosinófilos

Similar a los neutrófilos, excepto por:Núcleo bilobulado.Grandes gránulos eosinófilos primarios y la mayor parte se-

cundarios (contienen peroxidasa y proteínas básicas).

Basófilos

Núcleo más indentado que el del neutrófilo.Abundantes gránulos azules-negros que prácticamente ocu-

pan todo el citoplasma y parecen cubrir el núcleo.

Monocitos

Núcleo indentado en forma de C o S.Tamaño grande (15-20 µ. de diámetro) con citoplasma de

apariencia gris-azulada con tinción de Wright.

1225

Linfocitos

Son los leucocitos más pequeños (10 µ. de diámetro).Se reconocen por un núcleo redondo muy teñido con escaso

citoplasma.

FunciónNeutrófilos

Defensa de primera línea contra bacterias y hongos. Reac-ción inflamatoria aguda.

1226

FISIOLOGIA LEUCOCITARIA

A. Organos linfoides primarios

Médula ósea

Sangre periférica

Cél

ula

prog

enito

ra li

nfoi

de

Timo

B. Organos linfoides secundarios

LIN

FOPO

YE

SIS

Area perifolicular Area centrofolicular Area interfolicular

Inmunoblasto BLinfocito Bmemoria

Célulaplasmática

Inmunoblasto T LTh

LTs y LTc

Inmunoblasto Ten transformación

C. Mielopoyesis

Cél

ula

prog

enito

ram

ielo

ide

(CFU

-GE

MM

)

CFU-GMCFU-GCFU-BCFU-EosCFU-M

Mieloblasto

Monoblasto

Promielocito

Promonocito

Mielocito Metamielocito CayadoSegmentado- Eosinófilo- Basófilo- Neutrófilo

Monocito

Célulapre-B(Ig citoplásmica)

Célula Bvirgen(IgM de superficie)

Linfocitos Bde memoria(IgM de superficie+/- IgG o IgA)

Células plasmáticas(Igs en citoplasmaIgM, IgG o IgA)

Linfocitos Bde memoria

Linfocitos T Helper(CD4+8-TCRαβ+)

Linfocitos T nulos(CD4-8-TCRαβ+)

Activación porAgs y/o LT

Linfocitos Tinmaduros(CD4+8+ TCR-)

Linfocitos TCD4+8+ TCR+

Linfocitos T citotóxicoso supresores(CD4-8+ TCRαβ+)

Linfocitos Ben reposo

Linfocito Ten reposo

Centrocito Centroblasto

Pool proliferativo Pool madurativo

Fig. 9. Mielopoyesis y linfopoyesis.

Quimiotactismo, estimulado por productos bacterianos, da-ño tisular, complemento.

Fagocitosis, directa o favorecida por opsoninas (Fc de IgG).Muerte intracelular:Mecanismos oxidativos dependientes de H2O2 (por activa-

ción de NADH oxidasa y mieloperoxidasa).Mecanismos no oxidativos (lactoferrina, leucina).

Eosinófilos

Destrucción de parásitos: Se trata de una ADCC (citotoxici-dad celular dependiente de anticuerpos).

Reacciones de hipersensibilidad:Su presencia en número bajo inhibe la liberación de sustan-

cias vasoactivas por los mastocitos.En número elevado contribuye a la liberación de dichas sus-

tancias.

Basófilos y mastocitos

Papel fundamental en la reacción inflamatoria aguda por laliberación de sustancias vasoactivas (histamina, heparina, se-rotonina).

Intervienen en las reacciones de hipersensibilidad inmediata.

Monocitos y macrófagos

Defensa contra patógenos (fase subaguda).Activación de la respuesta inmune específica (adquirida).Destrucción de células neoplásicas o infectadas.Limpieza de células muertas y tejido necrótico.Producción de monoquinas.

Linfocitos

Inmunidad no específica o innata, por medio de las célulasnatural killer (NK).

Regulación de la respuesta inmune específica o adquirida,por medio de linfocitos T colaboradores (Th) y T supresores (Ts).

Inmunidad celular contra patógenos intracelulares (especial-mente virus) y células neoplásicas por medio de linfocitos T ci-totóxicos (Tc).

Inmunidad humoral contra patógenos extracelulares, pormedio de linfocitos B.

Hipersensibilidad retardada, por medio de linfocitos B y Th.

Valores normales

Adulto 4-11.000/µL— Neutrófilos 40-75%— Linfocitos 20-50%— Monocitos 2-10%— Eosinófilos <6%— Basófilos <1%-Recién nacidos 10-24.000/µL-Niños 1-7 años 5-18.000/µL-Niños 8-12 años 4,5-14.000/µL

1227

86

¿Cuál de las siguientes alteraciones morfológicas de los leucocitos de basehereditaria se transmite de forma recesiva?:

1. Anomalía de Undriz.2. Anomalía de Alder-Reilly.3. Anomalías de Pelger-Huet.4. Anomalías de May-Hegglin.5. Ninguna de las anteriores.

Cuál de las siguientes afirmaciones no es cierta:

1. Los neutrófilos son las principales células que intervienen en re-acciones inflamatorias agudas.

2. En un frotis de sangre periférica, los leucocitos más pequeños co-rresponden a monocitos.

3. Las bandas o cayados aumentan en sangre periférica en caso dereacciones inflamatorias agudas.

4. Orienta hacia la recuperación de una neutropenia central la pre-sencia en sangre periférica de una monocitosis relativa.

5. Los eosinófilos intervienen en reacciones de hipersensibilidad.

El síndrome de agranulocitosis aguda consiste en la siguiente triada:

1. Fiebre, necrosis mucosa y granulopenia absoluta.2. Granulopenia absoluta, sepsis y púrpura.3. Necrosis cutánea, sepsis y anemia.4. Fiebre, granulopenia absoluta y esplenomegalia.5. Necrosis cutánea, púrpura y granulopenia absoluta.

¿En cuál de los siguientes casos diagnosticaría una agranulocitosis?:

1. Paciente que tras la ingesta de fenilbutazona presenta una cifrade neutrófilos de 2.000/µL.

2. Paciente sin antecedentes de interés con 150 neutrófilos/µL y45.000 plaquetas/µL.

3. Paciente que tras ser tratado con ciclofosfamida presenta una ci-fra de 100 neutrófilos/µL.

4. Todos los anteriores.5. Ninguno de los anteriores.

¿Cuál de los siguientes fármacos puede ser responsable de un cuadro deagranulocitosis?:

1. Indometacina.2. Ticlopidina.3. Cimetidina.4. Diacepam.5. Todos ellos.

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RESPUESTAS: 86: 2; 87: 2; 88: 1; 89: 5; 90: 5.

HEMATOLOGIA

20

GRANULOPOYESIS Y LINFOPOYESIS

Resumidas en la figura 9.

TRASTORNOS CUANTITATIVOS DELOS NEUTROFILOS

Neutropenia

Cifra absoluta de neutrófilos menor de 2.000/µL.

Central

Síndrome de insuficiencia medular: Aplasia medular, SMD,megaloblastosis, irradiación, citostáticos, productos químicos,idiopáticos.

Reemplazo medular: Mieloptisis, mielofibrosis.

Periférica

Infecciones:

— Víricas: MNi, CMV, VIH, hepatitis, rubéola, gripe.— Bacteriana: Fiebre tifoidea, TBC, brucelosis, sepsis.— Protozoos: Paludismo.

Secundaria a otras enfermedades: HPN, LES, cirrosis, hipe-resplenismo, enfermedades de depósito.

Cíclica o periódica

Puede ser hereditaria o asociada a otras enfermedades.Son neutropenias centrales que ocurren generalmente cada

tres semanas durante 2-12 días. Hay anticuerpos anti G-CSF.Las manifestaciones clínicas incluyen fiebre, úlceras orales

y susceptibilidad a las infecciones.

Agranulocitosis aguda alérgica de Schultz

Se debe a anticuerpos antileucocitarios que actúan en pre-sencia de un medicamento destruyendo los neutrófilos, precur-sores medulares o ambos.

Se produce una desaparición prácticamente absoluta de losneutrófilos circulantes tras la administración de algunos medi-camentos, generalmente pirazolonas y derivados.

Hay un deterioro súbito del estado general con fiebre de ti-po séptico y lesiones úlcero-necróticas en mucosas.

Congénitas

Agranulocitosis de Kostman (herencia autosómica recesiva).Leucopenia crónica benigna familiar (herencia autosómica

dominante).Neutropenia familiar severa (herencia autosómica dominante).Neutropenia asociada a agammaglobulinemia.Neutropenia asociada a insuficiencia pancreática.

Neutrofilia

Reactiva

Infecciones.Enfermedades inflamatorias: Artritis reumatoide, vasculitis,

tiroiditis.Drogas: Esteroides, adrenalina, histamina, andrógenos, litio,

mercurio.Trauma físico: Quemados, choque eléctrico, anoxia, exposi-

ción al frío.Enfermedades neoplásicas.Idiopáticas.

No reactivas

Síndromes mieloproliferativos.

CLASIFICACION DE LAS NEOPLASIASHEMATOLOGICAS

Síndromes mieloproliferativos

Neoplasias originadas en la médula ósea caracterizadas porla proliferación descontrolada de células leucémicas mieloi-des, y que secundariamente pueden emigrar a sangre periféri-ca, otros órganos y tejidos.

Crónicos

En el infiltrado medular predominan las células diferencia-das, con una cinética de división lenta.

Leucemia mieloide crónica.Policitemia vera.Trombocitemia esencialMetaplasia mieloide con mielofibrosis.

Agudos

Las células que invaden la médula ósea son muy indiferen-ciadas o poseen un mínimo grado de diferenciación. Cinéticade división rápida.

M1: Leucemia mieloblástica indiferenciada.M2: Leucemia mieloblástica diferenciada.M3: Leucemia promielocítica.M4: Leucemia mielomonocítica.M5: Leucemia monocítica.M6: Eritroleucemia.M7: Leucemia megacarioblástica.

Síndromes linfoproliferativos

Enfermedades variadas asociadas con una producción au-mentada de diferentes tipos de células linfoides.

Leucemias linfáticas

La producción de las células tumorales se origina en la mé-

1228

FISIOLOGIA LEUCOCITARIA

dula ósea, pudiendo afectar secundariamente a sangre perifé-rica y a otros órganosy tejidos.

Agudas o linfoblásticas

Producción descontrolada de blastos linfoides poco diferen-ciados (linfoblastos primitivos): L1, L2, L3.

Crónicas

Infiltración por linfocitos de aspecto maduro.

— Leucemia linfática crónica.— Leucemia prolinfocítica.— Leucemia de células peludas.— Leucemia de células linfosarcomatosas.

Linfomas no Hodgkin y enfermedad de Hodgkin

Proliferaciones clonales malignas de linfocitos originadasgeneralmente en ganglios linfáticos y que secundariamentepueden infiltrar otros órganos.

Linfomas no Hodgkin (LNH)

Bajo grado de malignidad.Grado intermedio de malignidad.Alto grado de malignidad.Miscelánea.

Enfermedad de Hodgkin

Predominio linfocítico.Celularidad mixta.Depleción linfocítica.Esclerosis nodular.

Discrasias de células plasmáticas

Enfermedades caracterizadas por la proliferación incontro-lada en médula ósea de células que se encargan de la síntesisde inmunoglobulinas.

Mieloma múltiple.Macroglobulinemia de Waldenström.Enfermedad de las cadenas pesadas.

1229

91¿Cuál es la actitud terapéutica más adecuada en un paciente con una agra-

nulocitosis aguda de Schulz febril?:

1. Retirada inmediata del medicamento.2. Antibioterapia precoz, con asociación de antibióticos de amplio

espectro, sin esperar los resultados del estudio microbiológico.3. Aislamiento del enfermo en un ambiente estéril.4. Ninguna de ellas.5. Todas ellas.

¿Cuál de las siguientes formas de neutropenia primaria se asocia a insufi-ciencia pancreática?

1. Síndrome de Schwachmann.2. Agranulocitosis infantil de Kostmann.3. síndrome de Chediak-Higashi.4. Neutropenia familiar.5. Mielocatexis.

¿Cuál de las siguientes enfermedades estaría causada por proliferación decélulas linfoides más maduras o tendría un curso más indolente?:

1. Linfoma centroblástico.2. Linfoma linfoblástico T.3. Leucemia aguda linfoblástica L1.4. Linfoma inmunoblástico.5. Leucemia linfática crónica.

Según el grupo FAB, una leucemia aguda no linfoblástica variedad M3 co-rresponde a la forma:

1. Promielocítica.2. Monocítica.3. Mieloblástica con maduración.4. Eritroleucemia.5. Mielomonocítica.

¿De las siguientes enfermedades puede evolucionar a una leucemia agu-da,¿ cuál no está causada por una proliferación de células mieloidesneoplásica?:

1. Policitemia vera.2. Hemoglobinuria paroxística nocturna.3. Trombocitemia esencial.4. Metaplasia mieloide agnogénica.5. Leucemia mieloide crónica.

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RESPUESTAS: 91: 5; 92: 1; 93:5; 94: 1; 95: 2.

HEMATOLOGIA

20

1230

Conceptos generalesLeucemias agudas

Reacción leucemoide

LEUCEMIAS LEUCEMIAS AAGUDGUDASAS

Capítulo X

Indice

CONCEPTOS GENERALES

Leucemia

Proliferación maligna de células hematopoyéticas inmadu-ras, cuya acumulación progresiva en médula ósea y órganoshematopoyéticos se acompaña de una disminución en la pro-ducción de elementos normales, con posterior invasión a san-gre periférica (leucemización) e infiltración de órganos y teji-dos.

Clasificación

Según el grado de diferenciación celular

Agudas

Proliferación de células indiferenciadas (blastos).Evolución rápidamente fatal (semanas). Hiato leucémico (formas maduras e inmaduras, con ausen-

cia de elementos en estadios madurativos intermedios).

Crónicas

Proliferación de células diferenciadas.Evolución lenta y progresiva (meses, años).Ausencia de hiato leucémico (células en todos los estadios

madurativos).

Según estirpe celular predominante

Linfoides

Origen en linfocitos B y T.

Mieloides o no linfoides

Origen en granulocitos, monocitos, eritrocitos o megacario-citos.

Etiología

Factores genéticos

Gran concordancia en gemelos univitelinos.Alta incidencia en enfermedades congénitas con alteracio-

nes y fragilidad cromosómicas (Down, Bloom, Klinefelter y Fan-coni).

Dra. M.a DEL MAR OSMA CORDOBA

Factores ambientales

Radiaciones ionizantes. Agentes químicos:

— Benzol, hidrocarburos aromáticos (LAM).— Cloranfenicol, fenilbutazona. — Alquilantes (melfalán, clorambucil, ciclofosfamida): al-

ta frecuencia de alteraciones en cromosomas 5 y 7.

Alteraciones inmunitarias

Hereditarias:

— Inmunodeficiencia común variable.— Ataxia telangiectasia.

Adquiridas:

— SIDA.— Tratamiento inmunosupresor y trasplantes de órga-

nos.

Virus

Retrovirus

— HTLV-I. Virus de la leucemia-linfoma T del adulto.— HTLV-II. Variante T de leucemia de células peludas.

VEB: linfoma de Burkitt.

Enfermedades adquiridas asociadas aleucemias agudas

Leucemia mieloide crónica y otros síndromes mieloprolifera-tivos.

SMD (sobre todo AREB y AREB-t). Hemoglobinuria paroxística nocturna, mieloma múltiple, en-

fermedad de Hodgkin y otros tumores.

Patogenia

Un estímulo carcinogenético inicial produciría alteracionesen el ADN, que darían lugar al desarrollo y expansión de unclon neoplásico autoperpetuable, con ventaja proliferativa so-bre la hematopoyesis normal.

LEUCEMIAS AGUDAS

Incidencia y clasificación

Incidencia

— 1-3 casos/ 100.00 habitantes/ año.— Ligero predominio masculino.— LAL es la neoplasia más frecuente en niños.

Distribución

— LAL: 80% de las LA en niños, pico de máxima inciden-cia 3-5 años.

1231

96¿Cuál de las siguientes entidades se ha asociado con más frecuencia al de-

sarrollo de una leucemia aguda?:

1. Síndrome de Wiskott-Aldrich.2. Anemia sideroblástica adquirida.3. Hemoglobinuria paroxística nocturna.4. Enfermedad de Hodgkin.5. Trasplantados renales en tratamiento inmunosupresor.

Es característico de las leucemias agudas:

1. Curso agresivo en días o semanas.2. La clínica hemorrágica es una de las formas más frecuentes de

debut.3. En ocasiones pueden estar precedidas de otros procesos onco-

hematológicos.4. En sangre periférica existen forma inmaduras con hiato leucémi-

co.5. Todas las anteriores son ciertas.

De las siguientes enzimas, la más útil para establecer el origen linfoide delos elementos blásticos es:

1. Fosfatasa ácida.2. α-naftil-acetato esterasa.3. Transferasa terminal deoxinucleotídica.4. β-glucoronidasa.5. Peroxidasa.

Un varón de 3 años acude a urgencias por fiebre y mal estado general. Enel examen físico destacaban adenopatías laterocervicales, hepatoes-plenomegalia y petequias en miembros inferiores. En la analítica: Hb8,6 gr./dl., plaquetas 15.000/µl., y leucocitosis de 27.000/µl. De las si-guientes exploraciones ¿cuál realizaría en primer lugar?:

1. Ecografía abdominal.2. Biopsia de adenopatía.3. Frotis y aspirado medular.4. Tomografía axial computerizada de abdomen.5. Biopsia ósea.

El hallazgo de una tumoración mediastínica con expresión leucémica en unniños de 14 años debe hacernos sospechar:

1. LLA de célula T.2. Linfoma centrofolicular con expresión leucémica.3. LLA Tipo Burkitt.4. Histiocitosis maligna.5. Enfermedad de Hodgkin tipo esclerosis nodular.

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RESPUESTAS: 96: 3; 97: 5; 98: 3; 99: 3; 100: 1.

HEMATOLOGIA

20

1232

LEUCEMIAS AGUDAS

TABLA XIClasificación de las leucemias agudas

LAL LAM

Morfología— Bastones de Auer – +

Citoquímica— Mieloperoxidasa – +— Sudán negro – +— Esterasa no específica – + (en monocitos)— PAS + (en acúmulos) + (gránulos finos)— Fosfatasa ácida + (LAL–T) –

Inmunología— TdT + +(5-10%)

TdT= Transferasa terminal deoxinucleotídica. (Fuente: Pregrado).

TABLA XIIClasificación morfológica (FAB)

Morfología celular Frecuencia Citoquímica Características

L1 Células pequeñas Más frecuente PAS+m Buena respuestaNúcleo redondo en niños FA+ en T* al tratamiento.Citoplasma escaso (80-85% de LA) Rojo de aceite-

L2 Células grandes Adultos (60-70%) PAS+mNúcleo irregular Niños (15%) FA+ en T*Varios nucléolos Rojo de aceite-

L3 Células grandes <5% PAS- LeucemizaciónNucléolos prominentes FA- Linfoma BurkittBasofilia y vacuolas Rojo de aceite+ t(8; 14)citoplasmáticas oncogén: c-myc

m: reacción PAS en gruesos bloques, típica de L1 y L2.FA: Fosfatasa ácida.*T: en leucemias T, + centrosómica en más del 75%.Por definición, los blastos de las LAL son negativos para mieloperoxidasa (MPO) y sudán negro (SN).

— LAM: en adultos, a partir 5.a década.

Clasificación

Ver tabla XI. Clasificación de las leucemias agudas.

Leucemia aguda linfoblástica (LAL)

Generalidades

Forma más frecuente de leucemia en niños.Proliferación clonal de células linfoides inmaduras, morfoló-

gicamente constituida por linfoblastos.

Clasificación

Clasificación morfológica (FAB).Ver tabla XII: Clasificación morfológica (FAB).Clasificación inmunológica.Ver tabla XIII: Clasificación inmunológica.

Leucemia aguda mieloblástica (LAM)

Más frecuente en adultos.Se clasifican según la proliferación celular predominante en:

Mieloblástica

M.0. Mieloblástica aguda con mínima diferenciaciónmieloide

Blastos similares a la LAL-L2. Indiagnosticable por criteriosmorfológicos.

Mieloperoxidasa (MPO) negativa a nivel óptico; positiva anivel ultraestructural.

Inmunofenotipo mieloide (CD13 y/o CD33 +).Mal pronóstico. Edad avanzada.

M.1. Mieloblástica aguda sin diferenciación

Infiltración medular por mieloblastos (> 3% MPO o SudánNegro positivo).

Cromosoma Philadelphia (Ph´) positivo en el 2%.

M.2. Mieloblástica aguda con diferenciación (Variantede LMA más frecuente)

Componentes granulocítico > 10%; monocítico < 20%.Frecuentes bastones de Auer.Translocación (8;21) en el 18%.Adultos jóvenes.Alto porcentaje de pacientes alcanzan remisión completa

(R.C.).

Promielocítica M.3.

Promielocitos anómalos con citoplasma hipergranular y múl-tiples bastones de Auer.

Cursa típicamente con CID (liberación de material procoagu-

1233

101Respecto a las leucemias linfoblásticas agudas, no es cierto que:

1. Las LAL-T se caracteriza por formar rosetas espontáneas con los he-matíes de carnero.

2. Por definición, los blastos de las LAL son mieloperoxidasa y sudán ne-gro negativos.

3. Las LAL más frecuentes son las de fenotipo común, que expresan ca-racterísticamente el marcador CD10 (CALLA).

4. Los linfoblastos de morfología L3 suelen ser PAS y rojo de aceite ne-gativos.

5. Las LAL-B no son frecuentes y suelen presentar la translocación (8;14).

Una mujer de 40 años, ingresada por neumonía bilateral, presenta en el hemo-grama de rutina una leucocitosis de 140.000/µl., anemia y trombocitopeniaseveras. Destacaba en el examen físico la presencia de hipertrofia gingivalasí como de placas cutáneas eritemato-escamosas. ¿Qué hallazgo bioquí-mico esperaría encontrar?:1. Hiperuricemia.2. Hiperfosfatemia.3. Aumento de la lisozima sérica.4. Hipomagnisemia.5. todos ellos.

Respecto a la LMA con diferenciación mieloide, señale la respuesta incorrecta:1. Son frecuentes los bastones de Auer.2. La alteración cromosómica más frecuente es la traslocación (9;14).3. El componente mieloide debe constituir más del 10% de los elemen-

tos blásticos y el monocítico no superior al 20%.4. Suele obtenerse la remisión completa con quimioterapia.5. Es la variedad de LMA más frecuente.

Un paciente de 35 años llega a urgencias sangrando por tubo digestivo, con he-matemesis y melenas. En l hemograma: Hb 8,9 gr./dl., plaquetas 25.000/µl.y leucocitos 3.500/µl. (60% blastos). El estudio de coagulación mostraba unTTPA de 70” (c 28”), TP 40” (c20”), fibrinógeno 60 mg./dl. y PDF > 40. ¿Quétipo de leucemia sospecharía?:1. Leucemia aguda eosinofílica.2. leucemia aguda con diferenciación mieloide.3. Eritroleucemia.4. Leucemia aguda con mínima diferenciación mieloide.5. leucemia promielocítica.

En cuanto a las leucemias agudas, una de las siguientes afirmaciones no es co-rrecta, señale cual:1. Los blastos de la LMA-M0 son indistinguibles morfológicamente de

los de las LAL, por lo que es necesario recurrir al estudio inmunofeno-típico.

2. La translocación (4; 11) es característica de las LAL-T.3. La variedad M4 con eosinofilia se asocia a alteraciones del cromoso-

ma 16.4. Los blastos mieloides pueden ser TdT positivos.5. La translocación (15; 17) está asociada a la LMA-M5.

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RESPUESTAS: 101:4; 102: 5; 103:2; 104: 5; 105: 5.

HEMATOLOGIA

20

lante de los gránulos citoplasmáticos), poca leucocitosis y au-sencia de visceromegalias.

Edad 35 años.Translocación (15;17), en más del 90%.En el cromosoma 17 se halla el receptor α (del ácido retinoi-

co; de ahí la alta tasa de R.C. (remisión completa) con la utili-zación del ácido transretinoico.

M.3.v : Variante microgranular (cursa con mayor leucocito-sis).

Mielomonocítica M.4.

Más del 20% de blastos diferenciación granulocítica y otro20% monocítica.

Lisozima sérica elevada.M.4. con eosinofilia: Se asocia a inversión del cromosoma

16. Alto número de pacientes alcanzan R.C. (mejor pronóstico).

Monocítica M.5.

Dos picos de incidencia: adultos mayores de 40 y niños me-nores de 10 años.

Localización extramedular frecuente: piel, SNC, encías, gan-glios, bazo, hígado.

Alta incidencia de síndrome de leucostasis y CID.

Variedades

— M.5.a. Monoblástica aguda (monoblastos inmaduros).Niños < 1 año.Elevada actividad esterasa inespecífica (α-naftil buti-rato o acetato esterasa) que se inhibe por fluoruro só-dico.

— M.5.b. Monocítica aguda (promonocitos y monocitos).Aumento de lisozimas sérica y /o urinaria. Transloca-ción ( 9;11). Frecuentes recaídas.

1234

LEUCEMIAS AGUDAS

TABLA XIIIClasificación inmunológica

CD19 CD10 CIg CD2 CitogenéticaTdT Ia (B4) (CALLA) (µ) Sig (RE) y pronóstico

Nula + + ± – – – – LAL pre-pre-BComún + + + + – – – Más frecuente

60% de LALMejor pronósticoHiperdiploidías

Pre-B + + + + + – – Pronósticointermediot (1; 19)

B – + + ± – + – Raras (<5%)Morfología L3Peor pronósticot (8; 14)

T + – – – – – + Frecuencia 20%.Varones adolescentesGran leucocitosisMasa mediastínicaInfiltración SNCt (4; 11)

CD2: Receptor para hematíes de carnero.RE: Rosetas espontáneas con hematíes de carnero.5% de las LAL poseen el cromosoma Ph' t(9;22), con pronóstico muy adverso.

Eritroleucemia M.6.

Más de un 30% de mieloblastos, con una cifra de eritroblas-tos displásicos (PAS +++) mayor del 50%.

Marcador celular: glucoforina A. Edad avanzada y sexo masculino.Alteraciones cromosomas 5 y 7 en más del 70%.

Leucemia megacariocítica M.7.

Más del 30% de blastos de estirpe megacariocítica (positivi-dad para peroxidasa plaquetaria y Ac monoclonales contra gli-coproteínas plaquetarias).

Dos picos de incidencia: niños menores de 4 años con sín-drome de Down y adultos.

Fibrosis medular. Clínica de mielofibrosis aguda.Constituyen el 16% de las LMA secundarias. Mal pronóstico.

Formas especiales de leucemias agudas

LA hipocelular, hipoplásica o pauciblástica

Médula ósea hipocelular pero con más del 30% de blastos yclaro hiato leucémico.

Pocos blastos en sangre periférica (s.p.). Pacientes de avan-zada edad.

LA secundarias

Antecedentes de quimio-radioterapia previa. Latencia 10-12años.

Frecuente estado mielodisplásico previo. Más del 80% aso-ciadas a anomalías de cromosomas 5 y 7. Pobre respuesta te-rapéutica y escasa tasa de supervivencia (T.S.).

Sarcoma granulocítico

Tumor de células mieloides de localización extramedular.Llamados clásicamente cloromas (adquieren color verdoso alteñirlos con MPO).

Pueden desarrollarse antes, durante y después del diagnós-tico de una LMA y en la LMC .

Un 25% no evolucionan a LMA.

LA híbridas

Bifenotípicas: una sola población leucémica coexpresa mar-cadores linfoides y mieloides.

Bilineales: dos poblaciones muestran por separado caracte-rísticas linfoides y mieloides.

Con cambio fenotípico: conversión del fenotipo mieloide alinfoide y viceversa.

Clínica

Síndrome de insuficiencia medular (desplazamiento dela hemopoyesis normal)

Anemia normocítica arregenerativa: Síndrome anémico.

1235

106Las leucemias agudas secundarias se caracterizan por:

1. Alteraciones en los cromosomas 5 y 7.2. Antecedentes de tratamiento con agentes alquilantes.3. Diagnóstico previo de síndrome mielodisplásico.4. 1 y 2 son ciertas.5. 1, 2 y 3 son ciertas.

Las complicaciones más frecuentes en el curso de una leucemia aguda son:

1. Fracturas óseas por infiltración medular.2. Hemorragias e infecciones.3. Infartos esplénicos.4. Fibrosis medular.5. Ninguna de las anteriores.

Es cierto en relación a los sarcomas granulocíticos:

1. Siempre aparecen en pacientes diagnosticados de leucemia mie-loblástica aguda.

2. Clásicamente llamados cloromas por su apetencia tintorial a loscolorantes con cloro.

3. Están constituídos por células mieloides y son típicos a nivel de laórbita.

4. En pacientes no diagnosticados de hemopatías, siempre evolucio-nan a LMA.

5. 3 y 4 son ciertas.

Señale la afirmación incorrecta:

1. La glucoforina A es un marcador celular utilizado para la identifi-cación de la LMA-M6.

2. Las leucemias agudas bilineales son aquellas que los blastos ex-presan al mismo tiempo marcadores mieloides y linfoides.

3. Las leucemias agudas secundarias pueden desarrollarse en pa-cientes con enfermedad de Hodgkin que fueron tratados con qui-mioterapia.

4. Las leucemias agudas pauciblásticas son frecuentes en pacientesde edad avanzada y se caracterizan por presentar una médula hi-pocelular con más de un 30% de blastos.

5. La leucemia megacariocítica cursa clinicamente como una mielo-fibrosis aguda.

En lo referente al diagnóstico de una leucemia aguda, no es cierto:

1. El estudio citogenético no es imprescindible dado que no afectaal pronóstico.

2. Es criterio diagnóstico la blastosis > 30% en el frotis medular.3. Es obligado el estudio de LCR para descartar infiltración leucémica.4. El estudio inmunofenotípico permite la correcta caracterización

de entidades dificilmente identificables por morfología.5. No siempre existen blastos en sangre periférica.

107

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110

RESPUESTAS:106: 5;107: 2;108: 3;109: 2; 110: 1 .

HEMATOLOGIA

20

Granulocitopenia: Infecciones de repetición.Trombocitopenia: Diatésis hemorrágica.

Infiltración de órganos

Dolor óseo (tenderness) por infiltración medular masiva, so-bre todo en LAL.

Adenopatías, hepatomegalia y esplenomegalia, sobre todoen LAL.

Masa mediastínica: forma de presentación característica dela LAL-T.

Infiltración del SNC, frecuente en LAL y algunos tipos deLAM (M4 y M5).

Infiltración testicular, en LAL.Hipertrofia gingival, infiltración cutánea (leucemoides) y úl-

ceras anorrectales en M4 y M5.Cloromas, muy típicos a nivel de órbita, en LAM .

Otras manifestaciones

CID especialmente en LAM promielocítica, M3 y también enM4 y M5.

Síndrome de leucostasis (>100.000/(µl. blastos en s.p.): obs-trucción en la microcirculación sobre todo cerebral y pulmo-nar. Se da en LAM con participación monocitaria, M4 y M5.

Alteraciones metabólicas por liberación de sustancias intra-celulares:

— Artritis gotosa e insuficiencia renal aguda (ácido úrico).— Tubulopatía e hipopotasemia en LMA monocíticas, es-

pecialmente M5 (lisozima).— Aumento de LDH, hiperfosfatemia, hipomagnesemia y

acidosis láctica .

Diagnóstico

Exige la demostración de células leucémicas en médulaósea, sangre periférica o tejidos extramedulares.

Sangre periférica

Anemia y trombocitopenia. Neutropenia constante. La cifrade leucocitos es variable (elevada, normal o disminuida).

Hay formas llamadas aleucémicas (sin blastos en s.p.).

Médula ósea (m.o.)

Criterio diagnóstico de LA según la FAB: blastosis mayordel 30%.

Suele ser hipercelular, por infiltración masiva por célulasblásticas, con disminución de los precursores hematopoyéticosnormales.

Los estudios citoquímicos, inmunofenotípicos y citogenéti-cos permiten tipificar el subtipo de LA.

LCR (estudio citológico y bioquímico): obligado en la evalua-ción inicial de una LA.

1236

LEUCEMIAS AGUDAS

TABLA XIVFactores pronósticos desfavorables

LAL LAM

Edad (años) <1 y >10 >50Sexo Varones VaronesLeucocitosis/µl. >50.000 >100.000Fenotipo B>null>T>pre-B>común inmunológicoMorfología L3>L2>L1 M5, M6, M7Citogenética Hipodiploidías Alteración cromosomas

5, 7 y 8Philadelphia Philadelphia

t (4-11), t (8-14), t (1-19)Otros Infiltración del SNC Infiltración del SNC

Masa mediastínica VisceromegaliasFibrosis medularLMA secundarias

Estudio citogenético.

Factores pronósticos

El factor pronóstico más importante es la respuesta al trata-miento.

Factores de mal pronóstico: Resumidos en la tabla XIV: Fac-tores pronósticos desfavorables.

Tratamiento

Criterios de remisión completa:

— Médula ósea: Blastosis menor al 5% y celularidadmayor del 20%, con maduración normal.

— Sangre periférica: recuentos normales, con ausenciade blastos.

— Clínica: Normalización del estado general y desapari-ción de megalias.

Tratamiento médico: en la tabla XV.

REACCION LEUCEMOIDE

Leucocitosis reactiva (20.000-50.000 leucocitos/µL), con for-mas inmaduras en s.p.

Médula ósea con hiperplasia granulocítica.

Pueden cursar con anemia y/o trombocitosis. Fosfatasas al-calinas granulocíticas (FAG) elevadas. No visceromegalias.

Exige el diagnóstico diferencial con LA y síndromes mielo-proliferativos crónicos.

Es una forma de respuesta medular ante diversos procesos.

Reacción leucemoide neutrofílica

Infecciones bacterianas, TBC aguda pseudoleucémica (enTBC miliar).

Anemia hemolítica aguda. Metástasis medulares (neoplasia broncopulmonar, gástrica,

mama, próstata).

Reacción leucemoide linfocitósica

Infecciones virales, como mononucleosis infecciosa.

Reacción leucemoide eosinófila

Reacciones inmunoalérgicas. Parasitosis.Manifestación paraneoplásica, sobre todo en tumores he-

matológicos como la enfermedad de Hodgkin.Colagenopatías y otras enfermedades autoinmunes (síndro-

me de Churg Strauss, granulomatosis de Wegener).

1237

111Respecto a los factores pronóstico en las leucemias agudas es incorrecto:

1. En la LLA, el fenotipo “null” es de peor pronóstico que el “pre-B”.2. La hiperleucocitosis es considerada factor pronóstico negativo.3. La traslocación (9;22) se asocia a mayor porcentaje de remisiones

completas.4. Las leucemias agudas secundarias se asocian a lateraciones en cro-

mosomas 5 y 7 y tienen una pobre respuesta terapéutica.5. La edad adulta y el sexo masculino continúan siendo factores desfa-

vorables.

El objetivo del tratamiento de inducción en una leucemia aguda es obtener la“remisión completa”, definida por:

1. Ausencia de blastos identificables en sangre periférica.2. Estudio medular con celularidad hematopoyética > 20%, con madura-

ción normal, donde el componente blástico no supere el 5%.3. Normalización de los recuentos celulares en el hemograma.4. Ausencia de manifestaciones clínicas atribuíbles a la leucemia.5. Todas las anteriores son correctas.

En el tratamiento de las leucemias agudas, es cierto que:

1. El objetivo del tratamiento de intensificación es la erradicación de laenfermedad mínima residual, utilizando para ello diferentes drogas adosis máximas tolerables.

2. La utilización del ácido trans-retinoico ha constituido un avance tera-péutico en el tratamiento en la LMA-M3, aumentando la tasa de remi-siones completas.

3. En la LMA no se ha demostrado eficaz ni la profilaxis neuromeníngeani el tratamiento de mantenimiento.

4. Es posible obtener una remisión completa en la LLA sin utilizar fárma-cos mielodepresores, no así en la LMA.

5. Todas las respuestas son correctas.

Señale la afirmación incorrecta:

1. La combinación de esteroides, vincristina y L-asparraginasa continúansiendo las drogas más activas en el tratamiento inicial de las LLA.

2. El trasplante alogénico está indicado en las LMA tras la primera remi-sión completa y en las LLA tras la segunda si no existen factores demal pronóstico asociados.

3. El tratamiento de mantenimiento de las LLA con metotrexate y 6-mer-captopurina ha de mantenerse de por vida.

4. En el tratamiento de inducción de las LMA se utilizan combinacionesde drogas, preferentemente citarabina (Ara-c) y daunorrubicina.

5. Es obligado realizar profilaxis neuromeníngea en las LLA dada la altatasa de recaídas a dicho nivel.

Las reacciones leucemoides se caracterizan por:

1. Leucocitosis en sangre periférica, que habitualmente no supera50.000/µl., con aparición de formas inmaduras.

2. A diferencia de las LMC, las F.A.G. están aumentadas.3. Pueden aparecer en el transcurso de enfermedades infecciosas, neo-

plasias y colagenosis.4. Es obligado descartar siempre una leucemia aguda.5. Todas son correctas.

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RESPUESTAS: 111: 3; 112: 5; 113: 5; 114: 3; 115: 5.

HEMATOLOGIA

20

1238

LEUCEMIAS AGUDAS

TABLA XVTratamiento médico

LAL LAM

Inducción a Vincristina + Prednisona Citarabina + Daunorrubicinala remisión + L-asparaginasa + Etopósido (M.4 y M.5)(Objetivo: alcanzar ± Daunorrubicina + Ac. transretinoico (M.3)RC en 4-6 semanas)Profilaxis SNC Radioterapia holocraneal ± No rutinaria, no ↑ la TS(Objetivo: prevenir Metotrexate intratecalrecidiva a dicho nivel)

Consolidación — Repetición del mismoesquema que obtuvo la

RC (1-3 ciclos)

Intensificación Niños de alto riesgo Citarabina + Mitoxantrona(Objetivo: drogas y adultos. Citarabina + M-amsadiferentes, a dosis (1-2 ciclos)máximas tolerables,para eliminar la EMR)

Continuación o 6-mercaptopurina diaria No eficazmantenimiento + metotrexate semanal

(2-3 años)

ResultadosRC 70-90% (niños), 35-65% (adultos) 65%TS (5 años) 60-70% 25%TMO Niños: tras 2.ª RC (TS 40-50%) 1.ª RC (TS 40-60%)

Adultos: tras 1.ª RC (TS 40%) 2.ª RC (TS 25%)

RC: Remisión completa.EMR: Enfermedad mínima residual.TS: Tasa de supervivencia.

Concepto y clasificaciónCaracterísticas generalesLeucemia mieloide crónica (LMC)

Policitemia vera (PV)Trombocitemia esencial hemorrágica (TE)Metaplasia mieloide agnogénica (MM)

SINDRSINDROMESOMESMIELOPRMIELOPROLIFERAOLIFERATIVTIVOS OS

CRCRONICOS (SMPONICOS (SMPc))

Capítulo XI

Indice

CONCEPTO Y CLASIFICACION

Generalidades

Panmielopatías de origen clonal, que afectan a la stem plu-ripotente (CFU-GEMM).

Se caracterizan por hiperplasia medular gránulo-monocítica,eritroide y megacariocítica.

Cursan con:

Hematopoyesis extramedular (esplenomegalia constantecon o sin hepatomegalia).

Fibrosis medular, reticulínica y colágena.Recuentos hemáticos aumentados (poliglobulia, leucocitosis

y/o trombocitosis). Frecuente eosinofilia y basofilia.Evolución crónica. Transformación blástica terminal, sobre

todo a LAM, pero también a LAL.

Clasificación

Según el clon neoplásico predominante:

Leucemia mieloide crónica (LMC): proliferación granulocí-tica.

Policitemia vera (PV): proliferación eritroide.Trombocitemia esencial hemorrágica (TEH): proliferación

megacariocítica.Metaplasia mieloide agnogénica (MM): proliferación mega-

cariocítica y fibroblástica reactiva.

CARACTERISTICAS GENERALES

Características clínicas generales en tabla XVI.Características biológicas generales en tabla XVII.

1239

Dra. M.a DEL MAR OSMA CORDOBA

LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA (LMC)

Concepto

SMPc caracterizado por:

Proliferación medular predominantemente granulopoyética.Leucocitosis y formas inmaduras en s.p. (sangre periférica).Esplenomegalia.Marcador citogenético: cromosoma Philadelphia (Ph’ ).

Epidemiología

Es el SMPc más frecuente. Constituye el 15-20% de todaslas leucemias humanas.

Incidencia en las 3.a -6.a décadas .

Patogenia

Modelo patogénico escalonado

El estímulo neoplásico produce una mutación de una célulapluripotente Ph´+ (Fase asintomática) que lleva a la alteracióndel comportamiento celular con ventaja proliferativa del clonPh´+ e invasión progresiva de médula, hígado y bazo inicial-mente por elementos maduros (Fase crónica). Nuevas mutacio-nes conducen a la pérdida de capacidades diferenciativa y ma-durativa de forma progresiva (Fase acelerada) o abrupta, leuce-mia aguda (Crisis blástica).

Cromosoma Philadelphia

Translocación recíproca: t ( 9;22 ) , ( q34,q11 ).

El material intercambiado incluye dos protooncogenes (c-ably c-cis ).

El resultado es un gen híbrido en el cromosoma 22 (bcr /c-abl) que codifica una proteína anómala, p-210, con actividad ti-rosinkinasa, implicada en la transformación maligna.

El cromosoma Ph´ aparece en :

LMC

— 95% Ph´(+). Punto de ruptura M-bcr (codifica la proteína p-210).Presente en todas las fases clínicas.

— 5 % Ph´( -). Por técnicas de PCR el 4% son Ph ´+, por tanto sólo el1% son Ph´(-).Peor pronóstico, mayor leucocitosis y menor espleno-megalia.Incluye la LMC juvenil, en menores de 5 años, con ori-gen en célula stem fetal (Hb F aumentada). Mala res-puesta al tratamiento.

Leucemias agudas Ph´(+)

Mal pronóstico. Diferente punto de ruptura (m-bcr), que ex-presa otra proteína (p-190).

LAL Ph´(+) son el 5% de las de los niños y el 20% de las deadultos.

LMA Ph´(+) son el 2%.

1240

SINDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRONICOS (SMPC)

TABLA XVICaracterísticas clínicas generales de los SM Pe

LMC PV TE MM

Edad al diagnóstico 20-45 50-60 15-80 50-60Supervivencia (años) 3-5 15 15-20 5-15Frecuencia ++++ +++ + ++Trombosis grandes vasos –/+ +++ + –/+(Budd-Chiari)Síndrome hemorrágico –/+ + +/++ +Esplenomegalia, infartosesplénicos, hiperesplenismo ++ + –/+ +++Prurito – +++ –/+ +Transformación blástica 90% 10% <1% 5-15%

Fases clínicas

Fase crónica (duración 3-4 años)

Sintomatología

Inicio insidioso; síndrome constitucional.Visceromegalias:

— 80% esplenomegalia gigante (en relación con la leu-cocitosis).

— 50% hepatomegalia.Síndrome de hiperviscosidad (trombosis cerebrales,priapismo).

Síndrome de hipermetabolismo (gota, cólicos nefríticos).Síndrome anémico y diátesis hemorrágica.Raras las adenopatías.

Diagnóstico

— Clínico de sospecha: esplenomegalia gigante.— Analítica:

Leucocitosis mayor de 50.000/µl, en todos los estadiosmadurativos (sin hiato), con basofilia constante.Descenso de las FAG, al igual que en hemoglobinuriaparoxística nocturna.Aumento de LDH, muraminidasa, ácido úrico y vitami-na B12.

— Médula ósea:Hipercelular, hiperplasia global, a expensas serie gra-nulocítica con desplazamiento de la serie roja (rela-ción mielo-eritroide mayor de10). Basofilia y eosinofilia.

— Citogenética:Diagnóstico definitivo. Ph´(+) en el 95%. Por técnicasde bandeo de alta resolución e hibridación in situ, sonPh´+ el 99% de LMC.

Fase de aceleración (duración de varios meses)

Se da en el 40% de los pacientes. Pérdida del carácter estable de la fase crónica dando lugar a

cambios inexplicables en pacientes con LMC hasta entoncesbien controlados: fiebre y/o sudoración nocturnas, esplenome-galia progresiva resistente al tratamiento, anemia y/o trombo-penia no atribuibles al tratamiento, aumento de leucocitosis ybasofilia en s.p., blastosis en m.o. entre 10-20%, fibrosis colá-gena medular.

Marcador más precoz de esta fase: adquisición de nuevasalteraciones cromosómicas (trisomía 8, isocromosoma 17q, du-plicación Ph´).

Crisis blástica

Medular, con transformación a leucemias agudas

LMA 50-60%.LLA 25%.Leucemias bifenotípicas 10%.

1241

RESPUESTAS: 116:5; 117: 4; 118:4; 119:2; 120:5.

En relación a los síndromes mieloproliferativos crónicos, es cierto que:

1. Suelen cursar en sangre periférica con recuentos celulares au-mentados.

2. Su evolución suele ser insidiosa y pueden transformarse en leu-cemia aguda.

3. La fibrosis medular es un hallazgo constante.4. El origen es la célula stem pluripotente.5. Todas las anteriores son ciertas.

Respecto al cromosoma Philadelphia, no es correcto:

1. Constituye el marcador citogenético característico de la LMC, útilen el diagnóstico y control evolutivo de la enfermedad.

2. Puede aparecer en otras enfermedades hematológicas, constitu-yendo un factor pronóstico.

3. Consiste en la translocación recíproca 9-22 (q34; q11).4. La forma LMC Ph’(-) suele cursar con menor esplenomegalia, lo

que confiere mejor pronóstico.5. Todas las respuestas son correctas.

Un paciente de 30 años consulta en urgencias por dolor en hipocondrio iz-quierdo, fiebre y deterioro progresivo de su estado general. A la explo-ración destacaba una esplenomegalia de 17 cm. y en el hemogramauna leucocitosis de 120.000/µl. con desviación izquierda (mielocitos ymetamielocitos), Hb de 11 gr./dl. y 450.000 plaquetas/µl. ¿Cuál seríael diagnóstrico más probable?:

1. Leucemia mieloblástica aguda.2. Leucemia linfática crónica.3. Tricoleucemia.4. Leucemia mieloide crónica.5. Leucemia linfoblástica aguda.

En el caso anterior, el tratamiento citorreductor de elección sabiendo quetiene un hermano gemelo univitelino sería:

1. Busulfán.2. Hidroxiurea.3. Interferón.4. Mercaptopurina.5. Abstención terapéutica.

¿Cuál de las siguientes situaciones nos haría sospechar la transformaciónblástica de una LMC?:

1. El aumento del índice F.A.G.2. La reaparición de la sintomatología general.3. La refractariedad al tratamiento previo.4. Blastosis en médula ósea.5. Todas las anteriores son correctas.

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HEMATOLOGIA

20

Extramedular (5-10 %)

Ganglios linfáticos (localización más frecuente). Se ha de rea-lizar un diagnóstico diferencial con linfomas.

Oseo (cloromas).Cutáneo.

Factores pronósticos

Grado de esplenomegalia.Grado de leucocitosis.Grado de trombocitosis.Grado de basofilia en médula ósea y sangre periférica.Blastosis periférica.Alteraciones citogenéticas adicionales al Ph´.Edad avanzada.

Tratamiento

Respuestas hematológicas, no citogenéticas

Busulfan (agente alquilante)

Clásicamente constituía el tratamiento estándar.Contraindicado en candidatos a trasplante medular (efecto

radiomimético).Se debe suspender su administración cuando la cifra de

leucocitos desciende a 15-20.000/µl, por su efecto acumulati-vo y toxicidad medular (aplasia medular que puede llegar a serirreversible).

Efectos secundarios: Cuadros pseudoaddinsonianos (hiper-pigmentación cutánea y caquexia), fibrosis pulmonar (pulmónbusulfánico), azoospermia, amenorrea.

Hidroxiurea (bloquea la síntesis de ADN)

Indicado en candidatos a trasplante medular.Ventajas:

1242

SINDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRONICOS (SMPC)

TABLA XVIICaracterísticas biológicas generales de los SMPc

LMC PV TE MM

Sangre periférica• Hematíes, Hb, Hto. ↓ ↑↑ N o ↓ N o ↓• Leucocitos ↑↑ ↑ ↑ ↑ /↓• Plaquetas ↑ /N ↑ ↑ ↑ /↓• Eosinofilia y basofilia +++ + + +• Síndrome leucoeritroblástico(hematíes en lágrima) – ± – +++

• FAG (fosfatasa ácidagranulocitaria) ↓↓ (=HPN) ↑ /N N/↑ ↑ /N

• Hipocolesterolemia +++ ± – +++

Estudio medular• Hiperplasia Granulocítica Eritroide Megacario- Megacariocítica

cítica y fibroblástica

• Dishemopoyesis +++ + ± +++• Fibrosis medular + ++ ± +++

CitogenéticaAlteraciones cariotipo 95% 15% <5% 30%

(Ph'+)

Rápido descenso en la cifra leucocitaria (tratamiento delsíndrome de leucostasis a dosis de 4 gr./d).

Alternativa importante al anterior, sin sus efectos secundarios.Desventajas:Precisa un control hematológico más estrecho .Remisiones menos prolongadas que con busulfán.

Remisiones clínicas y citogenéticas

Interferon-α (efecto antiproliferativoe inmunomodulador)

70-80 % alcanzan remisión completa hematológica (númeroy fórmula leucocitaria normal).

15-25 % alcanzan remisión citogenética (desaparición demetafases Ph´+), aunque por PCR se detecta en prácticamentetodos, enfermedad. Efectos secundarios: cuadro pseudogripal(tratamiento: paracetamol), mielosupresión, hepatotoxicidad,neurotoxicidad (parkinsonismo), alteraciones autoinmunes, ge-neración de anticuerpos-anti-interferon.

Trasplante de médula ósea (tratamiento curativo)

Indicado en fase crónica, preferentemente, de menos de unaño de evolución.

POLICITEMIA VERA

Concepto

SMPc caracterizado por hiperplasia serie roja medular y, se-cundariamente, aumento de la masa eritrocitaria y hematócrito(poliglobulia).

Incidencia: 1/ 100.000 habitantes/ año.Pico de edad: 45-50 años.

Etiopatogenia

Alteración clonal de la célula stem pluripotente .Niveles de eritropoyetina (EPO) disminuidos o normales.

Criterios diagnósticos

Del Polycitemia Vera Study Group.

Mayores

A. Masa eritrocitaria ( >36 ml./kg. (varón) o ( >32 ml./kg.(mujer).

B. Saturación arterial de O2 >92 %.C . Esplenomegalia.

Menores

— Trombocitosis >400.000/µl.— Leucocitosis > 12.000/µl.— FAG > 100 en ausencia de fiebre o infección.— Vitamina B12 sérica > 900 pg./ml.— Capacidad de fijación de la vitamina B12 > 2.200

pg./ml.( Los tres mayores o A+B + 2 menores ).

1243

RESPUESTAS:121: 2; 122: 4; 123: 4; 124: 2; 125: 2.

El marcador más precoz de la fase de aceleración en la LMC es:

1. El aumento de leucocitosis desproporcionada al grado de esple-nomegalia.

2. La adquisición de nuevas anomalías cromosómicas.3. La aparición de anemia y/o trombocitopenia no atribuíbles al tra-

tamiento.4. El aumento de las F.A.G. en ausencia de fiebre y/o infección.5. La presencia de basofilia y eosinofilia en sangre periférica.

En el curso de una LMC, la transformación en leucemia aguda suele ser elevento final de la enfermedad. Señale la respuesta incorrecta:

1. En la mayoría de los casos la crisis blástica es mieloide.2. Los blastos pueden expresar conjuntamente marcadores linfoides

y mieloides.3. La manifestación inicial puede ser un cloroma a nivel orbitario.4. La transformación a leucemia linfoblástica sólo se produce en ni-

ños.5. Todas las respuestas son correctas.

El único tratamiento curativo en la LMC es el trasplante alogénico de mé-dula ósea ¿cuando está indicada su realización?, señale la afirmaciónmás correcta:

1. En el momento del diagnóstico si posee un hermano HLA idénti-co.

2. Cuando comiencen a aparecer datos de la fase de aceleración.3. Cuando la primera opción terapéutica deje de ser efectiva en el

control de los síntomas.4. Durante el primer año del diagnóstico, en fase crónica, previo tra-

tamiento reductor de masa tumoral con hidroxiurea.5. No es relevante en el pronóstico el momento de realización del

TMO.

¿Cuál no es criterio de Policitemia Vera según el Polycitemia Vera StudyGroup?:

1. Saturación arterial de 02>92%.2. Indice F.A.G.<20.3. Vitamina B12 sérica > 900 pg./ml.4. Esplenomegalia.5. Trombocitosis > 400.000/µl.

Un varón de 60 años, a raíz de ser ingresado en un centro hospitalario porun tromboembolismo pulmonar, es diagnosticado de una PolicitemiaVera. El tratamiento más indicado en este caso sería:

1. P3 2.2. Hidroxiurea.3. Flebotomías.4. Abstención terapéutica.5. Interferón.

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125

HEMATOLOGIA

20

Manifestaciones clínicas y analíticas

Asintomático

Hallazgo casual: esplenomegalia o eritrocitosis aislada (au-mento de Hb y Hto).

Fase eritrocítica

Manifestaciones derivadas del aumento de Hb, Hto y del vo-lumen plasmático secundario; del aumento de viscosidad san-guínea (sobre todo a nivel cerebral) y del hipermetabolismo.

Manifestaciones clínicas

Neurológicas (60-80%): Accidentes isquémicos transitorios,infartos cerebrales, síndrome de hiperviscosidad (cefaleas,acúfenos).

Cardiovasculares: HTA , insuficiencia cardíaca.Enfermedad vascular periférica: Isquemia digital, eritrome-

lalgia.Hipermetabolismo: pérdida de peso, sudoración profusa, hi-

peruricemia, prurito exacerbado típicamente tras el baño (libe-ración de histamina sérica por basófilos).

Ulcus péptico (incidencia aumentada respecto a la poblacióngeneral).

Complicaciones

Trombosis: Tromboembolismo pulmonar, infartos, trombosisde las suprahepáticas (Budd-Chiari ).

Hemorragias (por alteración función plaquetar) en cualquierterritorio.

Exploración física

Rubicundez generalizada, inyección conjuntival, esplenome-galia (75%) y hepatomegalia (30%).

Analítica

Aumento de las tres series, de la masa eritrocitaria, Hb yHto y de las FAG; descenso de la EPO; alteración del tiempo desangría y agregación plaquetaria.

Fase gastada (metaplasia mieloide postpolicitémica)

Fibrosis medular, hepatoesplenomegalia, cuadro leucoeritro-blástico y citopenias periféricas.

Evolución y pronóstico

Supervivencia, con tratamiento, de 10-15 años.Evolución a LA (15 %), sobre todo LAM, como evento final.

Tratamiento

Sintomático

Prurito: anti-H1, anti-H2, colestiramina.Hiperuricemia: alopurinol.Trombosis: controvertida la utilización de antiagregantes

plaquetarios.Esplenomegalia masiva sintomática: esplenectomía.Ferropenia secundaria a sangrías periódicas: hierro si la

CHCM es menor de 22 pg.

Terapeútico

Flebotomías y sangrías. Constituye el tratamiento de ataquepara mantener Hto 40-45. Con el tiempo hay mayor riesgo detrombosis.

Mielosupresión: dirigido a la clona maligna, controla la leu-cotrombocitosis, disminuye el tamaño esplénico y el riesgotrombótico. De elección: hidroxiurea. Los alquilantes (busulfány P32) logran largas remisiones, pero son potencialmente leu-cemógenos.

Otros

Agentes antiplaquetarios (anagrélide, ticlopidina).Modificadores de la respuesta biológica: Interferon-α.

Tratamiento individualizado

Pacientes mayores de 70 años: P32 o hidroxiurea con fle-botomías.

Pacientes de 50-70 años: Flebotomías con/sin hidroxiurea(valorar riesgo trombótico).

Pacientes menores de 50 años: Flebotomías con/sin hidro-xiurea (si está indicada mielosupresión), con/sin Interferon-α (jóvenes con trombocitosis ).

Diagnóstico diferencial de las poliglobulias

Relativas (disminución del volumen plasmático)

Hemoconcentración: deshidratación, quemaduras, ascensoagudo a grandes altitudes, shock.

Síndrome de Gainsböck, policitemia espúrea o de estrés (va-rones obesos, hipertensos y fumadores).

Absolutas (aumento de la masa eritrocitaria)

Primaria (EPO normal o disminuida): Policitemia vera.Secundaria ( EPO aumentada).

— Hipoxia tisular: Disminución de la saturación de 02:grandes altitudes, EPOC, shunts derecha →izquierda,hipoventilación (alveolar 1.ª , síndrome de Pickwick).

— Aumento de afinidad por 02: Hemoglobinopatías. — Secreción patológica: Neoplasias: las tres H (hepato-

ma, hipernefroma y hemangioma cerebeloso).

1244

SINDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRONICOS (SMPC)

— Otras: Poliquistosis y trasplante renal, hidronefrosis,leiomioma uterino.

TROMBOCITEMIA ESENCIAL HEMORRAGICA(TE)

Concepto

SMPc caracterizado por aumento de la cifra plaquetaria ensangre periférica, secundario a la proliferación excesiva demegacariocitos, morfologica- y funcionalmente anormales.

Edad: En mayores de 50 años. Supervivencia similar a la po-blación general .

Mínimo porcentaje evoluciona a MM o se transforma a LA .

Clínica

Manifestaciones hemorrágicas: Forma de presentación másfrecuente.

Trombosis: Principal causa de muerte .Esplenomegalia: Evoluciona, por infartos embólicos, a atro-

fia esplénica.

Diagnóstico (por exclusión)

Plaquetas mayores de 600.000/µl. Masa eritrocitaria normal (diagnóstico diferencial con PV).Depósitos tisulares de hierro conservados (diagnóstico dife-

rencial con ferropenia).Cromosoma Ph´ negativo (diagnóstico diferencial con LMC).Ausencia de fibrosis colágena (diagnóstico diferencial con

MM).Ausencia de otras causas de trombocitosis reactiva (THIFE ):

T Tumores.H Hemorragias / Hemólisis.I Inflamación / Infección.F Ferropenia.E Esplenectomía.

Tratamiento

Individualizado.

Asintomáticos

Menores de 40 años sin antecedentes trombótico/hemorrá-gicos: control periódico.

Sintomáticos

Manifestaciones agudas:

— Plaquetoaféresis (efecto transitorio).— Hidroxiurea.

Manifestaciones no agudas:

— Mielosupresión: Pacientes seniles y pre-seniles. Hi-droxiurea, busulfán (el que actúa más específicamen-

1245

RESPUESTAS:126: 5; 127: 3; 128: 3; 129: 3; 130: 4.

Es criterio diagnóstico de trombocitemia esencial:

1. Cifra leucocitaria > 12.000/µl.2. Trombocitosis > 600.000/µl.3. Fibrosis medular.4. F.A.G. > 120.5. Ninguna de las anteriores.

La metaplasia mieloide agnogénica es el síndrome mieloproliferativo crónicomenos frecuente. Señale cual de los siguientes hallazgos no es caracterís-tico:

1. Reacción leucoeritroblástica en sangre periférica.2. Aspirado medular sin grumo.3. Adenopatías.4. Esplenomegalia gigante.5. Fibrosis medular.

Respecto al tratamiento en los síndromes mieloproliferativos crónicos, señale larespuesta falsa:

1. El interferón-a está indicado en el tratamiento de la LMC logrando re-misiones hematológicas en gran número de pacientes.

2. Los agentes alquilantes como el busulfán son potencialmente leuce-mógenos.

3. En la trombocitemia esencial una buena opción terapéutica puede serla esplenectomía.

4. Las flebotomías repetidas pueden condicionar con el tiempo un mayorriesgo trombótico.

5. La radioterapia esplénica es una opción terapéutica en esplenomega-lias sintomáticas.

Un joven de 32 años consulta en urgencias por cefalea, obnubilación, nauseas yfiebre. A la exploración destacaban una esplenomegalia gigante, una he-patomegalia de 5 cm. y edema de papila bilateral en el fondo de ojo. En elhemograma el hallazgo más relevante, una leucocitosis extrema de200.000/µl. ¿cuál sería la primera opción terapéutica?:

1. Hidroxiurea a dosis de 4 gr./día.2. Cefalosporinas de 3.ª generación a altas dosis.3. Leucoaféresis.4. Busulfán a dosis de 6 gr./día.5. Manitol y esteroides a dosis de 1-2 g./kg./día.

Un paciente de 70 años, fumador importante durante más de 40 años, es ingre-sado en el Servicio de Neumología de un hospital por infección broncopul-monar severa. En el hemograma destacaban Hb de 20, Hto. de 58, leucoci-tosis de 18.000 con desviación izquierda y 200.000 plaquetas. La gasome-tría basal mostraba una PO2 22, PC02 50, Saturación 90%. Y en la Rx detórax un patrón intersticial bilateral. ¿Cuál de las siguientes actuaciones noestaría indicada?:

1. Oxigenoterapia.2. Antibiotocoterapia sistémica.3. Broncodilatadores inhalados.4. Flebotomía terapéutica.5. Broncodilatadores sistémicos.

126

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HEMATOLOGIA

20

te sobre la proliferación megacariocítica) y otros al-quilantes como Melfalán y P32.

— Anagrélide: efecto trombocitopénico además de antia-gregante. Efectos secundarios cardiovasculares, sobretodo hipotensión .

— Antiagregantes: de elección ácido acetilsalicílico abajas dosis.

— Interferon-α en pacientes jóvenes.Contraindicada la esplenectomía (puede aumentar latrombocitosis).

METAPLASIA MIELOIDE AGNOGENICA (MM)

Concepto

También denominada mielofibrosis idiopática.Se caracteriza por fibrosis medular y hematopoyesis extra-

medular (metaplasia mieloide) en diferentes órganos, sobre to-do hígado y bazo .

Poco frecuente. Edad media de aparición 60 años .

Correlación clínico-patogénica

Metaplasia mieloide (hematopoyesis extramedular)

Proceso primario. Fase hipercelular mieloproliferativa (pri-mera fase).

Esplenomegalia gigante y hepatomegalia. Dolor en hipocon-drio izquierdo irradiado a escápula secundario a infartos esplé-nicos. Son raras las adenopatías.

Focos de metaplasia mieloide en otros tejidos: peritoneales(ascitis, hipertensión portal), pericárdicos (insuficiencia cardia-co-congestiva).

Trombocitosis: Diátesis hemorrágica y fenómenos trombóti-cos.

Reacción leucoeritroblástica (más facilidad de las célulashematopoyéticas inmaduras producidas en sinusoides hepato-esplénicos en alcanzar la sangre periférica): eritroblastos y he-matíes en gota de lágrima (dacriocitos) y leucocitosis con des-viación izquierda (metamielocitos y mielocitos).

Mielofibrosis. Síndrome de insuficiencia medular(segunda fase)

Proceso reactivo, secundario a la producción por los mega-cariocitos anómalos, del factor de crecimiento derivado de lasplaquetas (FCDP), que estimula la proliferación fibroblástica (fi-

brosis reticulínica) y del factor 4 plaquetario que inhibe las co-lagenasas locales (fibrosis colágena).

Esto da lugar a la punción blanca (ausencia de grumo en elaspirado medular), lo que obliga para el diagnóstico a realizaruna biopsia ósea.

Osteosclerosis

Secundaria al aumento de osteoblastos estimulados por elFCDP.

Dolores óseos, aumento de fosfatasa alcalina y de densidadradiológica.

Diagnóstico

Esplenomegalia gigante, reacción leucoeritroblástica y fibro-sis medular.

Pronóstico

Media de supervivencia 4-5 años. Causas de muerte (en orden de frecuencia): Insuficiencia

cardíaca, hemorragias (por trombocitopenia o por varices eso-fágicas secundarias a hipertensión portal), transformaciónblástica (20-30%) e infecciones.

Tratamiento

Sintomático

Anemia: hemoterapia de soporte, andrógenos, EPO.Esplenomegalia dolorosa: esplenectomía o radioterapia.

Mielosupresión

Busulfán, hidroxiurea, clorambucil. Reducen la esplenome-galia y el número de células en sangre periférica. No tienenefecto sobre la mielofibrosis.

Interferon-α

Teóricamente el mejor tratamiento por sus efectos:Antiproliferativo (sobre las células hematopoyéticas).Antifibrótico (disminuye la proliferación de fibroblastos me-

dulares y la síntesis de colágeno).Respuestas en el 40-60% .

Trasplante de médula ósea

En menores de 40 años con donante HLA compatible.

1246

SINDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRONICOS (SMPC)

Linfomas no Hodgkin (LNH)

Enfermedad de Hodgkin

Estudio comparativo entre linfoma no Hodgkin

y enfermedad de Hodgkin

SINDRSINDROMES OMES LINFOPRLINFOPROLIFERAOLIFERATIVTIVOSOS

Capítulo XII

Indice

LINFOMAS NO HODGKIN (LNH)

Etiología

Causas

Viral: VEB (linfoma de Burkitt africano); HTLV-1 (leucemia-linfoma T del adulto).

Inmunodeficiencias congénitas: Síndrome de ataxia-telan-giectasia; síndrome de Wiscott-Aldrich.

Inmunodeficiencias adquiridas: SIDA, yatrógena.Enfermedades autoinmunes: Síndrome de Sjögren, artritis

reumatoide, LES, celiaquía.Otros: Fármacos (difenilhidantoína), radioterapia, quimiote-

rapia previa.

Oncogenes implicados y citogenética

— t (8;14): c-myc (90% de los linfomas de Burkitt).— t (14-18): bcl-2 (85% de los linfomas foliculares).

Clasificación

1.°. Rappaport (1956)

Basada en:

— Patrón de crecimiento folicular (nodular/difuso).— Características citológicas de la célula neoplásica (bien

diferenciado/escasamente diferenciado/histiocítico).

2.°Lukes-Collins; Kiel (1960-1970)

Basada en la estructura folicular y el fenotipo:Linfoma de célula pequeña no hendida.Linfoma de célula pequeña hendida.Linfoma de célula grande no hendida.Linfoma de célula grande hendida.

3.° Working Formulation (clasificación de trabajocon relevancia clínica)

Bajo grado de malignidad

Linfocítico de célula pequeña.Folicular de célula pequeña hendida (el más frecuente entre

los de bajo grado y global).Folicular mixto de célula pequeña y grande.

Grado intermedio de malignidad

Folicular de célula grande.

1247

Dra. FRANCISCA FERRER MARIN

Difuso de célula pequeña hendida.Difuso de célula pequeña y grande.Difuso de célula grande (el más frecuente entre los de grado

intermedio).

Alto grado de malignidad

Inmunoblástico de célula grande.Linfoblástico (el 90% son T).Célula pequeña no hendida: Burkitt y no Burkitt.

No clasificables

Linfoma del manto (linfocítico intermedio difuso).Linfoma de MALT (linfoma del tejido linfoide asociado a mu-

cosas).Linfoma cutáneo de células T.Otros: Linfoma angioinmunoblástico; linfoma monocitoide.

Características e inmunofenotipo de los LNH

Bajo grado

Su historia natural no se modifica con el tratamiento. Diagnóstico en estadios avanzados (80% en estadio IV).

Subtipos:

Linfoma linfocítico de célula pequeña o linfocítico biendiferenciado

Presentación linfomatosa de una leucemia linfática crónica. Inmunofenotipo: panB (CD19,20,DR), CD21+, CD5+ -este últi-

mo es un Ag característico-.

Folicular de célula pequeña hendida

Infiltración de médula ósea -mo- (80%); sangre periférica -sp- (10%).

Transformación histológica hacia un subtipo más agresivo(60%).

Inmunofenotipo: panB, CD10+, CD5-.

Folicular mixto de célula pequeña y grande

Grado intermedio de malignidad

Folicular de célula grande

Características semejantes a un LNH difuso de célula gran-de pero con menor tasa de curaciones.

Transformación frecuente a LNH difuso.Inmunofenotipo: CD10+.

Difuso de célula pequeña hendida

Comportamiento como LNH folicular de bajo grado. Inmunofenotipo: CD10-.

Difuso mixto

Comportamiento como un LNH difuso de célula grande.Inmunofenotipo: CD10+.

Difuso de célula grande

Prototipo de los LNH y el más frecuente de los de grado in-termedio.

Inmunofenotipo: CD10+. Presentación como poliadenopatías, infiltración extragan-

glionar y de MO (en el 10-20% de los casos).

Alto grado de malignidad

Inmunoblástico

Adultos mayores de 50 años, con proceso inmunitario o lin-foproliferativo subyacente (síndrome de Sjögren, celiaquía, lin-foma mediterráneo, macroglobulinemia).

Frecuente afectación extraganglionar y de m.o., esta últimase correlaciona con la del SNC.

Linfoblástico (90% T)

Varones jóvenes con linfadenopatías o gran masa mediastí-nica.

En menor frecuencia, debut extraganglionar (piel, testículo,hueso).

En su evolución, ocasiona infiltración de mo, SNC y fase leu-cémica indistingible de una LLA-T.

Inmunofenotipo igual que un LNH T cortical (CD1+).

LNH de célula pequeña no hendida, Burkitt y no Burkitt

— Burkitt: Inmunofenotipo: pan B, CD22+, CD10+, SIg +.El CD21 es el receptor del virus de Ebstein-Barr.• Forma endémica o africana:

Niños con tumor mandibular. Diseminación a moy SNC. Inmunofenotipo: CD21+.

• Forma esporádica o americana:Cuadro abdominal masivo. También piel y hueso.Diseminación a mo y SNC menor que en la formaafricana.Inmunofenotipo: CD21-.

Tipos especiales de LNH

Relacionado con el SIDA

Inmunoblástico, LNH de célula pequeña no hendida y menosfrecuentemente el LNH primario del SNC.

Mal pronóstico por recaídas frecuentes e infecciones mortales.

LNH cutáneo de células T

Micosis fungoide y síndrome de Sézary.

1248

SINDROMES LINFOPROLIFERATIVOS

Leucemia /linfoma T del adulto

Linfadenopatía angioinmunoblástica

Cuadro agudo de linfadenopatías, hepatoesplenomegalia ysíntomas B.

Alteraciones inmunitarias: plasmocitosis, hipergammaglobu-linemia policlonal, Coombs positivo.

Linfoma monocitoide

Equivalente ganglionar del linfoma MALT. Comportamientoindolente.

Asociado al síndrome de Sjögren.

LNH del manto (linfocítico intermedio difuso)

Inmunofenotipo: CD10-, CD5+, pan B+.

Pronóstico

Indice pronóstico internacional para LNH de grado interme-dio e inmunoblástico; datos de mal pronóstico:

— Mayores de 60 años.— ECOG ≥2 (performance status).— Localizaciones extralinfáticas ≥2.— LDH elevada.

Tratamiento

Bases

Radioterapia: sólo curativa en estadios I y II de LNH de bajogrado.

Quimioterapia: estadios III y IV y la mayoría de los II.Trasplante de médula ósea: pobres resultados en linfomas

refractarios o en recaída.

Tratamiento en función del estadiaje

Bajo Grado

Estadio I y II: sólo radioterapia.Estadio III y IV mayores de 70 años y asintomáticos: vigilan-

cia periódica. Estadio III y IV, jóvenes y/o sintomáticos: mono o poliqui-

mioterapia: CVP (ciclofosfamida, vincristina, prednisona). Losregímenes más intensivos (CHOP) o el tratamiento de manteni-miento no aumentan la supervivencia.

Grado intermedio

Poliquimioterapia: De elección CHOP (CVP + doxorrubicina). Los regímenes de 3.a generación (ProMACE/CytaBOOM,

MACOP-B, etc.) no aumentan la supervivencia global.

Alto Grado

Inmunoblástico: como uno de grado intermedio.

1249

131¿Cuál de las siguientes alteraciones genéticas es característca de los linfo-

mas foliculares?:

1. t (8-14): c-myc.2. t (14-18): bcl-2.3. p-53.4. bcl-1.5. Inversión del cromosoma 16.

Uno de los siguientes linfomas no Hodgkin no es de grado intermedio:

1. Folicular de célula pequeña y grande.2. Folicular de célula grande.3. Difuso de célula pequeña hendida.4. Difuso de célula pequeña y grande.5. Difuso de célula grande.

Todo lo siguiente es cierto acerca de los linfomas no Hodgkin (LNH) excep-to:

1. El subtipo histológico más frecuente es el folicular de célula pe-queña hendida.

2. La mayoría de los LNH corresponden a formas B.3. La mayoría de los LNH cutáneos corresponden a formas T.4. La presencia de células grandes y no hendidas conlleva un peor

pronóstico que las células pequeñas y hendidas.5. Los LNH de bajo grado se suelen presentar en estadios localiza-

dos y los de alto grado en estadios más avanzados.

Sobre los linfomas foliculares de célula pequeña hendida señale la falsa:

1. Afectación de médula óea en el 80% de los pacientes.2. Evolución en más del 50% de los casos a formas más agresivas

(Síndrome de Ritcher).3. La leucemización no es un criterio pronóstico desfavorable.4. Corta supervivencia sin tratamiento.5. La poliquimioterapia no aumenta la supervivencia global.

Respecto al linfoma linfoblástico, señale la FALSA:

1. Afecta sobre todo a varones jóvenes y adolescentes.2. Mayor incidencia de masas mediastínicas.3. Mayor incidencia de afectación cutánea, ósea y de testículo.4. Inmunofenotipo panB (CD19,20,DR)+.5. Tratamiento como una leucemia linfoblástica aguda, incluida pro-

filaxis del SNC.

132

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135

RESPUESTAS: 131: 2; 132: 1; 133: 5; 134: 4; 135: 4.

HEMATOLOGIA

20

Linfoblástico: como una LLA incluida profilaxis del SNC.LNH de célula pequeña no hendida, Burkitt y no Burkitt: qui-

mioterapia combinada que incluya ciclofosfamida, citarabina(ARA-C) y profilaxis del SNC con metotrexate.

ENFERMEDAD DE HODGKIN

Etiología

Desconocida. Virus de bajo potencial oncógeno (?).

Clínica

Forma de presentación

La más frecuente como adenopatías cervicales o supraclavi-culares. Mediastínicas en más del 60%.

Menos frecuentes: fiebre de origen desconocido, síndromede vena cava superior, compresión de la médula espinal.

Sintomatología general. Síntomas B

Pérdida de peso >10% en los últimos 6 meses. Sudoración nocturna profusa.

Fiebre > de 38°.

Infecciones

Herpes zoster, TBC, Pneumocystis carinii, hongos.Anergia cutánea por alteración de la inmunidad celular.

Otros síntomas

Fiebre ondulante de Pel Epstein. Signo de Hoster (adenopatías dolorosas tras la ingesta de

alcohol).

Diagnóstico

Células de Reed-Sternberg (CRS).Su presencia es imprescindible pero no patognomónica (se

observan también en la mononucleosis, carcinoma de mama yLNH).

Variantes morfológicas de la célula de Reed-Sternberg:

— Célula de Hodgkin: Variante mononuclear.— Célula lacunar: En subtipo, esclerosis nodular.

Sólo se puede establecer por biopsia. La PAAF es insuficiente.

1250

SINDROMES LINFOPROLIFERATIVOS

TABLA XVIIIClasificación anatomopatológica de la enfermedad de Hodgkin(clasificación de Rye)

Variantes Frecuencia Pronóstico Edad y sexo Tipos Clínicamorfológicas celulares

Predominio 2-10% El mejor Varones CRS Procesolinfocítico jóvenes infrecuentes localizado/no síntomas.

Esclerosis 40-80% Mujeres Célulanodular jóvenes lacunar Afectación mediastínica

típica. Afectaciónósea (osteoblástica)

Celularidad 20-40% Cualquier CRS abundantes/ Enfermedadmixta edad Pleomorfismo celular avanzada (50%)

Depleción 2-15% El peor Mayores CRS abundantes/ Enfermedad linfocítica 50 años fibrosis/linfocitos avanzada

disminuidos

CRS: Célula de Reed-Sternberg

El diagnóstico definitivo se establece por:Presencia de la CRS (gran tamaño, núcleo multi o bilobula-

do, con nucléolos prominentes).Entorno histológico pleomorfo. El estudio de extensión y

afectación de otros órganos puede establecerse sin la presen-cia de la CRS en un contorno histológico adecuado.

Inmunofenotipo. Los antígenos más exclusivos de la CRSson el CD15 (excepto en la variante predominio linfocítico) y elCD30 o Ki -1 (en todos los subtipos y en el LNH anaplásico decélulas grandes).

Clasificación histológica

Clasificación de Rye. Ver tabla XVIII.

Laboratorio

Anemia normocítica-normocrómica. Eosinofilia. Monocitosis.Aumento de cobre, lisozima, proteína C reactiva y LDH.La VSG es la mejor prueba de control evolutivo aunque care-

ce de especificidad.

Estadiaje

Clasificación de Ann-Arbor

Estadios

Estadio I. Afectación de una única región ganglionar o deuna única localización extralinfática.

Estadio II. Afectación de dos o más regiones ganglionares almismo lado del diafragma.

Estadio III. Afectación ganglionar a ambos lados del dia-fragma.

Estadio IV. Afectación diseminada de órganos extralinfáti-cos o afectación de m.o. o hígado.

Subclasificaciones

— S: Afectación esplénica.— E: Afectación extralinfática localizada.— A: Sin síntomas B.— B: Con síntomas B.

Tratamiento

Por estadios

Estadio I y II sin masa mediastínica o hiliar mayor de 7 cm.(masa Bulky): Radioterapia sola (los estadios I- y II-B tienenmayor porcentaje de recaídas).

Estadio II con masa Bulky: radioterapia y quimioterapia.Estadio IIIA: poliquimioterapia con o sin radioterapia.Estadio IIIB o IV: poliquimioterapia.

Radioterapia

— Dosis: 4.000 cGy. — Campos de irradiación:

Campo del manto: enfermedad supradiafragmática.

1251

136Todos los siguientes son criterios pronósticos según el índice pronóstico in-

ternacional, excepto:

1. Edad.2. Performance status.3. β2-microblobulina.4. LDH.5. Localizaciones extralinfáticas.

Uno de los siguientes no se considera síntoma B:

1. Sudoración nocturna profusa.2. Prurito.3. Pérdida de más del 10% del peso en los últimos 6 meses.4. Fiebre de causa no infecciosa.5. Todos los anteriores son síntomas B.

El linfoma de Burkitt está constituido fundamentalmente por linfocitos:

1. De célula grande no-hendida.2. De célula grande hendida.3. De célula pequeña hendida.4. De célula pequeña no hendida.5. Con núcleo cerebriforme.

Todos los siguientes hallazgos de laboratorio son frecuentes encontrar enla enfermedad de Hodgkin, excepto:

1. Aumento del cobre.2. Inmunofenotipo CD30 o Ki-1+.3. Eosinofilia.4. Monocitosis.5. Basofilia.

Todo lo siguiente es cierto sobre la variedad esclerosis nodular en la en-fermedad de Hodgkin EXCEPTO:

1. Es la variante morfológica más frecuente.2. El tipo celular más característico es la célula lacunar.3. Mayor incidencia en varones jóvenes.4. Afectación mediastínica característica.5. Afectación ósea (osteoblástica).

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RESPUESTAS:136: 3; 137: 2; 138: 4; 139: 5; 140: 3.

HEMATOLOGIA

20

Campo paraaórtico: sobre las apófisis transversas delos cuerpos vertebrales abdominales y bazo.Irradiación pelvica: ganglios ilíacos e inguinales.Campo en Y invertida: Irradiación paraórtica y pélvica.

Quimioterapia

MOPP: mostaza nitrogenada (mecloteramida), vincristina,procarbacina, prednisona.

ABVD: adriamicina, bleomina, vinblastina y dacarbacina. To-xicidad menor a igual eficacia.

Tratamiento combinante: MOPP/ABVD.

Tratamiento de rescate

Radioterapia en recaídas sobre zonas no irradiadas.Recaída antes de 12 meses: ABVD si tratamiento previo con

MOPP; MOPP si tratamiento previo con ABVD.

1252

SINDROMES LINFOPROLIFERATIVOS

TABLA XIXEstudio comparativo entre LNH y enfermedad de Hodgkin

LNH Hodgkin

— Origen celular 90% B, 10% T Desconocido— Epidemiología Incidencia: 40.000 casos/año 7.500 casos/año— Edad Neoplasia más frecuente Dos picos: 20

entre los 20 y 40 años y mayores de 50 años— Zonas de afectaciónLocalizada Infrecuente FrecuenteDiseminación ganglionar Adenopatías no contiguas ContiguasAdenopatías Centrífugas: epitrocleares, Centrípetas o axiales

abdominales y anillo (cervicales y axilares)de Waldeyer

Mediastino Infrecuente Frecuente(excepto en el linfoma (Esclerosis nodular)linfoblástico)

Abdominal Localización extraganglionar Infrecuentemás frecuente

Médula ósea 80% en LNH de bajo grado InfrecuenteSNC Linfoma cerebral primario Infrecuente

(SIDA/ID*).

Dérmico/testicular LNH de alto grado Infrecuente— Síntomas B Infrecuente Frecuente— Alteración en la Humoral Celular

inmunidad (Hipogammaglobulinemia/ (Inversióncomponente M) cociente T4/T8)

— Translocacionescromosómicas Frecuentes No descritas

— Pronóstico y tratamiento Subtipo histológico Estadio de Ann Arbor

*ID: Inmunodeprimidos.

Recaída después de 12 meses: Se puede rescatar con el es-quema utilizado la primera vez. Trasplante de médula ósea enenfermedades con mal pronóstico.

ESTUDIO COMPARATIVO ENTRE LNH YENFERMEDAD DE HODGKIN

Presentado de forma esquemática en la tabla XIX.

1253

141¿Qué tratamiento indicaría en un paciente con enfermedad de Hodgkin es-

tadio II, con masa Bulky mediastínica?:

1. Quimioterapia tipo MOPP.2. Quimioterapia tipo ABVD.3. Trasplante autólogo de médula ósea.4. Quimio y radioterapia combinada.5. Covaltoterapia en campo de mantle.

A cuál de las siguientes se asocia característicamete el linfoma monocitoi-de?:

1. Síndrome de Sjögren.2. Panarteritis nodosa.3. Sarcoidosis.4. Infección por el virus de Ebstein Barr.5. Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana.

Un paciente afecto de enfermedad de Hodgkin con adenopatías inguinales,mesentéricas, afectación esplénica y sudoración nocturna presenta unestadio:

1. II-B.2. III-B.3. IV-B.4. IIS-B.5. IIE-B.

Un paciente de 48 años afecto de enfermedad de Hodgkin estadio III y fie-bre tumoral al diagnóstico fué tratado con quimioterapia tipo ABVDalcanzando remisión completa. Dieciséis meses después, se constatarecaída de la enfermedad con reaparición de fiebre no infecciosa.¿Cuál sería su actitud terapéutica?:

1. Trasplante de médula ósea como primera opción.2. Irradiación sobre áreas afectas.3. Quimioterapia tipo ABVD.4. Quimioterapia tipo MOPP y posteriormente trasplante autólogo

de stem cells.5. Quimioterapia tipo ABVD y posteriormente trasplante autólogo

de stem cells.

Sólo uno de los siguientes enunciados es más característico de la enferme-dad de Hodgkin que de los linfomas no Hodgkin:

1. Infiltración de médula ósea.2. Infiltración del sistema nervioso central.3. Alteración de la inmunidad celular.4. Hipogammaglobulinemia.5. Translocaciones cromosómicas.

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RESPUESTAS: 141: 4; 142: 1; 143: 4; 144: 5; 145: 3.

HEMATOLOGIA

20

1254

Concepto y clasificaciónLeucemia linfática crónica (LLC)

Otros síndromes linfoproliferativos crónicos con ex-presión leucémica

Enfermedades asociadas a adenopatías y espleno-megalia.

SINDRSINDROMES OMES LINFOPRLINFOPROLIFERAOLIFERATIVTIVOSOS

CRCRONICOS CON ONICOS CON EXPRESION LEUCEMICAEXPRESION LEUCEMICA

Capítulo XIII

Indice

CONCEPTO Y CLASIFICACION

Proliferación clonal de células linfoides maduras (B o T).— Leucemia linfática crónica (LLC), (B 95% / T 5%).— Leucemia prolinfocítica (LPL), (B 70-80% / T 20-30%).— Tricoleucemia (100% B, sólo un caso T publicado rela-

cionado con el HTLV-II).— Leucemia/Linfoma T del adulto (LLT-a).— Leucemia de células linfosarcomatosas (LLS C) o LNH

con expresión leucémica.• Linfoma folicular.• Linfoma intermedio.• Linfoma de célula grande.• Linfoma cutáneo T (micosis fungoide y síndrome

de Sézary).

LEUCEMIA LINFATICA CRONICA (LLC)

Definición

Proliferación y acumulación de linfocitos maduros en sangreperiférica que infiltran médula ósea, bazo y ganglios linfáticos.

Epidemiología

Es la leucemia crónica más frecuente. Predomina en varonesmayores de 50 años.

Subtipos según la linea celular

Ver tabla XX.

Dra. FRANCISCA FERRER MARIN

Curso clínico y evolutivo

Asintomáticos en el debut de la enfermedad (sólo linfocito-sis): 25%.

Infiltración de órganos hematopoyéticos.— Adenopatías.— Hepatoesplenomegalia.— Infiltración de médula ósea. Citopenias periféricas se-

cundarias tardías. Evolución a LNH de alto grado de malignidad: Síndrome de

Richter.Alteraciones en la inmunidad.

— Alteración en la autoinmunidad: Anemia hemolítica ytrombopenia autoinmunes.

— Trastorno en la secreción de inmunoglobulinas.— Hipogammaglobulinemia con infecciones de repeti-

ción secundarias.— Componente monoclonal (generalmente Ig M) discreto.

Diagnóstico morfológico. Criterios diagnósticos

Linfocitosis en sangre periférica > 15 x 109/L.Linfocitosis medular >30% de la totalidad celular.Linfocitos atípicos <10%.Características del frotis de sangre periférica.

— Linfocitosis absoluta por linfocitos maduros, cromati-na condensada en acúmulos.

— Sombras de Gumprecht (células rotas).

Clasificación pronóstica. Estadiaje

Ver tabla XXI.

Tratamiento

Pacientes asintomáticos

Control periódico.

Indicaciones de tratamiento

Síntomas sistémicos (síntomas B).Organomegalias sintomáticas y/o adenopatías deformantes.Estadio C de Binnet.

Modalidades terapéuticas

Monoquimioterapia. — De elección: clorambucil (diario o intermitente).— Alternativa: ciclofosfamida.

Poliquimioterapia: ciclos de clorambucil-prednisona. No esmás eficaz que clorambucil solo.

Esteroides: anemia hemolítica autoinmune (AHAI) y trombo-penia autoinmune.

Esplenectomía: En AHAI y trombopenia autoinmune refrac-tarias y en el hiperesplenismo.

1255

146

Entre los factores enumerados, ¿cuál es el de peor pronóstico en la leuce-mia linfática crónica (LLC)?:

1. Linfocitosis > 30.000/mmc.2. Adenopatías múltiples.3. Hepatomegalia.4. Anemia (hemoglobina < 10 g/dl).5. Gammapatía monoclonal asociada.

Uno de los siguientes datos no concuerda con el estadio III de Rai en laLLC:

1. Hepatomegalia de 6 cm.2. Esplenomegalia de 3 cm.3. Poliadenopatías axilares.4. Plaquetas 155.000/mmc.5. Hemoglobina de 12 g/dl.

La leucemia linfoide crónica se caracteriza desde el punto de vista inmu-nológico por:

1. Poseer inmunoglobulinas de superficie (IgS) muy intensas.2. Expresar el antígeno B “FMC7”.3. Expresar el CD25 y CD11c al igual que la tricoleucemia.4. Coexpresar el antígeno T (CD5) y B (CD19).5. Formar rosetas con hematíes de carnero.

Todos los siguientes son característicos de la LLC, excepto:

1. Linfocitosis medular > 30% de la totalidad celular.2. Sombras de Gumprecht.3. Anemia hemolítica autoinmune y/o trombopenia autoinmune.4. Hipogammaglobulinemia.5. Componente monoclonal importante (el más frecuente IgG).

Un varón asintomático de 59 años, ha sido diagnosticado de una LLC. A laexploración física presenta poliadenopatías de 1 x 1 cm en todos losterritorios ganglionares, polo de bazo y hepatomegalia de 2 cm. ¿Quéactitud tomaría con esta paciente?:

1. Observación y controles periódicos.2. Monoquimioterapia con clorambucil.3. Esteroides en prevención de una anemia autoinmune, frecuente

en estos pacientes.4. Ciclos de clorambucil-prednisona.5. Transplante autólogo de médula ósea, dada la edad del paciente.

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RESPUESTAS:146: 4; 147: 5; 148: 4; 149: 5; 150: 1.

HEMATOLOGIA

20

1256

SINDROMES LINFOPROLIFERATIVOS CRONICOS CON EXPRESION LEUCEMICA

TABLA XXSubtipos de leucemia linfatica crónica según la linea celular

TABLA XXIClasificación pronóstica de la leucemia linfática crónica. Estadiaje

Estadios de Rai Estadios de Binnet Supervivencia

0. Linfocitosis >15.000x106/l A. <3 áreas linfoides* 7 añosI. 0 + Adenopatías

II. 0 + Visceromegalias B. >3 áreas linfoides* 5 años

III. 0 + Anemia (< 10 g./dl.) C. Anemia y/o <2 años

IV. 0 + Trombopenia (< 100.000/µl.) trombocitopenia

* Areas linfoides: cervical, axilar, inguinal, hígado y bazo.

Línea celular B T

Frecuencia 95% 5%

Inmunofenotipo Ig de superficie (sobre todo Ig M)Rosetas de ratón Rosetas de carnero (Rosetas E)AcMo pan B: CD 20/ 19/ DR AcMo pan T: CD2/ 3/ 5/ 7 Característicos: CD5+/ CD10 -

Citoquímica Descenso de hidrolasas ácidas Hidrolasas ácidas +

Citogenética Trisomía 12 t (14;14)./ Inversión 14

Enfermedades Ataxia telangiectasia asociadas Artritis reumatoide

(síndrome de Felty)

*AcMo: anticuerpos monoclonales. Ig: Inmunoglobulinas.

OTROS SINDROMES LINFOPROLIFERATIVOSCON EXPRESION HEMOPERIFERICA

Diagnóstico diferencial de los síndromeslinfoproliferativos B con expresión hemoperiférica

Ver tabla XXII.

Tricoleucemia

Clínica y diagnóstico

Ver tabla XXII.

Pronóstico

Supervivencia del 50% a los 8 años. La causa más frecuente de muerte son las infecciones. Es

frecuente la neumonía por legionella.

Tratamiento

Indicaciones

Pancitopenia marcada.Infecciones frecuentes.Esplenomegalia masiva.Progresión rápida.

Modalidades terapéuticas (los alquilantes estáncontraindicados)

Esplenectomía: si hiperesplenismo.Interferon-α.Deoxicoformicina (clásicamente de elección).2-Clorodeoxiadenosina (menor toxicidad que deoxicoformici-

na e igual eficacia).

Diagnóstico diferencial de los síndromeslinfoproliferativos T con expresión hemoperiférica

Ver tabla XXIII.

ENFERMEDADES ASOCIADAS AADENOPATIAS Y ESPLENOMEGALIA

Enfermedades asociadas a adenopatías

Enfermedades infecciosas

Virus: VEB, CMV, VIH, virus de la hepatitis.Bacterias: Sífilis, salmonela, brucela, leptospira, listeria, en-

fermedad por arañazo de gato.Otros: micobacterias (TBC), parásitos (toxoplasma), clami-

dias (linfogranuloma venéreo).

Enfermedades inmunológicas

Artritis reumatoide, LES, enfermedad del suero.

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151

La presencia de linfocitos con prolongaciones uni o bipolares es caracte-rístico de:

1. Linfoma no Hodgkin leucemizado.2. Macroglobulinemia.3. Linfoma esplénico velloso.4. Leucemia prolinfocítica.5. Leucemia linfática crónica.

En cuál de las siguientes neoplasias linfoides B es más característico yfrecuente la mielofibrosis:

1. Mieloma múltiple.2. Macroblobulinemia.3. Leucemia linfática crónica.4. Tricoleucemia.5. Infiltración medular por LNH de alto grado.

Todo lo siguiente es característico de la Tricoleucemia, excepto:

1. Trombocitosis en sangre periférica.2. Mielofibrosis.3., Inmunofenotipo CD25, CD11c y FMC7 positivo.4. Linfocitos fosfatasa ácida tartrato resistente.5. Infiltración en bazo sólo de la pulpa roja.

En un varón de 45 años con poliadenopatías, anemia, trombopenia y leu-cocitosis a expensas de linfocitos hendidos (CD19+, CD5-), el diag-nóstico más probable es:

1. Leucemia aguda linfoblástica.2. Tricoleucemia.3. Leucemia prolinfocítica.4. Linfoma esplénico velloso.5. LNH leucemizado.

¿Cuál de los siguientes síndromes linfoproliferativos con expresión leucé-mica se asocia con más frecuencia a vasculitis tipo eritema nodoso?:

1. Leucemia linfática crónica.2. Leucemia prolinfocítica.3. Tricoleucemia.4. Linfoma esplénico velloso.5. LNH leucemizado.

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RESPUESTAS:151: 3; 152: 4; 153: 1; 154: 5; 155: 3.

HEMATOLOGIA

20

Enfermedades malignas

Hematológicas: Enfermedad de Hodgkin, LNH, LLC, leuce-mias agudas.

Tumores metastásicos: Carcinomas, sarcoma, seminoma,sarcoma de Kaposi.

Enfermedades por depósito de lípidos

Enfermedad de Gaucher

Enfermedad de Niemann-Pick.

Enfermedades diversas y de causa desconocida

Sarcoidosis, amiloidosis, granulomatosis linfomatoide, en-fermedad de Kawasaki.

Enfermedades asociadas a esplenomegalia

Esplenomegalia congestiva por hipertensión portal (la causamás frecuente).

1258

SINDROMES LINFOPROLIFERATIVOS CRONICOS CON EXPRESION LEUCEMICA

TABLA XXIIDiagnóstico diferencial de los síndromes linfoproliferativoscrónicos B con expresión hemoperiférica

LLC LPL Tricoleucemia Linfoma esplé- LLSC o LNHnico velloso leucemizado

Clínica Adenopatías No adenopatías Esplenomegalia Gran esplenomegalia AdenomegaliasVisceromegalias Gran esplenomegalia Adenopatías raras No adenopatías

Vasculitis (PAN//Eritema nodoso)

SP Linfocitos >15.000/µl Leucocitos>100.000/µl Pancitopenia LeucocitosisLinfocitos Linfocitos atípicos <10% atípicos >10%Linfocitos maduros Prolinfocitos Linfocitos con Linfocitos con Centrocito/

(nucléolo) prolongaciones prolongaciones centroblastomúltiples uni o bipolares

CQ HA disminuida HA disminuida Fosfatasa ácida Fosfatasa ácida HA disminuidatartrato resistente tartrato sensible

IF-RR ++ - - - -/+-Ig S +/- ++ ++ +/- +++-Pan B + + + + +-CD5 + +/- - - --CD10 - - - - +-FMC7 -/+ ++ ++ ++ +-CD25 - - ++ - --CD11c - - ++ +/- -

BAZO Pulpa blanca± Pulpa blanca± SOLO Pulpa blanca± Pulpa blanca±Pulpa roja Pulpa roja Pulpa roja Pulpa roja Pulpa roja

MO Fibrosis +++(aspirado seco)

Abreviaturas: LPL: Leucemia prolinfática; LLSC: Leucemia de cél. linfosarcomatosas o LNH leucemizado; SP: sangre periférica; CQ: citoquí-mica; IF: inmunofenotipo; HA: hidrolasa ácida; RR: rosetas de ratón; Pan B: CD20/19/DR; MO: médula ósea.

Infecciosas

Bacterianas: Endocarditis, tifus, brucelosis, TBC.Víricas: Mononucleosis infecciosa, CMV, VIH.Parásitos: Toxoplasma, leishmania. Hongos: Histoplasma.

Enfermedades inmunológicas

Artritis reumatoide, LES, enfermedad del suero.

Enfermedades hematológicas

Neoplásicas: Enfermedad de Hodgkin, LNH, LLC, síndromesmieloproliferativos.

No neoplásicas: anemias hemolíticas crónicas, neutropeniay trombopenia autoinmunes.

Enfermedades metabólicas e infiltrativas

Enfermedad de Gaucher.Enfermedad de Niemann-Pick.Amiloidosis.Histiocitosis.

Otros

Hamartomas.Hemangiomas.Metástasis.Síndrome hemofagocítico.

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156

Ante un varón de 17 años con fiebre de 38° C, poliadenopatías periféri-cas, linfocitos atípicos en sangre periférica y transaminitis, ustedpensaría en:

1. Mononucleosis infecciosa.2. Primoinfección por VIH.3. Infección por CMV.4. Linfoma.5. Todos los anteriores.

¿Cuál de los siguientes diagnósticos es menos probable ante una esple-nomegalia gigante?:

1. Metaplasia mieloide.2. Hepatopatía crónica.3. Kala-Azar.4. Paludismo.5. Linfoma esplénico.

Todas las siguientes son indicaciones de la esplenectomía, excepto:

1. Organomegalias sintomáticas.2. Púrpura trombopénica idiopática.3. Esferocitosis hereditaria.4. Hiperesplenismo.5. Leishmaniosis.

Todos los siguientes datos son frecuentes en la leucemia-linfoma de célu-las T del adulto, excepto:

1. Mayor frecuencia en áreas del Japón y Caribe.2. Se asocia a la infección por el HTLV-I.3. Clínicamente cursa con infecciones oportunistas, lesiones cutá-

neas y óseas.4. Hipocalcemia.5. Linfocitos polilobulados (en margarita).

Todos los siguientes tratamientos se han mostrado útiles en el Síndromede Sezary, excepto:

1. Puvaterapia.2. Mostada nitrogenada tópica.3. Deoxicoformicina.4. IFN.5. Metotrexate.

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RESPUESTAS: 156: 5; 157: 2; 158: 5; 159: 4; 160: 3.

HEMATOLOGIA

20

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SINDROMES LINFOPROLIFERATIVOS CRONICOS CON EXPRESION LEUCEMICA

TABLA XXIIIDiagnóstico diferencial de los SLP crónicos T con expresiónhemoperiférica

LEUCEMIA-LINFOMA T DEL ADULTO SINDROME DE SEZARY(Leucemización de la Micosis Fungoide)

Clínica Adenopatías/visceromegalias/infecciones Eritrodermia (infiltración cutánea)oportunistas/hipercalcemia/lesiones cutáneas Adenopatías y visceromegaliasy óseas

Morfología Linfocito grande, polilobulado (en margarita) Célula de Sézary (cerebriforme). Dermis y epidermis: microabscesos de Poitrier

IF CD4+, CD7-, CD25++ CD4 +, CD7-, CD25 -

Médula ósea Infiltrada Indemne (25% de casos infiltrada)

Citogenética Trisomía 3 y 7

Epidemiología Areas de Japón y Caribe

Serología a + en el 100% de casos a HTLV-I Negativaretrovirus (< del 1% de los infectados la desarrollan)

Tratamiento Poliquimioterapia a-Tópico: (como los LNH de alto grado) -Mecloretamina

(mostaza nitrogenada)-Fotoquimioterapia (puvoterapia)b-Sistémico (si afectación extracutánea):-Monoquimioterapia: alquilante/ metotrexate/ IFN o-Poliquimioterapia. No útil la Deoxicoformicina

Nota: CD25 (receptor de baja afinidad de la IL2). CD71 (receptor de la transferrina). IF: Inmunofenotipo

Concepto y clasificaciónPrincipios generalesMieloma múltipleGammapatías monoclonales de significadoincierto

Macroglobulinemia de WaldenströmEnfermedad de las cadenas pesadasCrioglobulinemias monoclonalesAmiloidosis

GAMMAPGAMMAPAATIAS TIAS MONOCLONMONOCLONALESALES

Capítulo XIV

Indice

CONCEPTO Y CLASIFICACION

Concepto

Cuantía excesiva de una determinada inmunoglobulina (Ig) ofragmento de la misma, en sangre u orina, producto de la proli-feración de un clon de la línea de diferenciación linfoide B, decarácter inmunosecretor.

Clasificación

Mieloma múltiple (MM).Gammapatía monoclonal de significado incierto (GMSI).Macroglobulinemia de Waldenström (MW).Enfermedad de las cadenas pesadas (ECP): α, γ, µ, δ.Amiloidosis primaria (AP).

PRINCIPIOS GENERALES

Estudio de inmunoglobulinas

Electroforesis: análisis cuantitativo. Las Igs migran a la re-

gión γ dando lugar a un pico agudo (componente monoclonal).En ocasiones, puede aparecer en la región β2 (sobre todo la IgA) o α2.

Inmunofenotipo: análisis cualitativo. Electroforesis más pre-cipitación en agar. Se demuestra un único tipo de cadena pe-sada o ligera.

Inmunofijación: más sensible que la anterior. De elección sila proteína M es de escasa cuantía.

Nefelometría: Anticuerpos específicos frente a cadenas li-geras (CL) y cadenas pesadas (CH).

Otras enfermedades en las que se puede encontrarcomponente monoclonal (M) además de en lasdiscrasias de células plasmáticas

— Neoplásicas:

Linfoides: Leucemia linfática crónica, LNH.No linfoides: Carcinoma de mama, colon, melanoma.

— No neoplásicas:

1261

Dra. FRANCISCA FERRER MARIN

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GAMMAPATIAS MONOCLONALES

TABLA XXIVEstadiaje del mieloma múltiple

Estadios I II III

Todos los criterios Intermedio Uno o varios de los criterios

Hemoglobina >10 g./dl. <8.5 g./dl.

Calcio <12 mg./dl. >12 mg./dl.

Componente M IgG <5; IgA <3 (g./dl.) IgG >7; IgA >5 (g./dl.)

Proteinuria Bence-Jones <4 g./24 h. >12 g./24 h.

Radiología ósea Normal Lesiones importantes

Masa tumoral <0.6 x 1012 cel./m2 >1.2 x 1012 cel./m2

Subestadios: A creatinina < 2 mg./dl.; B creatinina ≥ 2 m.g/dl.

TABLA XXVDiagnostico diferencial entre mieloma multiple y macroglobulinemia deWaldenström

Mieloma múltiple Macroglobulinemia

Célula proliferante Célula plasmática Célula linfoplasmocitoide

Paraproteína IgG, IgA, CL, IgD, IgE IgM (macroglobulina)

-Sangre periférica Pancitopenia (+) Sólo anemia. Rouleaux más frecuentes

-Proteinuria Bence-Jones ++ -/+ (30%). Más frecuente κ.

-Crioglobulinemia -/+ ++

-Osteólisis e hipercalcemia ++ -/+

-Insuficiencia renal ++ -/+

-Infiltración extramedular + ++ (adenopatías, visceromegalias)

-Síndrome de hiperviscosidad + +++ (lo más característico).

Tratamiento Melfalán Clorambucil

Supervivencia media 3 años 5 años

Autoinmunes: Artritis reumatoide, miastemia gravis,liquen mixedematoso, crioglobulinemias.Otras: Hepatopatías como cirrosis, infecciones, sarcoi-dosis.

MIELOMA MULTIPLE

Concepto

Proliferación incontrolada de células plasmáticas proceden-tes de un mismo clon.

Etiología y epidemiología

La etiología es desconocida.Afecta más a varones y su incidencia aumenta con la edad

(media de 64 años).

Patogenia y clínica

Manifestaciones esqueléticas

Patogenia

Proliferación de células tumorales.Liberación del factor activador de osteoclastos por la célula

mielomatosa, causando osteoporosis e hipercalcemia secundaria.

Clínica

Dolor óseo (síntoma más frecuente). — Localización más frecuente en columna dorsal y costi-

llas.— Aumenta con el movimiento y la carga. No existe re-

acción osteoblástica (a diferencia de en metástasisóseas).

— Huesos que se afectan con más frecuencia: calotacraneal y costillas.

Fracturas patológicas. Deformidades óseas.

Infecciones

Patogenia: el factor más importante es la hipogammaglobu-linemia difusa.

Clínica:

— Neumonías: Neumococo; Haemophilus influenzae,Staphilococcus aureus.

— Pielonefritis: Escherichia coli y otros gram negativos.

Manifestaciones renales

Insuficiencia renal crónica

La más frecuente, Riñón de mieloma.Mecanismo: toxicidad tubular por las cadenas ligeras de in-

munoglobulinas.La proteinuria de Bence-Jones no implica necesariamente

disfunción renal. Presente en el 60 a 90% de pacientes conmieloma múltiple.

1263

Respecto a las proteínas monoclonales (M), señale la FALSA:

1. El aspecto electroforético de una proteína M puede producir unpatrón de base ancha y sugerir una falsa policlonalidad, sobre to-do IgA e IgM.

2. La banda M se puede observar en la región β, donde suele emi-grar la IgA.

3. La inmunofijación es la técnica de elección en caso de que la pro-teína M sea de escasa cuantía.

4. Puede existir una proteína M aunque los niveles de proteínas to-tales, beta y gammaglobulinas, y las inmunoglobulinas cuantitati-vas estén dentro de límites normales.

5. En una gammapatía monoclonal maligna, el componente M siem-pre se observa en el proteinograma.

Señale la respuesta FALSA:

1. Las células plasmáticas maduras tienen inmunoglobulinas de su-perficie.

2. El mieloma IgG es el más frecuente.3. El síndrome de Fanconi puede ser una manifestación de mieloma.4. En 2/3 de los casos la cadena ligera de las inmunoglobulinas séri-

cas monoclonales es de tipo Kappa.5. El 1% de los mielomas múltiples no secretan paraproteínas.

¿En cuál de los siguientes procesos no suele observar componente M en elsuero?:

1. Enfermedad de Hodgkin.2. Leucemia linfática crónica.3. Sarcoidosis.4. Liquen mixedematoso.5. Linfoma mediterráneo.

Respecto a la enfermedad de Waldenström, señale la respuesta FALSA:

1. Aparece frecuentemente hepatoesplenemoegalia y linfadenopatí-as.

2. El síndrome de hiperviscosidad es característico de esta enferme-dad, aunque también se ha descrito en el MMIgG e IgA.

3. La célula proliferante es la célula linfoplasmocitoide.4. Son características las lesiones líticas óseas y la hipercalcemia.5. Aparecen crioglobulinas en el 15% de los pacientes.

¿Cuál es el factor más importante e la génesis de la insuficiencia renal delmieloma?:

1. Hipercalcemia.2. Hiperuricemia.3. Deshidratación.4. Hipotensión arterial.5. Eliminación de cadenas ligeras en orina (Proteinuria de Bence-Jo-

nes).

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RESPUESTAS: 161: 5; 162: 1; 163: 5; 164: 4; 165: 5.

HEMATOLOGIA

20

Histología: cilindros tubulares.

Insuficiencia renal aguda (rara)

Mecanismo: precipitada por urografía (UIV) o por crisis hi-percalcémica.

Disfunción glomerular

Síndrome nefrótico por amiloidosis.Disfunción tubular: la más frecuente y precoz es la proximal:

(síndrome de Fanconi).

Manifestaciones neurológicas

Mecanismos: Hipercalcemia, Síndrome de hiperviscosidad(SHV).

Clínica: Compresión medular o lesión radicular, Polineuritissensitivo-motora y síndrome del túnel carpiano.

Infiltración extramedular

— Adenopatías y hepatoesplenomegalia infrecuentes.— Leucemia de células plasmáticas: infiltración de san-

gre periférica (2% de MM). Criterios diagnósticos: >2 x 109/L o >20% de célulasplasmáticas en la fórmula leucocitaria.Más frecuente en el MM IgE (1.°) e IgD (2.°).

Síndrome de hiperviscosidad

Más frecuente cuando el componente M es IgM (Macroglo-bulinemia). También en el mieloma Ig A e Ig G3.

1264

GAMMAPATIAS MONOCLONALES

TABLA XXVIEnfermedad de las cadenas pesadas

Cadena pesada (H) γ α µ

Nombre propio Enfermedad de Franklin Enfermedad de Seligman Enfermedad de o linfoma intestinal Fortemediterráneo

Edad Adultos Jóvenes Adultos

Clínica Edema de paladar Síndrome de malabsorción La de la LLC

Adenopatías Periféricas (++) Mesentéricas Periféricas(-/+)

Hepatoesplenomegalia + - +

Histología Infiltración Infiltración Vacuolas linfoplasmocitaria linfoplasmocitaria en linfocitos en médula y anillo de en lámina propia de maduros deWaldeyer intestino delgado médula ósea

Electroforesis + - -(pico M sérico)Proteinuria de - - + (k)Bence-Jones

Tratamiento Poco eficaz Tetraciclinas El de la LLC(muerte por infecciones) Quimioterapia de 2.a elección

Clínica

— El hallazgo más característico es la retinopatía.— Son frecuentes las hemorragias.— Alteraciones neurológicas: cefaleas, vértigo, convul-

siones. — Alteraciones cardiovasculares: insuficiencia cardíaco-

congestiva, trombosis. — Alteraciones renales.

Tratamiento

— Plasmaféresis.

Diagnóstico

Exploraciones complementarias

Hemograma:

— Anemia normocítica-normocrómica (80%). — La trombopenia y granulocitopenia son más raras.

Coagulación:

— Alteraciones en los factores de coagulación y en elfuncionalismo plaquetario.

— Predominio de las diátesis hemorrágicas sobre lastrombóticas.

— Marcadores de actividad: aumento de la VSG, β2 mi-croglobulina y proteína C reactiva.

— Inmunofenotipo: el antígeno más característico y fre-cuente es el CD38.

— Radiología ósea (utilidad mayor que la gammagrafíaósea):

— Lesiones osteolíticas y osteopenia difusa.

Proteinograma y electroforesis. Clases de paraproteínas pororden de frecuencia:

— 1.° IgG (60%). Relación kappa/lambda >2/1 o lamb-da/kappa >1/1.

— 2.° IgA (25%).Puede emigrar a la región β en electro-foresis.

— 3.° Cadenas ligeras (20%). Mieloma de Bence-Jones.Sin banda M en el proteinograma.

— 4.° IgD (1%). Sin banda monoclonal en el proteinograma.— 5.° No secretor (1%).— 6.° Ig E (0.01%) Es el que con más frecuencia se leu-

cemiza.

Criterios diagnósticos (SWOG)

Criterios mayores

I. Plasmocitoma por biopsia.II. Plasmocitosis medular>30%.III. Componente monoclonal: IgG>3.5 g./l.; IgA>2 g./l. o pro-

teinuria Bence-Jones>1 g./24 h.

1265

Respecto al síndrome de hiperviscosidad, señale la respuesta CORRECTA:

1. Es más frecuente en el mieloma múltiple que en la macroglobuli-nemia de Waldeström.

2. El componente monoclonal más frecuente es el IgA.3. La retinopatía es un hallazgo infrecuente.4. El tratamiento de elección es la plasmaféresis.5. Son características las trombosis pero no las hemorragias.

El mieloma múltiple que con más frecuencia se leucemiza es el:

1. IgA.2. IgG.3. IgD.4. Cadenas ligeras.5. IgE.

El antígeno más característico del mieloma múltiple es el:

1. CD10.2. CD19.3. CD38.4. CD5.5. HLA DR.

Señale la respuesta incorrecta respecto al plasmocitoma extramedular:

1. El plasmocitoma óseo solitario es muy sensible a radioterapia.2. El plasmocitoma extramedular se acompaña de proteína M en

suero en la mayoría de los casos.3. El plasmocitoma extramedular afecta con frecuencia a los senos

paranasales.4. El plasmocitoma extramedular raramente progresa a mieloma

múltiple generalizado.5. La supervivencia media es superior al mieloma múltiple clásico.

Respecto a la enfermedad de las cadenas pesadas α señale la respuestaFALSA:

1. La forma más típica de presentación clínica es el síndrome demalabsorción intestinal.

2. El tratamiento de primera elección son las tetraciclinas.3. La hepatoesplenomegalia no es frecuente.4. Es más frecuente en jóvenes.5. Se observa una banda M en la región gamma en suero y orina.

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RESPUESTAS: 166: 4; 167: 5; 168: 3; 169: 2; 170: 5.

HEMATOLOGIA

20

Criterios menores

a. Plasmocitosis medular 10 a 30%.b. Componente M en menor cuantía que en criterio ma-

yor III.c. Lesiones osteolíticas.d. Descenso de inmunoglobulinas policlonales: IgG <500;

IgA <100; IgM <50 mg./dl.

El diagnóstico se establece cuando un paciente sintomáticopresenta un criterio mayor y uno menor o bien tres menores.

— I+b; I+c; I+d.— II+a; II+c; II+d.— III+a; III+c; III+d.— a+b+c; a+b+d.

Estadiaje

Ver tabla XXIV.

Pronóstico

Supervivencia media con tratamiento: 3 años. Causas de mortalidad:1.° Infecciosas.2.° Insuficiencia renal.Factores pronósticos más importantes: Niveles de β2 micro-

globulina al diagnóstico, cuadro de insuficiencia renal y gradode respuesta al tratamiento.

Formas clínicas especiales

Asintomático

Mieloma indolente.Mieloma quiescente.

Mieloma osteoesclerótico

Lesiones radiológicas escleróticas. Forma parte del síndrome de POEMS: Polineuropatía, orga-

1266

GAMMAPATIAS MONOCLONALES

TABLA XXVIIClasificación de la amiloidosis

TIP0 Proteína fibrilar/ Proteína sérica relacionadaamiloide

Amiloidosis primaria AL Región V de cadena LAmiloidosis asociada a mieloma AL Región V de cadena LAmiloidosis localizada AL Región V de cadena LAmiloidosis secundaria AA SAA, proteína de origen hepático

-Artritis reumatoide (lo más frecuente)

Amiloidosis heredo-familiar:-Fiebre mediterránea familiar AA SAA-Tipo portuguesa (herencia AD) o Tipo I AF Prealbúmina

Amiloidosis endocrina-Carcinoma medular de tiroides. AEt Protiro calcitonina

Amiloidosis senil-Cardíaca ASc Prealbúmina, ANF-Cerebro ASb Prealbúmina, β proteína de Alzheimer

Amiloidosis por hemodiálisis AH β2 microglobulina

nomegalias, alteraciones endocrinológicas, componente M yenfermedades de la piel.

Mieloma extramedular (sin invasión de médula ósea)

Características diferenciales conel mieloma múltiple clásico

Edad menor, supervivencia mayor, componente M en menosdel 30% de casos.

Tipos

— Plasmocitoma óseo solitario (POS):

Lesión única ósea lítica (más frecuente en columnadorsal). Frecuente evolución a mieloma múltiple.

— Plasmocitoma extramedular:Localización: nasofaringe o senos paranasalesEvolución a mieloma múltiple infrecuente.

Tratamiento

Quimioterapia y/o esteroides

Melfalán-prednisona es el tratamiento de preferencia.1.a Línea: Agente alquilante (ciclofosfamida, melfalán o clo-

rambucil) + prednisona.2.a Línea: VAD (vincristina, adriamicina y dexametasona);

pulsos de esteroides.Tratamiento de mantenimiento: Interferon -puede prolongar

la respuesta, no la supervivencia-.

Radioterapia local. Indicaciones

Plasmocitoma óseo solitario.Plasmocitoma extramedular.Analgesia en dolores localizados.

GAMMAPATIAS MONOCLONALES DESIGNIFICADO INCIERTO

Concepto y evolución

Presencia de una proteína monoclonal en ausencia de gam-mapatía monoclonal maligna.

Es el desorden más frecuente en relación con la patologíade la célula plasmática.

Riesgo de transformación maligna del 25% (sobre todo amieloma múltiple) con un intervalo medio de 10 años.

Criterios diagnósticos

1. Componente sérico M <3 g./dl.2. Proteinuria de Bence-Jones negativa o mínima.3. Medulograma con menos del 5% de células plasmáticas.4. Ausencia de anemia, hipercalcemia, insuficiencia renal u

osteólisis.

1267

Respecto a la gammapatía monoclonal de significado incierto señale laFALSA:

1. Su frecuencia aumenta con la edad.2. Existe un riesgo de transformación maligna del 25% a los 10

años.3. La transformación maligna más frecuente es a mieloma múltiple.4. El porcentaje de células plasmáticas en médula ósea no es crite-

rio diagnóstico.5. La presencia de anemia, hipercalcemia, insuficiencia renal u

oteolisis descartan su diagnóstico.

El mieloma que con más frecuencia se asocia en el síndrome de POEMS esel:

1. Mieloma indolente.2. Mieloma quiescente.3. Plasmocitoma óseo solitario.4. Plasmocitoma extramedular.5. Mieloma osteosclerótico.

¿Cuál de las siguientes manifestaciones es la menos compatible con eldiagnóstico de AMILOIDOSIS PRIMARIA asociada a paraproteína mo-noclonal?:

1. Macroglosia.2. Síndrome del túnel carpiano.3. Neuropatía periférica.4. Alteración de la función pulmonar.5. Miocardiopatía restrictiva.

Respecto a la AMILOIDOSIS SECUNDARIA, señale la FALSA:

1. Se deposita amiloide de tipo AA.2. Complica enfermedades crónicas infecciosas, inflamatorias o ne-

oplásicas.3. Debe sospecharse cuando aparece hepatomegalia o proteinuría

en el seno de una enfermedad inflamatoria.4. Es frecuente la afectación cardíaca.5. El depósito de amiloide es prominente en hígado, bazo, riñones y

suprarrenales.

Respecto a la amiloidosis familiar tipo I señale la falsa:

1. Se hereda con rasgo AR.2. Descrita en familias portuguesas.3. La proteína amiloide que se deposita es de tipo AF.4. Clínicamente es una polineuropatía.5. La proteína sérica relacionada es la prealbúmina.

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RESPUESTAS: 171: 4; 172: 5; 173: 4; 174: 4; 175: 1.

HEMATOLOGIA

20

MACROGLOBULINEMIA DE WALDENSTROM

Ver tabla XXV.

ENFERMEDAD DE CADENAS PESADAS

Ver tabla XXVI.Son neoplasias linfoplasmocitarias raras productoras de ca-

denas pesadas anómalas.

CRIOGLOBULINEMIAS MONOCLONALES

Concepto

Son inmunoglobulinas que precipitan a bajas temperaturas yse redisuelven por calentamiento.

Clasificación y clínica

Tipo I

El componente M actúa por sí mismo como una crioglobuli-na.

Clínica: lesiones cutáneas (Raynaud; úlceras y necrosis enpartes acras); diátesis hemorrágicas.

Tipo II

El componente M posee actividad antigénica frente a otrocomponente sérico.

Lo más frecuente es una IgM monoclonal frente a la IgG po-liclonal.

Clínica: artritis e insuficiencia renal.

AMILOIDOSIS

Concepto

Enfermedad sistémica con depósito extracelular de sustan-cia fibrilar que con Rojo-Congo presenta birrefringencia verdeal microscopio óptico de luz polarizada.

Clasificación

Ver tabla XXVII.

Clínica multisistémica

Riñón: Síndrome nefrótico, proteinuria. Evolución a insufi-ciencia renal crónica (1.a causa de muerte).

Hígado: Hepatomegalia, púrpuras. Puede afectarse el bazo,pero cursa sin anemia ni leucopenia.

Corazón: Insuficiencia cardíaco-congestiva, arritmias (hipo-voltajes, bloqueos, causa de muerte súbita).

Piel: Púrpura en pliegues, equimosis periorbitarias.Tracto gastrointestinal: Macroglosia, síndrome de malabsor-

ción.Sistema nervioso: Síndrome del túnel carpiano, polineuropa-

tía periférica.Otros: Sistema endocrino (raramente causa disfunción), fac-

tores de coagulación (déficit de FX, hipofibrinogenemia).

Diagnóstico

Histológico por biopsia de mucosa rectal, encías o grasasubcutánea del abdomen.

Tratamiento

No hay específico. La colchicina es efectiva en la fiebre me-diterránea familiar.

1268

GAMMAPATIAS MONOCLONALES

Características generalesClasificación de los síndromes histiocíticos

Histiocitosis de células de Langerhans

PPAATTOLOGIA DEL SISTEMAOLOGIA DEL SISTEMAMONONUCLEAR MONONUCLEAR

FFAAGOCITICOGOCITICO

Capítulo XV

Indice

CARACTERISTICAS GENERALES

Concepto

Se denomina sistema mononuclear fagocítico (SMF) al con-junto de células con actividad fagocítica, cuyo origen es la cé-lula madre pluripotencial (CFU-GM).

El primer precursor identificable en médula ósea es el mo-noblasto, que da lugar al promonocito y éste al monocito, quecircula en s.p. y una vez en los tejidos, se diferencia morfológi-ca y funcionalmente en macrófagos libres o fijos (histiocitos).

Funciones

Antimicrobiana.Aclaramiento de células sanguíneas viejas o alteradas.Presentador de antígenos y modulador de la respuesta in-

mune.Mediador de la respuesta inflamatoria.

Síndromes histiocíticos

Grupo de enfermedades caracterizadas por la proliferaciónde macrófagos y/o histiocitos.

Pueden ser reactivas, secundarias a alteraciones metabóli-cas o proliferaciones malignas.

CLASIFICACION DE LOS SINDROMESHISTIOCITICOS

Histiocitosis de células de Langerhans(histiocitosis tipo I)

Equivalente a la histiocitosis X, incluye:Granuloma eosinófilo.Enfermedad de Hand-Schüller-Christian.Enfermedad de Letterer-Siwe.

1269

Dra. M.a DEL MAR OSMA CORDOBA

Síndromes hemofagocíticos (histiocitosis tipo II)

Síndrome hemofagocítico reactivo

Virus (CMV, VEB, varicela-zoster, VHS). Clínica: fiebre, afec-tación del estado general, hepatoesplenomegalia, erupción cu-tánea y pancitopenia.

Infecciones (micobacterias, brucella, candida, toxoplasma,leishmania).

Neoplasias (leucemia/linfoma, SMD, carcinoma).Otros: fármacos (fenitoína, inmunosupresores), LES.

Linfohistiocitosis hemofagocítica familiar

Herencia autosómica recesiva. Poco frecuente. Afecta a ni-ños menores de 7 años. Clínica similar a la asociada a virus,de evolución rápidamente fatal.

Histiocitosis sinusal con linfadenopatía masiva(Enfermedad de Rosai-Dorfman)

Jóvenes de 20 años. Raza negra. Grandes masas adenopáti-cas supraclaviculares, laterocervicales y submandibulares(cuello proconsular), de evolución benigna y sin afectación delestado general.

Síndromes histiocíticos malignos(histiocitosis tipo III)

Leucemias

Leucemia aguda monocítica (M4 y M5).Leucemia mielomonocítica crónica (LMMC).

1270

PATOLOGIA DEL SISTEMA MONONUCLEAR FAGOCITICO

TABLA XXVIIIHistiocitosis de células de Langerhans

Granuloma Enfermedad Enfermedad eosinófilo de Hand-Schüller-Christian de Letterer-Siwe

Forma Localizada Sistémica SistémicaCurso Crónico Crónico Agudo o subagudoFrecuencia 60-80% 15-40% 10%Gravedad Autolimitada Elevada morbilidad Elevada mortalidadEdad 5-10 años 2-5 años Menores de 2 años

Jóvenes menores de 30 años

Clínica — Huesos planos, sobre todo — Afectación de silla turca. — Fiebre y mal estado cráneo. Tríada clásica (10%). general. — Pulmón: Adultos jóvenes • Osteólisis — Erupción

* Varones (4:1) (cráneo geográfico). cutánea maculo- * Patrón reticulonodular • Diabetes insípida. papular.

bilateral. • Exoftalmos. — Adenopatías.* Neumotórax (frecuente). — Multiorgánica. — Hepatoesplenomegalia.

— Estado general conservado. • Hepatoesplenomegalia. — Diátesis hemorrágica.• Pancitopenia. — Infiltración pulmonar.• Infiltrados, otitis. — Pancitopenia.

Tratamiento Cirugía y radioterapia local Poliquimioterapia con/sin Poliquimioterapiaradioterapia Interferon-α Interferon-αTrasplante medular Trasplante medular

Histiocitosis maligna

Varones (3:1). Cuadro agudo de fiebre, hepatoesplenomega-lia y pancitopenia. Menos frecuentes las adenopatias, ictericiae infiltración cutánea. Evolución fatal. Tasa de supervivenciamenor a 1 año.

Linfoma histiocítico (menos del 1% de los LNH)

Adenomegalias e infiltración extraganglionar frecuente (cu-tánea, pulmonar), con poca alteración del estado general. Evo-luciona como un LNH de alto grado. Es preciso realizar profila-xis del SNC, por la elevada frecuencia de recaídas a dicho nivel.

Reticulocitosis medular histiocítica deScott y Robb-Smith

Término en desuso. Formas clínico-patológicas incluidas enlos síndromes hemofagocíticos reactivos o en histiocitosis ma-lignas.

Histiocitosis acumulativas o tesaurismosis

Concepto

Enfermedades genéticas caracterizadas por un déficit enzi-mático, que conduce a la acumulación de sustratos en célulasdel SMF, dando lugar a hepatoesplenomegalia, adenopatías,citopenias y vacuolización de células mononucleares. Destacala afectación del SNC y ósea.

Casi todos se transmiten de forma autosómica recesiva, ex-cepto la enfermedad de Fabry y la de Hunter, que lo hacen li-gados al sexo.

Se engloban en glucogenosis, esfingolipidosis, mucopolisa-caridosis y mucolipidosis.

Enfermedades más frecuentes en la práctica clínica

Enfermedad de Gaucher (autosómico recesiva)

Déficit de β-glucocerebridasa.

— Tipo I (99%). Diagnóstico en edad adulta. Esplenome-galia gigante, hepatomegalia, pancitopenia y altera-ciones óseas. No afecta SNC .

— Tipo II : Manifestaciones neurológicas graves. Muerteantes de los 2 años.

— Tipo III : Forma juvenil. Inicio tardío, curso prolongadoy afectación del SNC.

Enfermedad de Niemann-Pick (autosómico recesivo)

Déficit de esfingomielinasa. Trastornos neurológicos, hepa-toesplenomegalia y manchas rojo cereza en retina.

Síndrome del histiocito azul marino (autosómico recesivo)

Déficit parcial de esfingomielinasa. Variante del anterior.

1271

176

RESPUESTAS:176: 2; 177: 5; 178: 2; 179: 5; 180: 1.

Dentro de los síndromes histiocíticos no se incluye:

1. Granuloma eosinófilo.2. Sarcoma granulocítico.3. Linfoma histiocítico.4. Enfermedad de Rosai-Dorfman.5. Todos son síndromes histiocíticos.

En lo referente a los síndromes hemofagocíticos, es cierto que cursan clíni-camente con:

1. Hepatoesplenomegalia.2. Pancitopenia.3. Afectación cutánea.4. 1 y 2 son ciertas.5. Todas son ciertas.

En la histiocitosis tipo II, señale la respuesta falsa:

1. La histiocitosis sinusal cursa con grandes masas adenopáticas.2. La linfohistiocitosis hemofagocítica familiar se transmite con he-

rencia autosómica recesiva y es de evolución benigna.3. Incluye formas reactivas a infecciones víricas, bacterianas o fún-

gicas.4. Ciertas neoplasias, como los carcinomas, pueden dar clínica de

síndrome hemofagocítico.5. El tratamiento de las formas reactivas es el del proceso de base.

Señale la respuesta correcta:

1. Los linfomas histiocíticos cursan con frecuente afectación extra-ganglionar.

2. Las adenomegalias cervicales, que dan el característico “cuelloproconsular”, son típicas de la enfermedad de Rosai-Dorfman.

3. Dentro de las histiocitosis tipo II se incluyen leucemias agudascon componente monocitario.

4. La histiocitosis maligna suele cursar con menor afectación cutá-nea.

5. Todas las anteriores son ciertas.

Dentro de la enfermedad de Gaucher, incluida dentro de las histiocitosisacumulativas, qué forma no afecta al SNC:

1. Tipo I.2. Tipo II.3. Tipo III.4. Todas afectan al SNC.5. Ninguna afecta al SNC.

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HEMATOLOGIA

20

Hepatoesplenomegalia, púrpura trombocitopénica y alteracio-nes neurológicas.

Otras enfermedades pueden cursar con histiocitos azul mari-no: LMC, anemias hemolíticas, púrpura trombocitopénica idio-pática.

HISTIOCITOSIS DE CELULAS DELANGERHANS

Concepto

Previamente denominadas histiocitosis X.Proliferación de histiocitos con morfología idéntica a las cé-

lulas de Langerhans normales.

Etiología

Alteración del sistema inmune (hipótesis más aceptada) . Diagnóstico

Exige la demostración de gránulos de Birbeck (cuerpos enraqueta) mediante microscopia electrónica o positividad al an-ticuerpo monoclonal CD 1 (Ag T-6).

Pronóstico

Depende de tres factores:

— Edad al diagnóstico.— Número de órganos afectados.— Grado de disfunción de los mismos.

Clasificación

Tabla XXVIII. Clasificación de las histiocitosis de Langer-hans.

1272

PATOLOGIA DEL SISTEMA MONONUCLEAR FAGOCITICO

181Las tesaurismosis se caracterizan por:

1. Cursan con adenopatías, hepatoesplenomegalia y citopenias pe-riféricas.

2. Es frecuente la afectación ósea y del SNC.3. La mayoría se transmiten de forma autosómica dominante.4. 1 y 2 son ciertas.5. Todas son ciertas.

Un niño de 4 años ingresado por fiebre y dolor abdominal presenta a laexploración física exoftalmos izquierdo y hepatoesplenomegalia do-lorosa. En la analítica realizada destacaban Hb 8,4 mg/dl, leucocitos2000/µl, 60.000 plaquetas y un sodio de 155. ¿Cuál es el diagnósticomás probable?:

1. Reticulocitosis medular histiocítica.2. Enfermedad de Gaucher.3. Enfermedad de Letterer-Siwe.4. Enfermedad de Hand-Schüller-Christian.5. Enfermedad de Neumann-Pick.

Los histiocitos azul marino reciben su nombre por la tonalidad azul-verdo-sa que adquieren cuando se tiñen, con los colorantes panópticos habi-tuales, las inclusiones citoplasmáticasque poseen. Se encuentran en:

1. Anemias hemolíticas.2. Síndrome del histiocito azul marino.3. Leucemia mieloide crónica.4. Sólo la 2 es cierta.5. Todas son ciertas.

Respecto a la histiocitosis de células de Langerhans, señale la respuestafalsa:

1. El granuloma eosinófilo suele aparecer en adultos jóvenes, sien-do frecuente la afectación pulmonar en forma de neumotórax.

2. El diagnóstico se realiza mediante microscopía electrónica al de-mostrar los gránulos de Birbeck en las células proliferantes.

3. En la enfermedad de Hand-Schüller-Christian, la triada clásicaosteólisis, diabetes insípica y exoftalos aparece en el 80% delos casos.

4. La positividad al anticuerpo CD1 en los tejidos afectos es crite-rio diagnóstico.

5. El pronóstico depende de la edad y número de órganos afectados.

Respecto al tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans:

1. La poliquimioterapia está indicada en los casos de afectaciónsistémica.

2. El trasplante alogénico de médula ósea puede ser una opción te-rapéutica.

3. El interferón-α tiene su indicación en formas generalizadas.4. En casos de afectación localizada puede ser útil el tratamiento

radioterápico.5. Todas son ciertas.

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RESPUESTAS:181: 4; 182: 4; 183: 5; 184: 3; 185: 5..

Virus de Epstein-Barr (VEB)Citomegalovirus (CMV)

Retrovirus

VIRVIRUS LINFOUS LINFOTRTROPOSOPOS

Capítulo XVI

Indice

VIRUS DE EPSTEIN-BARR (VEB)

Generalidades

Virus ADN del grupo de los Herpes virus.Linfotropismo B. Los linfocitos B presentan receptores espe-

cíficos en su superficie, como el C3d (CD 21).Replicación en células epiteliales de orofaringe.Clínica en relación con las características inmunológicas del

huésped, desde cuadros autolimitados a procesos malignos.

Mononucleosis infecciosa( MNi) o enfermedad del beso

Clínica

Fiebre, faringitis, linfadenopatías, esplenomegalia, aumentode enzimas hepatocelulares y linfocitosis atípica. Exantemamaculopapuloso pruriginoso tras administración de amoxicili-na y derivados (90-100%).

Complicaciones

Rotura esplénica (< 1%), anemia hemolítica autoinmune(crioaglutininas anti-i ), meningoencefalitis, pericarditis, neu-monitis intersticial.

Diagnóstico

Clínico: Fiebre + faringitis + adenopatías.Biológico: Linfocitosis atípica (linfocitos T activados) en san-

gre periférica.Serológico: Anticuerpos heterófilos (reacción Paul-Bunnell

positiva).Tratamiento: sintomático.

Síndrome linfoproliferativo asociado al cromosoma X (síndrome de Duncan)

Respuesta anormal a la infección por el VEB, de carácter he-reditario, con cuadros clínicos que varían desde formas agudasgraves de mNi con anemia aplásica hasta linfomas B agresi-vos.

Inmunodeprimidos: Linfomas B

Aproximadamente el 50% de linfomas B observados en in-munodeprimidos muestran secuencias del VEB.

Al producirse inmunosupresión (trasplantados, infecciónVIH, ataxia-telangiectasia) se reactiva el VEB latente, dandolugar a linfomas linfocíticos B.

1273

Dra. M.a DEL MAR OSMA CORDOBA

Linfoma de Burkitt

Linfoma de Burkitt africano: asociado a infección por VEB,detectándose fragmentos del ADN viral en más del 90% de losafectados. Tumor de localización mandibular, de presentaciónen niños y con translocación cromosómica característica, t (8;14), asociada al protooncogén c-myc.

Linfoma de Burkitt americano: Menor asociación al VEB (15%),localización intraabdominal, aparición en adultos jóvenes.

Carcinoma nasofaríngeo anaplásico

Frecuente en Cantón (China). Presencia de secuencias delVEB en el tejido tumoral.

Leucoplasia vellosa

Lesión característica en enfermos por VIH; se manifiestacomo lesiones blanquecinas frondosas en cara lateral lingual ymucosa vestibular adyacente, en las que se ha evidenciado ge-noma del VEB.

CITOMEGALOVIRUS (CMV)

Generalidades

Herpes virus (ADN).Efecto citopático en cultivos celulares. Las células infectadas muestran grandes inclusiones intra-

nucleares, rodeadas por un halo claro, que les confiere la for-ma típica en ojo de buey.

Infección congénita en recién nacidos

Infección aguda materna durante el embarazo .Se caracteriza por hepatoesplenomegalia, ictericia, púrpura

trombocitopénica, anemia hemolítica, coriorretinitis, retraso enel crecimiento intrauterino, microcefalia y calcificaciones cere-brales periventriculares.

Síndrome mononucleósico

A diferencia del producido por el VEB, son raras las adeno-patías cervicales y la faringitis, siendo el Paul-Bunnell negati-vo. Frecuentes esplenomegalia y hepatitis anictérica.

Infección en inmunodeprimidos

En pacientes sometidos a tratamiento inmunosupresor, tras-plantados, VIH.

Reactivación endógena (lo más frecuente) o transfusión deproductos sanguíneos con leucocitos infectados por CMV.

Manifestaciones clínicas variables: neumonitis intersticial,colitis, retinitis y ceguera secundaria, meningoencefalitis.

El órgano trasplantado es particularmente vulnerable a la in-fección por CMV (hepatitis en trasplantes hepáticos, neumoníaen trasplantes de pulmón).

Tratamiento: Ganciclovir con/sin inmunoglobulinas anti-CMV. Alternativa: Foscarnet.

RETROVIRUS

Generalidades. Características comunes

Virus ARN.Precisan, para replicarse, una transcriptasa inversa. Linfotropismo T (linfocitos CD4 +).El mecanismo de producción de enfermedades malignas

puede ser: directo (integración clonal de secuencias del ADNproviral en celulas tumorales) o indirecto (interviniendo sobrela proliferación neoplásica de células no infectadas; ej., linfo-mas B y sarcoma de Kaposi en VIH).

Virus linfotropo T humano I (HTLV-I)

Endémico en sudeste de Japón, Caribe, sureste de EstadosUnidos y Sudamérica.

Leucemia-linfoma T del adulto

La enfermedad se desarrolla en menos del 1% de los infec-tados. Período de latencia largo, incluso décadas.

Curso agresivo: adenopatías, hepatoesplenomegalia, infil-trados cutáneos (50%), lesiones osteolíticas, hipercalcemia einfecciones oportunistas.

Mal pronóstico.

Paraparesia espástica tropical o mielopatíaasociada al HTLV-I

Encefalopatía progresiva crónica con afectación simétricade la motoneurona superior.

Posible etiología autoinmune.

Otras

Circunstancialmente relacionado con LNH de células T, leu-cemia prolinfocítica T, síndrome de Sézary.

Virus linfotropo T humano II (HLTV- II)

Asociado a una variante T de tricoleucemia .

Virus de la inmunodeficiencia humana I oVirus linfotropo T humano III

VIH-I y II / HTLV-III.

Generalidades

Lentivirus. Linfotropismo T (CD4) y neurotropismo .El VIH-I predomina en Occidente y el VIH-II en Africa Ecuato-

rial y Portugal, siendo éste de menor poder patógeno y con ma-yor neurotropismo.

1274

VIRUS LINFOTROPOS

Clasificación de la infección por VIH (CDC)

Grupo I: Infección aguda; Síndrome mononucleosis-like.Grupo II: Infección asintomática.Grupo III: Linfadenopatía persistente generalizada.Grupo IV: SIDA establecido.

— CRS (complejo relacionado con el SIDA).— Enfermedad neurológica.— Infecciones oportunistas.— Neoplasias :

• Sarcoma de Kaposi.• Linfomas.• Displasia intraepitelial de cérvix o ano.

— Otras : Neumonia intersticial linfoide...

Linfomas asociados a infección por VIH

Generalidades

Incidencia 3% (60 veces mayor respecto a la población ge-neral).

Mayor incidencia en el grupo de hemofílicos y menor enADVP.

Manifestación tardía de la enfermedad, cuando CD4< 200/µL.Fenotipo B (90%). La mitad contienen ADN del VEB.

Destacan tres grandes categorías de linfomas noHodgkin asociados a VIH

Linfoma inmunoblástico B (60%): Más frecuente en el grupode pacientes de mayor edad. Estado inmune deteriorado. Fre-cuente asociación al VEB.

Linfoma Burkitt (20%): t (8;14) o t (8;22). En el grupo de pa-cientes jóvenes. Menos de la mitad contienen el genoma delVEB (a diferencia del linfoma Burkitt africano -más del 90%-).Estado inmune relativamente conservado.

Linfoma primario cerebral (20%): no tiene predilección porun grupo de edad, suele darse en fases tardías de la enferme-dad (estado inmune muy deteriorado).

En la mayor parte se halla el genoma del VEB.

Clínica

Síntomas B en el 80%. Estadios III y IV de Ann Arbor en las 3/4 partes de los enfer-

mos al diagnóstico. Afectación extraganglionar (70-80%): SNC (60%), gastroin-

testinal (25%), pulmonar (10%), hepática (10%).

1275

186Respecto al virus de Epstein-Barr, señale la respuesta correcta:

1. Tiene receptores en la superficie de los linfocitos B como elCD21.

2. Es un virus DNA perteneciente a la familia de los herpes virus, aligual que el citomegalovirus.

3. La linfocitosis atípica en sangre periférica es a expensas de linfo-citos T estimulados.

4. La clínica depende de las características del huésped.5. Todas son ciertas.

El síndrome de Duncan se caracteriza por todas las siguientes, excepto:

1. Respuesta anormal a la infección por citomegalovirus.2. Puede cursar con anemia aplásica.3. No es raro que desarrollen linfomas de alto grado.4. Herencia asociada al cromosoma X.5. Todas son ciertas.

Un joven de 22 años consulta en el hospital por dolor agudo en hipocondrioizquierdo tras traumatismo casual. Previamente refería un cuadro defiebre, odinofagia y poliadenopatías que había sido interpretado comoun síndrome mononucleósico. ¿Qué estaría obligado a descartar?:

1. Fractura costal.2. Apendicitis aguda.3. Rotura esplénica.4. Pielonefritis aguda.5. Perforación de víscera hueca.

Señale la correcta:

1. El genoma del VEB ha sido identificado en células epiteliales dela cavidad oral en sujetos sanos.

2. El CMV tiene un efecto citopático sobre cultivos celulares.3. La neumonitis intersticial por CMV es una complicación severa

en pacientes inmunodeprimidos.4. El Paul-Bunnell es un test diagnóstico rápido e mNi.5. Todas son ciertas.

El linfoma T asociado al HTLV-1 se caracteriza por lo siguiente, excepto:

1. Hepatoesplenomegalia.2. Lesiones osteolíticas.3. Hipocalcemia.4. Afectación dérmica.5. Poliadenopatías.

187

188

189

190

RESPUESTAS: 186: 5; 187: 1; 188: 3; 189: 5; 190: 3.

HEMATOLOGIA

20

Pronóstico

Malo. Mediana de supervivencia 5-10 meses .

Virus linfotropo T humano V (HTLV-V)

Asociado a un subgrupo de linfomas cutáneos T.

1276

VIRUS LINFOTROPOS

Los retrovirus se caracterizan por:

1. Precisan para replicarse una nucleotidasa.2. Son virus DNA.3. Linfotropismo T (CD8).4. El VIH pertenece a la familia lentivirus.5. En tejidos afectos presentan las células típicas en “ojo de

buey”.

No es cierto respecto a los linfomas asociados a la infección VIH:

1. Suelen ser de alto grado y aparecen cuando el deterioro inmunees severo.

2. El más frecuente es el inmunoblástico.3. La translocación (8;22) está asociada al linfoma de Burkitt.4. Son criterio de Sida establecido.5. La mayor incidencia se da en el grupo de ADVP.

Sólo una de las siguientes afirmaciones es correcta, señale cual:

1. El HTLV-I está asociado a una variante de tricoleucemia de fe-notipo T.

2. El linfoma de Burkitt africano suele manifestarse en adultos jó-venes con grandes masas abdominles.

3. Es excepcional la afectación extraganglionar en los linfomasasociados a la infección por el VIH.

4. El linfoma primario cerebral suele aparecer cuando el deterioroinmune es severo.

5. La paraparesia espástica tropical se asocia a la infección por elHTLV-II.

Un paciente ADVP activo consulta en un Centro de Salud por fiebre, cefa-lea fronto-orbitaria y quebrantamiento del estado general. En el exa-men físico destacaban adenopatías cervicales e inguinales bilatera-les e ictericia subconjuntival. Señale cuál sería la actitud a seguir:

1. El paciente tiene un linfoma cerebral primario y habría que rea-lizar un TAC craneal.

2. Un TAC abdominal es obligado para descartar la posibilidad deun Burkitt.

3. Podemos encontrarnos ante la primoinfección por VIH y seríaaconsejable realizar serología de confirmación.

4. Sólo la 1 es correcta.5. La 1 y la 2 son correctas.

El tratamiento de elección de la infección por CMV en un trasplantado demédula ósea es:

1. Aciclovir.2. Ganciclovir.3. Foscarnet.4. Rivabirina.5. Ninguna de las anteriores.

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195

RESPUESTAS: 191: 4; 192: 5; 193: 4; 194: 3;195: 2.

Clasificación de los antineoplásicos por gruposClasificación de los antineoplasicos según su rela-

ción con el ciclo celularGeneralidades del trasplante de Médula OseaTipos de trasplante de Médula Osea

Técnica del TrasplanteComplicaciones del TrasplanteIndicaciones y resultados globales del Trasplante

de Médula Osea

TERAPIA TERAPIA ANTINEOPLASICAANTINEOPLASICAY TRASPLANTE DE Y TRASPLANTE DE

MEDULA OSEAMEDULA OSEA

Capítulo XVII

Indice

CLASIFICACION DE LOS ANTINEOPLASICOSPOR GRUPOS

Resumidos en tabla XXIX.

CLASIFICACION DE LOS ANTINEOPLASICOSSEGUN LA RELACION CON EL CICLOCELULAR. MECANISMO DE ACCION

Resumidos en tabla XXX y figura 10.

GENERALIDADES DEL TRASPLANTEDE MEDULA OSEA

Concepto

Infusión de células madre totipotenciales, obtenidas de mé-dula ósea o sangre periférica con la finalidad de restaurar laactividad hematopoyética e inmunológica.

Finalidad e indicaciones Aportar células con capacidad de autorrenovación: en apla-

sia medular, inmunodeficiencias severas y alteraciones siste-ma mononuclear-fagocítico.

1277

Dra. FRANCISCA FERRER MARIN

Dra. M.a DEL MAR OSMA CORDOBA

1278

TERAPIA ANTINEOPLASICA Y TRASPLANTE DE MEDULA OSEA

TABLA XXIXClasificación de los antineoplásicos por grupos

Clasificación Indicaciones Efectos secundarios(de grupo y específicos)

1.1 Alquilantes Mielosupresión/alopecia/2.° neoplasias/esterilidad

A. Metocloteramina Enfermedad de Hodgkin (MOPP); VesicanteTópico: Micosis fungoide

B. Ciclofosfamida Linfomas, leucemias, sarcomas, Cardiotoxicidad/fibrosis pulmonar/carcinomas. SIADH/cistitis hemorrágica

C. Ifosfamida Ca. testicular, Ca. ovario, sarcomas Semejantes a ciclofosfamida

D. Clorambucil LLC, linfomas de bajo grado, Alquilante menos tóxicoMM, MW

E. Melfalán MM, Ca. ovario Fibrosis pulmonar/dermatitis

F. Thiotepa Ca. mama, Ca. ovario, Ca. vejiga Reacciones alérgicas/fiebre(intravesical), derrames malignos

G. Busulfán LMC, acondicionamiento de Addison/cataratas/ginecomastia/TMO fibrosis pulmonar-retroperitoneal/

aplasias irreversibles/hepatotoxicidad

H. Nitrosoureas Mielosupresión tardía/enfermedad- BCNU; CCNU Enfermedad de Hodgkin, LNH, MM venoclusiva hepática y pulmonar- Estreptozotocina Tumor carcinoide, Ca. de páncreas

1.2. Antimetabolitos Intensa mucositisA. Análogos del ac. fólico- Metotrexate LLA, LNH, quimioterapia intratecal Toxicidad hepática/renal/pulmonar/

intratecal.

B. Análogos de Síndromes mano-pie/las pirimidinas cerebeloso/ocular-5-Fluorouracilo Ca. de mama y colon Pigmentación ungueal angor- Citarabina (Ara C) Inducción de LMA Rash cutáneo/colestasis hepática

C. Análogos de las purinas-6-Mercaptopurina Mantenimiento de LLA Colestasis intrahepática/pancreatitis-6-Tioguanina LMA Hepatotoxicidad

D. Análogos de la adenosina- Fludarabina LLC, LNH, LMA, LLA, MM, SMP Neuritis óptica/mielitis transversa- Pentostatina Tricoleucemia, LNHT, LLC-T Depresión del SNC/fiebre/

nefrotoxicidad

Erradicar el clon neoplásico (leucemias y otras hemopatíasmalignas) o alterado genéticamente (talasemias) y sustituirlopor tejido hematopoyético normal.

En tumores sólidos quimiosensibles, erradicación de la neo-plasia con altas dosis de quimioterapia, y rescate medular conel trasplante medular.

TIPOS DE TRASPLANTE DE MEDULA OSEA

Según la identidad donante-receptor

Trasplante singénico

El donante es un gemelo univitelino, por tanto genética- einmunológicamente idéntico (TMO genotípicamente idéntico).

Trasplante alogénico (TMO)

Donante y receptor comparten una similitud A, B , C y Ddentro del sistema HLA, con cultivo mixto linfocitario negativo.

— TMO HLA idéntico: Hermanos HLA idénticos (sólo1/4) o donantes no relacionados (TMO fenotípicamen-te idéntico).

— TMO HLA parcialmente idéntico (familiar o no fami-liar): Diferencia en un locus de un haplotipo. Incre-mento significativo en el rechazo del injerto y en laincidencia de EICH conforme aumenta el grado de dis-paridad HLA .

La incompatibilidad de grupos saguíneos eritrocitarios (ej.,ABO) no es limitante del TMO.

Trasplante autólogo

Los progenitores hematopoyéticos proceden del mismo pa-ciente cuando no hay evidencia de infiltración por la enferme-dad de base.

Según el origen de las células germinales(trasplantes autólogos)

Tipos

Trasplante autólogo de médula ósea: TAMO.Trasplante autólogo de sangre periférica: TASPE.

Características de trasplante autólogo

Igual que en el trasplante singénico, no existe toxicidad ti-po EICH, ni efecto antitumoral injerto contra leucemia. Princi-pal problema, la recaída de la enfermedad de base.

Ventajas del TASPE sobre el TAMO(fundamentalmente tres)

No precisa anestesia para su obtención, reconstitución he-matológica más rápida y evita, teóricamente, la contaminaciónpor células tumorales cuando la médula ósea esté afectada.

1279

196El trasplante de médula ósea es una opción terapéutica en cada vez más

procesos onco-hematológicos. Su finalidad es:

1. Aportar células con capacidad de autorrenovación como en laanemia aplásica.

2. Erradicación del clon neoplásico como sucede en las leucemias.3. Recuperar la hematopoyesis tras altas dosis de quimio-radiotera-

pia como en las neoplasias sólidas.4. Sólo la 2 es cierta.5. Todas son ciertas.

Entre las ventajas del trasplante de precursores hematopoyéticos de san-gre periférica (TASPE), es cierto:

1. La reconstitución hematopoyética es más rápida que en el tras-plante a partir de células de médula ósea.

2. Teóricamente hay menor contaminación tumoral cuando la médu-la está afectada.

3. No precisa anestesia general para su obtención.4. 1, 2 y 3 son ciertas.5. Aún no hay estudios que demuestren ventajas del TASPE.

Respecto al régimen de acondicionamiento en el TMO, es falso:

1. La finalidad es prevenir la enfermedad injerto contra huésped.2. Las inmunodeficiencias severas no precisan acondicionamiento.3. En leucemias agudas suele ser con Ciclofosfamida ± Busulfán o

irradiación corporal total.4. Son diferentes los regímenes utilizados en las neoplasias sólidas

en función del tipo de tumor y la quimioterapia previa recibida.5. Sólo la 3 es cierta.

El régimen de acondicionamiento conlleva severas complicaciones en elTMO, señale la correcta:

1. Mucositis.2. Cistitis hemorrágica.3. Enfermedad venoclusiva.4. 1 y 2 son ciertas.5. Todas son correctas.

Respecto a la enfermedad venoclusiva, señale la respuesta falsa:

1. Suele desarrollarse en las tres primeras semanas del TMO.2. No tiene tratamiento específico.3. Clínicamente se caracteriza por ictericia, hepatomegalia y ascitis.4. La biopsia hepática es diagnóstica.5. Todas son ciertas.

197

198

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200

RESPUESTAS: 196: 5; 197: 4; 198: 1; 199: 5; 200: 5.

HEMATOLOGIA

20

TECNICA DEL TRASPLANTE

Régimen de acondicionamiento

Objetivos

Producir inmunosupresión para disminuir el rechazo del in-jerto, eliminar las células tumorales y proporcionar un espaciomedular a la nueva hematopoyesis.

Regímenes

Dependen de la enfermedad de base:

Inmunodeficiencia combinada severa: No requieren (no hayfunción inmunitaria activa ni células tumorales).

Anemia aplásica: Ciclofosfamida con/sin irradiación linfo-nodal total (efecto inmunosupresor).

Hemopatías malignas: Ciclofosfamida con irradiación cor-

1280

TERAPIA ANTINEOPLASICA Y TRASPLANTE DE MEDULA OSEA

TABLA XXIXContinuación

1.3. Alcaloides de las plantasA. Alcaloides de la vinca LLA, LNH, Hodgkin, MM, Neurotoxicidad (periférica/autonómica)/(vincristina, vinblastina) sarcoma de Ewing, tumor de Willms SIADH/alopecia/mielotoxicidad

mínimaB. Epidofilotoxinas- Etopósido (VP16) LNH, Hodgkin, Ca. testicular, Dérmico (síndrome de Steven-Johnson)/

Ca. microcítico de pulmón reacciones anafilácticas/hepatotoxicidad,leucemias secundarias

1.4. Antibióticos antitumorales Mielosupresión/emesis/alopecia/vesicanteA. Antraciclinas Cardiotoxicidad- Doxorrubicina/ Ca. mama, Ca. ovario,Epirrubicina Oat Cell, Hodgkin, LNH,- Dauno/Idarrubicina LMA (inducción), LLA (recaída)B. Mitroxantrone En pacientes geriátricos Menor cardiotoxicidad que antracíclicos/

(en lugar de antraciclinas) coloración de la orinaC. Actinomicina D Sarcoma de Ewing, tumor de Willms Dermatitis sobre áreas irradiadasD. Mitomicina C Ca. gástrico, Tox. renal (SHU)/pulmonar/vesicante

Ca. de origen desconocidoE. Bleomicina Tumores germinales, sarcoma de Neumonitis/pigmentación en látigo

Kaposi, Hodgkin, LNH Mielotoxicidad, emesis y alopecia ausentes

1.5 Miscelánea A. Cisplatino/ Ca. ovario, testículo, pulmón Intestinal (el más emetógeno)/renal(SHU)/Carboplatino sordera/vascular (Raynaud, IAM, ACV)B. No clasificables- Procarbacina Enfermedad de Hodgkin (MOPP) Efecto disulfiram/segundas neoplasias- Dacarbacina Sarcomas de partes blandas/ Síndrome de Budd-Chiari/flush facial/

Melanoma Muy emetógena/no alopecia-L-Asparraginasa LLA Reacción de hipersensibilidad/

hipoglucemia/hipolipoproteinemia/mielosupresión y alopecia ausentes

- Hidroxiurea SMP Intestinal (estreñimiento)/dermatológica

poral total ( ICT ); Busulfán y Ciclofosfamida ... (efectos inmu-nosupresor y erradicación del clon neoplásico).

Neoplasias sólidas: diversos regímenes (drogas efectivas eneliminación de las diferentes células tumorales).

Obtención de progenitores hematopoyéticos

TMO y TAMO

Precisa anestesia general o raquídea. Para obtener la médu-la ósea se realizan múltiples punciones-aspiraciones en cres-tas iliacas y esternón.

TASPE

Recolección de células stem de sangre periférica, mediantecitoaféresis, utilizando separadores celulares automáticos. Lamovilización de células madre, desde médula ósea a sangreperiférica, se realiza con factores de crecimiento hematopoyé-tico con/sin quimioterapia.

Procesamiento e infusión

Los progenitores hematopoyéticos obtenidos pueden:

Infundirse vía endovenosa directamente. Manipularse ex vivo, para destruir las células tumorales re-

siduales o eliminar las responsables de la EICH . Criopreservarse para utilización posterior .

COMPLICACIONES DEL TRASPLANTE

Toxicidad del acondicionamiento

Mielosupresión: aplasia severa durante 2-3 semanas.Toxicidad gastro-intestinal: náuseas, vómitos y diarrea.Mucositis: oral, perineal, esófago-gástrica, traqueobron-

quial.Cistitis hemorrágica (ciclofosfamida) .Enfermedad venoclusiva hepática (EVOH): se desarrolla en

las tres primeras semanas. Caracterizada por aumento de pe-so, hepatomegalia, ictericia y ascitis. Aparece en el 25-30% detrasplantes alogénicos. Tratamiento de soporte. Mortalidad enla tercera parte.

Fallo o rechazo del injerto

Rechazo por las células inmunocompetentes del huésped,que reconocen como extraña la médula infundida, consecuen-cia de sensibilización por transfusiones previas y/o utilizaciónde regímenes de acondicionamiento poco inmunosupresores.

Incapacidad de la médula trasplantada para recuperar lahemopoyesis en el receptor.

Mayor incidencia en aplasia medular.

Infecciones

Enumeradas en tabla XXXI.

1281

201Señale la respuesta falsa:

1. En el trasplante autólogo el principal problema consiste en la re-caída de la enfermedad de base.

2. En el trasplante singénico no está indicado realizar profilaxis dela enfermedad injerto contra huésped.

3. La incompatibilidad de grupos sanguíneos eritrocitarios es limi-tante del TMO.

4. Las células stem obtenidas de sangre periférica se están utilizan-do como fuente para la realización de trasplantes autólogos yalogénicos.

5. El fallo del injerto es una complicación frecuente en la aplasiamedular.

Respecto a la EICH-aguda, es falso:

1. Es más frecuente a mayor disparidad HLA.2. Es una complicación frecuente del TMO alogénico.3. Suele aparecer al mismo tiempo que el injerto leucocitario.4. Es más frecuente en receptores mujeres de donantes varones.5. La mortalidad asociada es elevada, por lo que está indicada su

profilaxis.

Los órganos diana en la EICH-aguda son:

1. Hígado, riñón y piel.2. Hígado, bazo y ganglios.3. Piel, hígado y pulmones.4. Piel, tubo digestivo e hígado.5. Ninguna es cierta.

En la profilaxis de la EICH-aguda, no es efectivo:

1. Deplección de linfocitos T en el producto a infundir.2. Metotrexate.3. Ciclosporina A.4. Ciclofosfamida.5. Esteroides.

Un paciente de 31 años sometido a TMO alogénico por leucemia linfoblás-tica aguda, desarrolla en el día + 45 un cuadro de fiebre de 39° C ydisnea. En la gasometría destacaba hipoxemia sin hipercapnia y en laRx de tórax un patrón intersticial difuso. ¿Cuál de las siguientes res-puestas es falsa?:

1. El cuadro es compatible con una neumonitis intersticial linfoide.2. La causa más frecuente de neumonitis intersticial es el CMV.3. Podría tratarse de una infección por Pneumocistis carinii.4. Técnicas agresivas como broncoscopia y biopsia transbronquial

son obligadas para el diagnóstico etiológico.5. Dado que el pronóstico es bueno, podría demorarse el tratamien-

to hasta obtener la confirmación microbiológica.

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RESPUESTAS: 201: 3; 202: 4; 203: 4; 204: 4; 205: 5.

HEMATOLOGIA

20

Enfermedad injerto contra huésped aguda (EICH-A)

Incidencia

Incidencia 35-40% en pacientes HLA idénticos. Aumenta al80-90% con disparidades HLA crecientes.

Complicación más característica del TMO alogénico. Apare-ce en la 2.a - 3.a semana post-TMO, coincidiendo con la llega-da del injerto leucocitario.

Más frecuente a mayor edad, y en receptores varones-do-nante mujer (potencialmente sensibilizada por embarazos otransfusiones previas).

Patogenia

Reacción citotóxica mediada por los linfocitos T inmunocom-petentes del donante frente a determinados antígenos dianadel huésped, fundamentalmente HLA de clase II, expresadosen células epiteliales y del sistema mononuclear-fagocítico.

Dicha reacción se dirigiría, además, contra las células tumo-rales del receptor (reacción injerto contra leucemia), por tantosi es limitada ejerce un efecto protector.

Manifestaciones clínicas

Tres órganos diana, en orden de afectación:

— Piel: Rash maculopapuloso de distribución caracterís-tica. Inicio en cara y zona retroauricular, extendiéndosea toda la superficie corporal, sin respetar palmas niplantas; incluso puede producir epidermólisis completa.

— Hígado: Hepatomegalia, ictericia y colestasis.— Tubo digestivo: Diarrea acuosa (> 1.5 l /día), con fre-

cuencia hemorrágica, acompañada de dolor abdomi-nal; puede llegar a íleo paralítico .

Diagnóstico

Sospecha clínica. Confirmación histológica con biopsia deórganos afectos.

Tratamiento

Corticoides (de elección) con/sin globulina antitimocítica(ATG) con/sin anticuerpos monoclonales (anti-CD25, anti-CD3).

1282

TERAPIA ANTINEOPLASICA Y TRASPLANTE DE MEDULA OSEA

TABLA XXXClasificación según la relación con el ciclo celular. Mecanismo de acción

— Cicloinespecíficos: Actúan sobre células en división y en reposo.• Antibióticos antitumorales (excepto bleomicina): Mecanismo de acción múltiple. El más importan-

te sobre la topoisomerasa II.• Estreptozotocina. Mecanismo de acción: Alquilación e inhibición de la glucogénesis.

— Cicloespecíficos: Actúan sobre las células del ciclo celular, independientemente de la fase.• Alquilantes (excepto Estreptozotocina). Mecanismo de acción: Alquilación (enlaces covalentes con

el ADN).• Epidofilotoxinas (VP16 y VM26): Mecanismo de acción: Rotura del ADN por interacción con la

topoisomerasa II.• Cisplatino y Carboplatino.• Procarbacina. Dacarbacina.

— Fase específicos: Efectivos sólo en una fase del ciclo celular.• Alcaloides de la vinca: Fase M. Mecanismo de acción: Inhibe la formación de microtúbulos por

unión a la tubulina.• L-asparaginasa: Fase G1. Mecanismo de acción: Inhibe la síntesis proteica.• Antimetabolitos: Fase S. Mecanismo de acción: Inhibe la síntesis de ADN por inhibición de dife-

rentes enzimas. Metotrexate: Inhibe la dihidrofolatorreductasa. Pentostatina: inhibe la adenosín de-aminasa.

• Hidroxiurea: Fase S. Mecanismo de acción: Inhibición de la ribonucleótido reductasa.

Profilaxis

Pretrasplante: Depleción in vitro de linfocitos T medularesdel donante, por métodos físicos, químicos o inmunológicos(anticuerpos monoclonales).

Postrasplante: Metotrexate y Ciclosporina A .Pronóstico: Mortalidad 20% .

Enfermedad injerto contra huésped crónica(EICH-C)

Incidencia: En el 25-40% de pacientes que sobreviven másde tres meses postrasplante alogénico (día + 100). La mayoríaevolucionan desde EICH-A previa. De novo, 5-10%.

Clínica: Tejidos diana, el conjuntivo y el inmune. Similar auna enfermedad autoinmune multisistémica. Organos másafectados: piel (100%) como una esclerodermia, hígado (90%),mucositis y síndrome seco (80%) ...

Tratamiento: Corticoides con/sin ciclosporina o azatioprina.

Neumonitis intersticial linfoide

Epidemiología

Incidencia 10-20 % de alo-TMO, 3% en autólogos, excepcio-nal en singénicos.

Aparece en los días +30 a +60. Mortalidad del 50%.

Etiología

CMV (causa el 50%). Pese al tratamiento precoz con ganci-clovir e inmunoglobulinas la mortalidad oscila en torno al40%.

Otros virus: VHS, varicela-herpes zoster (tratamiento aciclo-vir), adenovirus, VSR. Pneumocystis carinii, su frecuencia hadisminuido desde el uso de profilaxis con cotrimoxazol.

Tóxica (quimio-, radioterapia); más frecuente en leucemiasagudas (ICT), que en aplasias medulares.

Idiopática.

Clínica

Fiebre, tos no productiva, insuficiencia respiratoria hipoxé-mica y patrón intersticial difuso.

Diagnóstico

Debe ser precoz y exige broncoscopia, lavado broncoalveo-lar y biopsia transbronquial.

Recidiva de la enfermedad de base

Fracaso en la erradicación del clon neoplásico .El desarrollo de EICH, sobre todo crónica, se relaciona con

menor riesgo de recidivas (efecto injerto contra leucemia).

INDICACIONES Y RESULTADOS GLOBALESDEL TRASPLANTE DE MEDULA OSEA

Resumidos en tabla XXXII.

1283

206Clásicamente el tratamiento antibiótico estándar en pacientes con neutro-

penia severa y prolongada, como en los sometidos a TMO, ha sido:

1. Vancomicina + Amikacina.2. Ceftacidima + Amikacina.3. Anfotericina B si la fiebre no cede tras 5-7 días de antibioticoter-

pia empírica.4. Anfotericina B desde el inicio del síndrome febril.5. 2 y 3 son ciertas.

Es falso respecto a las indicaciones del TMO:

1. En LLA de riesgo estándar en niños está indicado tras la segundaremisión completa.

2. En las LMC en pacientes jóvenes, el trasplante debe postponersehasta iniciar la fase de aceleración.

3. En las LMA el trasplante puede estar indicado tras primera remi-sión completa si hay donante histocompatible.

4. En los linfomas está indicado el trasplante autólogo en recaídasquimiosensibles.

5. Son candidatos al TMO niños con inmunodeficiencias severas.

En las aplacias medulares, el resultado que se obtiene tras el TMO vienecondicionado por:

1. Edad del paciente.2. Transfusiones previas.3. Intensidad de aplasia.4. 1 y 2 son ciertas.5. 1, 2 y 3 son ciertas.

En el tratamiento de la EICH-aguda establecida, ¿qué fármaco indicaría?:

1. Metotrexate.2. Ciclosporina A.3. Esteroides.4. Globulina anti-timocítica.5. Anticuerpos monoclonales.

No es cierto respecto al TMO:

1. En la aplasia medular el principal problema es el rechazo del in-jerto.

2. En el trasplante singénico es excepcional el desarrollo de unaneumonía intersticial linfoide.

3. El trasplante autólogo se utiliza en el oat-cell pulmonar como tra-tamiento coadyuvante de consolidación.

4. El trasplante autólogo en el mieloma múltiple es el único trata-miento curativo.

5. En la talasemia maior está indicado el trasplante alogénico sihay donante histocompatible.

207

208

209

210

RESPUESTAS: 206: 5; 207: 2; 208: 5; 209: 3; 210: 4.

HEMATOLOGIA

20

1284

TERAPIA ANTINEOPLASICA Y TRASPLANTE DE MEDULA OSEA

Fase-específicos:Alcaloides dela vinca

Inhibición de lasíntesis proteica:L-asparaginasa

Ciclo celular DíasBurkitt

SemanasLeucemiaaguda

Leucemiacrónica

G1 intermedia G1 larga G0?

DNA

RNA

Proteínas

Meses

G1

SG2

M

Fase-específicos:Antimetabolitos

Ciclo-específicos:Agentes alquilantes

Ciclo-inespecíficos:Antibióticos antitumorales

Fig. 10. Clasificación de los antineoplásicos según su relación con el ciclo celular. Mecanismo de acción (Fuente: Pregrado).

TABLA XXXIInfecciones postrasplante

Días post-TMO Problema Infecciones Tratamientosubyacente

0-30 Neutropenia Bacterias Antibióticos de amplio espectro1.° Gram (-): Ceftacidima+Amikacina2.° Gram (+): Vancomicina

Hongos Anfotericina B, si no cede la(candida y fiebre en 7 días.aspergillus).

30-100 EICH-A Virus: CMV Ganciclovir. FoscarnetInmunodeficiencia VHS Aciclovir

Pneumocystis Cotrimoxazol

>100 EICH-C Bacterias InmunoglobulinasInmunodeficiencia capsuladas endovenosas

Herpes zoster AciclovirPneumocystis Cotrimoxazol

Fuente modificada: Pregrado

1285

Los quimioterápicos fase específicos se caracterizan por actuar en una fa-se concreta del ciclo celular. Indique la FALSA:

1. Alcaloides de la vinca: fase M.2. L-Asparraginasa: fase G1.3. Bleomicina: Fase G1.4. Antimetabolitos: Fase S.5. Hidroxiurea: Fase S.

Todos los siguientes antineoplásicos pertenecen al grupo de los alquilan-tes, excepto uno. Señale cuál:

1. Busulfán.2. Clorambucil.3. Melfalán.4. Thiotepa.5. Citarabina.

¿Con cuál de los siguientes agentes emplearía una profilaxis antieméticamás potente?:

1. Adriamicina.2. Melfalán.3. Metotrexate.4. Thiotepa.5. Cisplatino.

Todos los siguientes quimioterápicos no producen mielotoxicidad o éstaes mínima excepto uno de ellos. Señálelo:

1. Adriamicina.2. Bleomicina.3. Vincristina.4. L-Asparraginasa.5. Esteroides.

Indique la asociación incorrecta entre quimioterápicos y toxicidad:

1. Ciclofosfamida-SIADH (Secreción inadecuada de ADH).2. Ifosfamida-Cistitis hemorrágica.3. Busulfán-Pseudoaddisson.4. Ara C o Citarabina-Rush cutáneo.5. Clorambucil-Nefrotoxicidad.

RESPUESTAS: 211: 3; 212: 5; 213: 5; 214: 1; 215: 5.

Notas211

212

213

214

215

HEMATOLOGIA

20

1286

TERAPIA ANTINEOPLASICA Y TRASPLANTE DE MEDULA OSEA

TABLA XXXIIIndicaciones y resultados globales del trasplante de médula ósea

Indicaciones Tipo TMO Candidatos Supervivencia % Comentario(3-5 años)

Enfermedades Alogénico Niños con donante 70-90 Mortalidad 10%genéticas* compatible Recidivas 10%

Anemia aplásica Alogénico Jóvenes menores 70-90 Mayor problema:de 20 años, con RECHAZOaplasia severa, no Resultados dependen:transfundidos - Edad.

- Intensidad aplasia.- Transfusiones previas.

Leucemia mieloide Alogénico Fase crónica. 40-60 Unico tratamiento crónica 1-2.° año del CURATIVO

diagnóstico Pronóstico edad y fase clínica.

Leucemia mieloblástica Alogénico Tras 1.ª remisión 60 Indicaciones:aguda (LMA) completa - <20 años con donante

idéntico.- 1.ª recidiva precoz

o 2.ª R.C.- 1.ª R.C. en LMA

secundarias.

Leucemia linfoblástica Alogénico Adultos: tras 1.ª R.C. 40 Indicaciones:aguda (LLA) Niños: tras 2.ª o - Recaída precoz

posteriores R.C. 40-50 (antes 2 años). - Factores de mal

pronóstico aldiagnóstico tras 1.ª R.C.

Mieloma múltiple Autólogo <60 años Aumento de tasa de supervivencia

Linfomas Autólogo Recaída 25-40 Indicaciones:- Recaída

quimiosensible.- Enfermedad de

Hodgkin.

Tumores sólidos Autólogo - Médula ósea libre Tratamiento precoz, de enfermedad como terapia

• Ca. mama - Tumor quimiosensible adyuvante de consolidación, en

• Oat-cell pulmonar tumores quimiosensibles.• T. testicular. T. ovario

• Sarcoma de Ewing.• Neuroblastoma

* Enfermedades genéticas subsidiarias de TMO alogénico: A) Inmunodeficiencias: Combinada Severa, Ataxia Telangiectasia,Wiskott-Aldrich... B) Defectos hematológicos: Fanconi, Blackfan-Diamond, Talasemia Maior, Chediak-Higashi, Drepanocitosis, Enf.granulomatosa crónica... C) Osteopetrosis D) Mucopolisacaridosis y mucolipidosis.R.C. remisión completa; T. Tumor; Ca. Carcinoma.

1287

ConceptoHemostasia primaria: células endoteliales y

plaquetasHemostasia secundaria: Sistema de la coagulación

Sistema fibrinolíticoSistema de anticoagulaciónDiagnóstico de los trastornos de la hemostasia

FISIOLOGIA DE LA FISIOLOGIA DE LA HEMOSTHEMOSTASIA ASIA

Y FIBRINOLISISY FIBRINOLISIS

Capítulo XVIII

Indice

CONCEPTO

Definición

La hemostasia consiste en una serie de mecanismos fisioló-gicos que impiden la pérdida de sangre a través de los vasossanguíneos. El sistema fibrinolítico es el encargado de destruirel tapón hemostático de fibrina una vez que la lesión vascularha sido reparada.

Componentes

Vasos sanguíneos: Circuito que permite la circulación desangre.

Plaquetas: Tras el daño en la superficie de los vasos sanguí-neos forman tapones plaquetarios, impidiendo el sangrado.

Proteínas plasmáticas -sistema de la coagulación-: Estánimplicadas en el proceso de conversión del fibrinógeno en fi-brina, necesaria para reforzar el tapón hemostático.

Proteínas plasmáticas -sistema de la fibrinólisis-: Están im-plicadas en la degradación del tapón de fibrina una vez que eldaño vascular se ha reparado.

HEMOSTASIA PRIMARIA: CELULASENDOTELIALES Y PLAQUETAS

Células endoteliales

Cuando ocurre un daño en el endotelio vascular se produceuna exposición del colágeno de la membrana basal, lo queocasiona una activación de los factores de la coagulación.

Tras el daño vascular inmediatamente ocurre una vasocons-tricción por:

— Liberación de TxA2 y serotonina por las plaquetas.— Liberación de sustancias vasoconstrictoras por las cé-

lulas endoteliales.

Una vez que el daño vascular se ha taponado se produce

una liberación de prostaciclina (PGI2) de la pared vascular,ocasionando:

Vasodilatación.Inhibición plaquetaria.

Además las células endoteliales intervienen en la síntesisde determinados factores como factor von Willebrand (FvW) yfactores de adhesión celular.

Plaquetas

Cinética

Células discoides anucleadas (1,5 a 3 µ) procedentes de me-

gacariocitos tras 4 a 5 días de maduración. Vida media circu-lando de 9 a 10 días.

La liberación temprana de plaquetas desde la médulaósea en caso de necesidad ocasiona un volumen plaquetarioelevado.

Estructura

Membrana

Posee numerosos canalículos que aumentan el área de su-perficie.

Contiene glicoproteínas que sirven de receptores a los fac-tores de la coagulación como la GP Ib/IX (FvW), GP IIb/IIIa (fi-brinógeno).

1288

FISIOLOGIA DE LA HEMOSTASIA Y FIBRINOLISIS

Vía Intrínseca

Kininógeno de altopeso molecular

Kininas

Precalicreína Calicreína

ColágenoSuperficies cargadasnegativamente

XIIa XII

XI XIaCa+2

IX IXa

VIII VIIIaCa+2

Vía Extrínseca

VIIa VII

Ca+2

Factortisular

Vía Común

X Xa

Protrombina(II) Trombina

(IIa)

XIII

Ca+2

XIIIa

Fibrinógeno(I)

Polímero solublede fibrina(Ia)

Polímero establede fibrina

Fosfolípidos

Fig. 11. Cascada de la coagulación

Red de microtúbulos

Responsable de la actividad contráctil de la célula.

Organelas

Gránulos densos: Contienen ADP, ATP, serotonina, fosfato eiones calcio.

Gránulos α, contienen proteínas que intervienen en la coa-gulación como FvW, FV, FXI, fibrinógeno, proteína S, β trombo-globulina.

Lisosomas: Contienen enzimas hidrolíticas necesarias parala degradación de proteínas.

Formación del tapón hemostático primario

Paso I

Adhesión plaquetaria. Se produce un puente de unión entre la GP Ib de las plaque-

tas y las fibras de colágeno del subendotelio a través del FvW.

Paso II

Activación y secreción.Las plaquetas pierden la forma discoide, volviéndose esféri-

cas y extendiendo pseudópodos, lo que aumenta la posibilidadde ponerse en contacto con otras plaquetas.

Se produce un aumento en la superficie de receptores paraagonistas (trombina, ADP, colágeno, adrenalina). Al ocuparsedichos receptores ocurre una respuesta de liberación de gránu-los densos (ADP) y la producción de eicosanoides, que incluyenTxA2 y prostaglandinas (PGE2 y PGF2).

Paso III

Agregación plaquetaria.Tanto el ADP como el TxA2 actúan como factores de activa-

ción que ocasionan la agregación y la formación de un tapóninestable en el lugar del daño vascular.

En pequeñas heridas generalmente ocurre el cese del san-grado en pocos minutos.

Paso IV

Hemostasia secundaria.Con la exposición de los receptores plaquetarios a las proteí-

nas de la coagulación se activan las enzimas que modifican di-chos factores.

Se producen hebras de fibrina que conectan con las paredesdel vaso.

Paso V

Estabilización del tapón hemostático. La contracción de las hebras de fibrina ocasiona un tapón

firme y estable.

1289

216La adhesión plaquetaria se realiza a través de:

1. El factor von Willebrand y la glicoproteína Ib.2. La trombina y la antitrombina III.3. El plasminógeno y la fibrina.4. El factor VIII y el factor V.5. La trombospondina y la glicoproteína IIb-IIIa.

Las plaquetas se adhieren a:

1. La membrana de la célula endotelial.2. El músculo de la pared vascular.3. La trombomodulina.4. El colágeno subendotelial.5. Los fosfolípidos circulantes.

Los gránulos densos plaquetarios contienen:

1. Fibronectina.2. ATP, ADP, serotonina y calcio.3. β-tromboglobulina.4. Enzimas lisosomales.5. Trombospondina.

De los siguientes factores que intervienen en la cascada de la coagulación,¿cuál se sintetiza a nivel del endotelio capilar?:

1. Factor VII.2. Protrombina.3. Antitrombina III.4. Proteínas C y S.5. Factor de von Willebrand.

¿Cuál de estos enunciados sobre la estructura y función de las plaquetas esfalso?:

1. Contienen un potente factor de crecimiento que estimula la multi-plicación de las células musculares lisas y fibroblastos.

2. Son esenciales para la hemostasia primaria.3. El test que mejor refleja su función in vivo es el tiempo de hemo-

rragia de Ivy.4. La vida media plaquetaria es de alrededor de 9 días.5. Producen y liberan prostaglandinas, entre ellas la PGI2.

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RESPUESTAS: 216: 1; 217: 4; 218: 2; 219: 5; 220: 5.

HEMATOLOGIA

20

1290

FISIOLOGIA DE LA HEMOSTASIA Y FIBRINOLISIS

TABLA XXXIIIDiagnóstico de los trastornos de la hemostasia

Normal D. Angiopáticas D. Trombopáticas Coagulopatías

Hemostasia primaria— Fragilidad capilar <6 petequias >6 petequias >6 petequias <6 petequias(Rumpeld-Leede)— Tiempo hemorragiaIvy (antebrazo) <10 minutos >10 minutos >10 minutos <10 minutos— Aglutinación Normal Normal Anormal en Normala ristocetina EvW y S.

Bernard-Soulier

— Agregaciones Normales Normales Anormal Anormal en hipo-a agonistas en tromboastenia o disfibrinogenemias

de Glanzmanny otras trombopatías

Hemostasia secundaria-TTPA (tiempo cefalina-caolín) 30-40 30-40 Alargado en EvW Alargado en:Explora vías segundos segundos Déficit de F XII, XI,intrínseca y común IX, VIII, X, V, II y I,(F XII-XI-IX-VIII + heparina, hepatopatía,F X-V-II-I) CID, avitaminosis K

-TP (Quick) 10-15 10-15 10-15 Alargado en:segundos segundos segundos - Déficit de F VII

Explora vías extrínseca X, V, II y Iy común -Hepatopatía, CID,(F VII + F X-V-II-I) avitaminosis K

-Tiempo de trombina. 15-20 15-20 15-20 Alargado en:Explora paso segundos segundos segundos Hipo- y dis-

de F I a F Ia fibrinogenemias- Inhibiciónde trombina(heparina, PDF)

Fibrinólisis-Fibrinógeno 200-400 mg./dl 200-400 mg./dl 200-400 mg./dl Disminuido en:

- Hipofibrinogenemias y CID

-PDF <10 µg./ml <10 µg./ml < 10 µg./ml >10 µg./ml. en CID y fibrinólisis

-Test de lisis de 60-300 60-300 minutos 60-300 minutos Acortado en fibrinólisiseuglobinas minutos

Explora paso de FIa a PDF

HEMOSTASIA SECUNDARIA: SISTEMA DE LACOAGULACION

Cascada de la coagulación

Ver figura 11.

Factores de coagulación

Factores sin actividad proteolítica

— Factores.FI: Fibrinógeno.FV: Proacelerina.FVIII: Antihemofílico A.FXIII: Estabilizador de fibrina.

— Activación en presencia de trombina.— No se encuentran en suero.— Aumentan con la inflamación, embarazo y con la toma

de anticonceptivos.

Factores vitamina K dependientes

— Factores.FII: Protrombina.FVII: Proconvertina.FIX: Antihemofílico B.FX: Stuart-Power.

— Síntesis hepática.— Dependientes de vitamina K (se inhiben con cu-

marínicos).— Se adsorben a hidróxido de aluminio y sulfato de bario.

Factores pertenecientes al grupo de contacto

— FactoresFXI: Antecedente tromboplastínico del plasma.FXII: Hageman.Kininógeno de alto peso molecular (HMWK): Fitzge-rald.Precalicreína: Fletcher.

— Requieren para la activación contacto con una superfi-cie cargada electronegativamente.

SISTEMA FIBRINOLITICO

Concepto

Enzimas proteolíticas que destruyen el tapón de fibrina yrestablecen la circulación una vez que la lesión en el árbol cir-culatorio ha sido reparada.

Mecanismo de acción

El plasminógeno se convierte en plasmina, que transformala fibrina en productos de degradación de la fibrina (PDF) (frag-mentos D, E, Y, X).

Activadores del plasminógeno

— Intrínsecos: FXIIa, calicreína.

1291

221¿Cuál de las siguientes afirmaciones sobre el tiempo de hemorragia de

IVY es correcta?:

1. Mide el tiempo de hemorragia de una pequeña incisión en el ló-bulo de la oreja.

2. Está alargado en los déficits congénitos severos de los factoresVIII y IX (Hemofilias).

3. Si es repetidamente normal excluye la existencia de una trom-bocitopenia importante o de trombocitopatía clínicamente signi-ficativa.

4. Es habitualmente normal en las coagulopatías de consumo y en-fermedad de Von Willebrand.

5. Todas son correctas.

De las siguientes condiciones, ¿cuál no se asocia con un alargamiento enel tiempo de hemorragia?:

1. Uremia.2. Cirrosis.3. Mieloma múltiple.4. Hemofilia.5. Enfermedad de von Willebrand.

La vitamina K se requiere para la síntesis de los siguientes factores de co-agulación, excepto:

1. Proteína C.2. Factor II.3. Factor VIII.4. Proteína S.5. Factor IX.

¿Cuál es el papel del factor VIII en la coagulación?:

1. Activar al factor XII.2. Inhibir la agregación plaquetaria.3. Transportar al factor von Willebrand.4. Actuar como cofactor de la proteína C.5. Actuar como cofactor en la activación del factor X.

El déficit congénito severo de fibrinógeno, ¿qué efecto tendría sobre lasplaquetas?:

1. Incremento del tiempo de hemorragia.2. Efecto similar a aspirina.3. Respuesta alterada a agentes agregantes.4. Disminución del recuento plaquetario.5. Sin efecto.

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RESPUESTAS: 221: 3; 222: 4; 223: 3; 224: 5; 225: 3.

HEMATOLOGIA

20

— Extrínsecos: Activador tisular del plasminógeno (pro-ducido por el endotelio); se promueve su liberaciónpor ejercicio, shock y drogas. Activador tipo urokinasa.

— Exógenos: Urokinasa, estreptoquinasa.

Inhibidores de la plasmina

— Fisiológicos:α2 antiplasmina (síntesis hepática).α2 macroglobulina.

— Exógenos: Acido épsilon-amino-caproico, ácido trane-xámico.

SISTEMAS DE ANTICOAGULACION

Antitrombina III (AT III)

Inactiva a las serinproteasas: IIa, IXa, Xa, XIa, XIIa.En presencia de heparina ocurre un cambio conformacional

en la AT III, resultando en una inactivación inmediata de latrombina (FIIa).

Proteína C

Inactiva a los cofactores Va y VIII a.Se activa por la trombina, en presencia de trombomodulina

y proteína S.Las proteínas C y S son vitamina K dependientes.

Inhibidor tisular de la vía extrínseca (EPI)

Inactiva al FVIIa.

DIAGNOSTICO DE LOS TRASTORNOS DE LAHEMOSTASIA

Resumidos en la tabla XXXIII.

1292

FISIOLOGIA DE LA HEMOSTASIA Y FIBRINOLISIS

RESPUESTAS: 226: 4; 227: 2; 228: 1; 229: 4; 230: 3.

Un paciente tiene un tiempo de protrombina alargado con normalidad deltiempo parcial de tromboplastina activado, del tiempo de trombina yde la concentración de fibrinógeno y PDF. El diagnóstico más proba-ble es:

1. Déficit de factor VIII.2. Déficit de factor X.3. Déficit de todos los factores dependientes de vitamina K?4. Déficit de factor VII.5. Disfibrinogenemia.

Cuando la sangre se expone a una superficie de carga negativa in vitro co-mienzan una serie de reacciones en las que se ven implicadas cuatroproteínas. Señale la proteína NO implicada:

1. Factor XII.2. Factor XIII.3. Factor XI.4. Precalicreína.5. Quininógeno de alto peso molecular.

El plasminógeno puede ser transformado en plasmina por:

1. La urokinasa.2. La proteína C.3. El factor VIII.4. El factor tisular.5. El tromboxano A2.

Referida a la proteína C señale la formulación incorrecta:

1. Se activa por la trombina.2. Estimula la fibrinólisis.3. Unida a la proteína S desdobla los factores Va y VIIIa.4. Es un zimógeno independiente de la vitamina K para su activa-

ción.5. Se activa en conjunción con la trombomodulina.

La antitrombina II no inhibe por sí sola una de estas serin-proteasas:

1. Factor II activado.2. Factor X activado.3. Factor VII activado.4. Factor XII activado.5. Factor IX activado.

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1293

GeneralidadesPúrpuras vasculares

Púrpuras plaquetarias

TRASTTRASTORNOS DE LA ORNOS DE LA HEMOSTHEMOSTASIA PRIMARIAASIA PRIMARIA

Capítulo XIX

Indice

GENERALIDADES

Clasificación etiológica de los trastornoshemorrágicos

Los trastornos hemorrágicos habitualmente son expresiónde alteraciones específicas de elementos celulares (endotelioy plaquetas) o plasmáticos (factores de coagulación y fibrinolí-ticos). Así se distinguen:

— Púrpuras vasculares y plaquetarias (trastornos de lahemostasia primaria).

— Trastornos de la coagulación sanguínea.

Clasificación morfológica de los trastornoshemorrágicos

Petequias: Pequeñas manchas puntiformes rojas en la piel.Púrpura: Manchas rojas resultado de la fusión de varias pe-

tequias.Equimosis: Acúmulo de sangre bajo la piel.Hematoma: Acúmulo de sangre que penetra en el tejido ce-

lular subcutáneo.Telangiectasias: Manchas rojas debidas a la dilatación anó-

mala de vasos.

Hemartrosis: Hemorragia en articulaciones.Hematuria/ hematoquecia/ melenas/ rectorragias/ metrorra-

gias.

Diagnóstico diferencial de los trastornos dela hemostasia

Resumidos en la tabla XXXIV.

PURPURAS VASCULARES

Hereditaria

Telangiectasia hemorrágica hereditaria oenfermedad de Rendu-Osler-Weber

Herencia autosómica dominante.Angiopatía neoformativa de telangiectasias.Localización de lesiones preferente en lengua y labios. Tam-

bién en mucosa nasal, estómago, pelvis renal, aneurismas ar-teriovenosos bronquiales, etc.

Manifestaciones clínicas: Epistaxis (más frecuente), disnea,sangrados digestivos, síntomas relacionados con angiodispla-sia de SNC.

1294

TRASTORNOS DE LA HEMOSTASIA PRIMARIA

Pruebas de coagulación normales. Se asocia con frecuenciacon enfermedad de von Willebrand.

Evolución progresiva.Tratamiento:

— Sulfato ferroso si anemia.— En ocasiones son útiles los andrógenos en episodios

hemorrágicos.— Electrocoagulación o tratamiento quirúrgico.

Conectivopatías hereditarias

Formación anómala de colágeno en vasos sanguíneos.Síndrome de Marfan: No suelen presentar tendencia gene-

ralizada al sangrado.Osteogénesis imperfecta y síndrome de Ehler Danlos: En

ambos cuadros son frecuentes las hemorragias en relacióntanto con el defecto en la síntesis de colágeno como con ano-malías en la agregación plaquetaria.

Adquirida

Púrpura senil de Bateman

Lesiones en manos y brazos en relación con atrofia de tejidoconjuntivo perivascular.

No requiere tratamiento.

Púrpura esteroidea

Destrucción de fibras de colágeno en tejidos subcutáneos.En síndrome de Cushing y tratamiento con esteroides.

Escorbuto

Déficit de vitamina C, necesaria para la conversión de proli-na a hidroxiprolina, y estabilización de la estructura helicoidaldel colágeno.

Púrpuras idiopáticas

Púrpura simple: Generalmente en mujeres y en piernas. Etio-logía desconocida. No precisan tratamiento.

Púrpura anular telangiectásica de Majocchi.Dermatitis pigmentaria de Schamberg.

Púrpuras por hipersensibilidad cutánea al ADN

Tras hemorragias leves varios meses después aparecenequimosis dolorosas en el lugar del traumatismo. Más frecuen-te en mujeres.

Es recidivante y se provoca por la inoculación de la propiasangre.

Tratamiento: cloroquina.

TABLA XXXIVCaracterísticas diferenciales de las diátesis hemorrágicas

D. Angiopáticas D. Trombopáticas Coagulopatías

Patogenia *Alteración en pared vaso *Trombopatías *Déficit/alteración de los factores*Alteración tejido *Trombopenias *Aumento de consumo factoresconjuntivo perivascular *Anticoagulantes

Fuente sangrado Capilares ArteriolasExpresión Petequias, equimosis y sangrados por piel y Hematomas y hemorragiashemorrágica mucosas (nariz, tractos GI y GU) musculares y/o articulares

Desencadenantes Espontáneas o postraumáticas Traumatismo previo frecuenteComienzo Inmediato RetardadoControl sangrado Medidas locales Terapia sistémicaDefectos más Idiopática, esteroidea, *Adquirida: PTI *Adquirida: Hepatopatíafrecuentes senil *Hereditaria: EvW *Hereditaria: Hemofilia A

Púrpuras mecánicas

En 1/3 inferior de piernas en relación con el ortostatismo.También pueden ocurrir en conjuntivas o en SNC en relacióncon la tos.

Tratamiento: Vitamina C, vitamina P (citrina), calcio.

Hematoma digital paroxístico

Dolor, hematoma y vasoespasmo, espontáneos o en relacióncon mínimos traumatismos a nivel de vénulas digitales.

Diátesis hemorrágicas en las disproteinemias

Mecanismos:Trombopenia, por infiltración medular y secuestro esplénico.Trombopatía, por alteración en el funcionalismo de plaque-

tas recubiertas de inmunoglobulinas.Angiopatía, por infiltración de la pared vascular.Trastornos de la coagulación, al disminuir el paso de pro-

trombina-trombina y fibrinógeno-fibrina en presencia de la pa-raproteína.

Púrpura de Schönlein-Henoch

Concepto

Reacción inmunoalérgica caracterizada por inflamación agu-da de los pequeños vasos de la microcirculación. Se produceinfiltración vascular por neutrófilos y si el cuadro está desen-cadenado por fármacos, también por linfocitos.

Incidencia

Mayor incidencia entre los 2-20 años.

Etiología

Estímulos endógenos: Conectivopatías, neoplasias.Estímulos exógenos: Infecciones por estreptococos grupo A

o VHB. Drogas (penicilina). Alimentos.

Clínica

Comienzo brusco con malestar y febrícula.Cutáneo: Petequias, equimosis, pápulas y eritemas circuns-

critos.Abdominal: Dolor de tipo cólico, con diarreas o melenas.Renal: Hematuria que puede evolucionar a síndrome nefróti-

co o nefrítico.En la biopsia renal puede aparecer una glomerulonefritis

(GN) proliferativa-local o difusa-, GN parcelar o GN lobular.

Tratamiento

Reposo.En casos graves, prednisona 1 mg./kg./ día.Prednisona-azatioprina en GN.

RESPUESTAS: 231: 2; 232: 5; 233: 4; 234: 1; 235: 2.

Un paciente de 40 años acude por anemia posthemorrágica crónica. En laexploración se comprueba la existencia de máculas rojo vinosas, contamaño variable entre puntiformes y 5 mm., localizadas en pulpejosde dedos, labios, lengua y mucosa oral. Interrogado intencionada-mente refiere antecedentes familiares de lesines similares. ¿Cuál se-rá el diagnóstico más probable?:

1. Cirrosis hepática.2. Enfermedad de Rendu-Osler.3. Enfermedad de Fabry.4. Pseudoxantoma elástico.5. Enfermedad de Schönlein-Henoch.

En el mieloma múltiple, un factor que influye en el sangrado es:

1. Hiperviscosidad.2. Anomalías en la función plaquetaria.3. Trombocitopenia.4. Uremia.5. Todas.

Ante el hallazgo de una trombopenia aislada en una persona que no tomamedicación y que carece de historia de sangrados el primer paso adar es:

1. Tiempo de hemorragia.2. Estudios de agregaciones plaquetarias.3. Examen de médula ósea.4. Frotis de sangre periférica.5. Empezar tratamiento esteroideo.

En un paciente afecto de síndrome de Wiskott-Aldrich encontrará todoslos datos siguientes a excepción de:

1. Hipogammaglobulinemia.2. Infecciones recidivantes.3. Púrpura.4. Plaquetas de pequeño tamaño.5. Eczema.

La asociación de trombopatía y cuerpos de Döhle en los granulocitos escaracterística de:

1. Pelger-Huet.2. May-Hegglin.3. Alder-Reilly.4. Cheddiak-Higashi.5. Síndrome de Job.

1295

HEMATOLOGIA

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PURPURAS PLAQUETARIAS

Anomalías cuantitativas (trombopenias)

Producción disminuida

Fallo medular global: Anemia aplásica, mieloptisis, mielofi-brosis, radioterapia, anemia de Fanconi, SMD, defectos nutri-cionales.

Fallo medular parcial (disminución/ausencia de megacarioci-tos): Amegacariocitosis simple o asociada a ausencia de ra-dios (TAR).

Fallo medular global o parcial: Inducido por drogas (fenilbu-tazona, cloranfenicol, tiazidas, etanol, quimioterapia) o por in-fecciones (CMV, VEB, VIH, parvovirus).

Hemoglobinuria paroxística nocturna.Trombopenia cíclica (enfermedad de García).

Trombopenias hereditarias

Plaquetas gigantes (macrotrombia)

— Síndrome de Bernard Soulier.Herencia autosómica recesiva.Descenso de la GP Ib/IX de la membrana.

1296

TRASTORNOS DE LA HEMOSTASIA PRIMARIA

TABLA XXXVPúrpura trombocitopénica idiopática

PTI AGUDA PTI CRONICA

Definición Trombocitopenia por Ac antiplaquetas IgG o IgM. Son trombopenias megacariocíticas, sin esplenomegalia y no asociadas a otras enfermedades (VIH, drogas, LES)

Comienzo Agudo Insidioso

Antecedentes de viriasis Común Poco frecuente

Ac. antiplaquetas Reacción cruzada con Anti GP IIb-IIIaAg virales o Ib-IX en el 75%

Incidencia de edad 2-8 años Todas las edades(adolescentes; 20-40 años)

Incidencia de sexo Hombres = Mujeres Mujeres/Hombres (3:1)Niveles de Ac. Extremadamente altos AltosNúmero de plaquetas < 20.000/ µl. < 20-80.000/ µl.Duración trombopenia < 6 meses (varias semanas) > 6 meses (generalmente años)Anomalías Raras Frecuentes: 20-30% tiene Coombs +,inmunológicas ANA +, ↓ inmunoglobulinas séricas

Evolución Frecuentes remisiones En brotes. Remisiones espontáneas rarasespontáneas

Tratamiento *En formas sintomáticas: * Corticoides: El 75% responden inicialmente Esteroides pero sólo el 15% consigue remisión completa.*Si hemorragias graves: * Esplenectomía si no responden aTransfusión esteroides (80% de remisiones completas).*Plasmaféresis en casos * Otros: Danazol, inmunosupresores,rebeldes vitamina C, colchicina, plasmaféresis.

Disminución a la aglutinación a ristocetina.— Síndrome de Montreal.

Herencia autosómica dominante.GP Ib normal o reducida.Disminución a la agregación con trombina.

— Anomalía de May-Hegglin.Herencia autosómica dominante.Cuerpos de Döhle en leucocitos.Funcionalismo plaquetario normal.

— Síndrome de Epstein-Fechtner o síndrome de Alport.Herencia autosómica dominante.Sordera, nefropatía y plaquetas gigantes. Pueden ha-ber inclusiones leucocitarias.Funcionalismo plaquetario normal.

— Síndrome de la plaqueta gris.Herencia autosómica dominante.Disminución de gránulos α en plaquetas y megacario-citos.Funcionalismo plaquetario normal.

— Trombocitopenia genética (síndrome de Najean-Le-compte).Herencia autosómica dominante.Funcionalismo y microscopia de plaquetas normales.

Plaquetas de tamaño normal (normotrombia)

— Trombocitopenia con ausencia de radio (TAR).Herencia autosómica recesiva.Megacariocitos disminuidos, pulgares normales, au-sencia de radio.Funcionalismo plaquetario normal.

— Síndrome de Chediak-Higashi.Herencia autosómica recesiva.Albinismo oculocutáneo, infecciones recurrentes,grandes gránulos en neutrófilos y macrófagos.Alteración en las agregaciones plaquetarias.

— Defecto plaquetario intrínseco (síndrome de Murphy).Herencia autosómica dominante.Supervivencia plaquetaria acortada.Funcionalismo normal.

— Alteración plaquetaria familiar (síndrome de Dowton):Herencia autosómica dominante.Asociado con una tendencia aumentada a presentarneoplasias hematológicas.Alteración en las agregaciones plaquetarias.

Plaquetas pequeñas (microtrombia)

— Síndrome de Wiskott-Aldrich

Herencia ligada al sexo.Supervivencia plaquetaria disminuida. Infecciones re-currentes, eczema, déficit inmunitario.Alteración en las agregaciones plaquetarias.

RESPUESTAS: 236:4; 237: 5; 238: 2; 239: 5; 240: 2.

Ante una pancitopenia periférica, usted sospechará de alguna de las si-guientes enfermedades, excepto una:

1. Anemia aplásica.2. Hiperesplenismo.3. Síndrome mielodisplásico.4. Síndrome de Evans.5. Leucemia aguda oligoblástica.

La púrpura trombopénica idiopática se caracteriza por:

1. No hay megacariocitos en la médula ósea.2. La vida media plaquetaria está alargada.3. Existe anemia y leucopenia acompañantes.4. Hay un aumento del consumo de fibrinógeno.5. Existen anticuerpos antiplaquetas.

Señale la respuesta incorrecta respecto a la púrpura trombopénica idiopá-tica:

1. La destrucción plaquetaria se realiza en el bazo.2. Interviene el sistema del complemento.3. Su forma aguda puede aparecer en los pródromos de infecciones

víricas.4. La forma aguda es poco frecuente en adultos.5. La mayoría de casos en adultos ocurre en mujeres.

Uno de los siguientes datos no está presente en la púrpura trombopénicaidiopática:

1. Disminución de la vida media plaquetar.2. Aumento de megacariocitos en la médula ósea.3. Presencia de anticuerpos antiplaquetarios en el plasma.4. Nacimiento de niños trombocitopénicos en mujeres embaraza-

das diagnosticadas de PTI.5. Linfadenopatías.

Uno de los siguientes fármacos puede producir trombopenia:

1. Tratamiento con acenocumarol.2. Tratamiento con heparina.3. Tratramiento con dipiridamol.4. Tratamiento con aspirina.5. Tratamiento con ácido epsilón-aminocaproico.

1297

HEMATOLOGIA

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TRASTORNOS DE LA HEMOSTASIA PRIMARIA

TABLA XXXVIPúrpura trombótica trombocitopénica y síndrome hemolítico urémico

Púrpura trombótica trombocitopénica Síndrome hemolítico urémico

Rasgos comunes *Alteraciones caracterizadas por oclusiones difusas de la microvasculatura que produce una disfunción isquémica de múltiples órganos.

Comienzo y curso *Pico de incidencia en la 3.ª década *Generalmente en niños menores de 3 años

*Mujeres > Hombres *Hombres = Mujeres*Pródromos poco frecuentes *Pródromos (infecciones, diarrea

sanguinolenta) común*Recaídas frecuentes *Recaídas raras

Diagnóstico Pentada: Tríada:• Alteraciones SNC • Fallo renal agudo• Alteraciones renales • Trombocitopenia• Fiebre • Microangiopatía• Trombocitopenia (Son poco frecuentes • Microangiopatía alteraciones SNC y fiebre)(Es poco frecuente el fallo renal agudo)

Etiología *Desconocida en la mayoría de *Frecuente por infecciones: E. coli,los casos neumocócica, gastroenteritis por Shigella*Secundaria: Embarazo, enfermedad *Formas raras familiares y recurrentesautoinmune, neoplasias, *Otras: Postparto, mitomicina A, drogas (sulfamidas, anticonceptivos, ciclosporina Ayodo)

Tratamiento *Plasmaféresis y transfusión de plasma *Hemodiálisis en fallo renal agudo*Corticoides *Los esteroides no son útiles*Antiagregantes plaquetarios *Heparina si hay CID asociada*Esplenectomía*Vincristina*Evitar transfusiones de plaquetas (peligro de trombosis)

Pronóstico *90% de remisiones completas *Recuperación con medidas de con plasmaféresis soporte en el 90%*Mortalidad del 9-15% *Raramente se produce la muerte

Destrucción y/o secuestro plaquetario aumentado

Trombopenias inmunes

— Primarias: Púrpura trombocitopénica idiopática (PTI) oenfermedad de Werlhoff (tabla XXXV).

— Secundarias:

• Infecciones: Víricas, bacterianas, protozoos.• Alteraciones autoinmunes

* LES.* Síndrome de Evans: PTI+anemia hemolítica

autoinmune Coombs positiva. Tratamiento si-milar a PTI.

• Neoplasias: Linfoma, enfermedad de Hodgkin,carcinomatosis.

• Drogas: Heparina (10% de los enfermos desarro-llan trombocitopenia; mecanismo doble inmune ypor aglutinación plaquetaria) ,cimetidina, sales deoro, digoxina, quinina, ácido valproico, penicilina,α-interferon.

• Postransfusión: Afecta a mujeres multíparas queno poseen el Ag PLA-1. Aparece a los 7-10 díaspostransfusión y se resuelve solo a los 10-15dias.

Trombopenias no inmunes

Cardiopatía congénita o adquirida. Catéteres, prótesis o by-pass cardiopulmonar.

Hiperesplenismo.Síndrome de Kasabach-Merritt (hemangioma cavernoso).CID.Púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) o enfermedad de

Mosckowitz y síndrome hemolítico urémico (SHU) o enferme-dad de Gasser (tabla XXXVI).

Alteraciones cualitativas (trombopatías)

Hereditarias

Tromboastenia de Glanzmann

Herencia autosómica recesiva.Se caracteriza por diátesis hemorrágica leve con plaquetas

normales en número y deficitarias en el complejo GP IIb/IIIa(receptor para el fibrinógeno).

Se produce una aglutinación normal a ristocetina, pero larespuesta agregatoria a diversos agonistas (ADP, adrenalina,colágeno) está alterada.

Tratamiento: Soporte transfusional si hemorragias.

Síndrome de Bernard Soulier

Herencia autosómica recesiva.Se caracteriza por trombocitopenia moderada y plaquetas

gigantes deficitarias en el complejo GP Ib/IX (receptor funda-mental en el proceso de adhesión plaquetaria al subendotelio).

RESPUESTAS: 241: 2; 242:1; 243:4; 244: 5; 245: 4.

¿En cuál de estos procesos se ha descrito la existencia de trombopeniasde origen inmune?:

1. La cirrosis hepática.2. Las conectivopatías.3. La fibrosis quística.4. La enfermedad de Gaucher.5. La enfermedad de Rendu-osler.

Atendiendo a los mecanismos de produccón de la trombopenia, ¿en cuálde las situaciones siguientes puede existir trombopenia por destruc-ción acelerada mediada por anticuerpos?:

1. Leucemia linfática-crónica.2. Coagulación intravascular diseminada.3. Esplenomegalia por hipertensión portal.4. Síndrome de Wiskott Aldrich.5. Carcinoma metastásico.

Señale la respuesta falsa en relación a la púrpura trombótica trombocito-pénica:

1. Clínicamente se manifiesta con fiebre, insuficiencia renal y fluc-tuación del nivel de conciencia.

2. El dato histológico característico es la presencia de trombosishialina a nivel de la microcirculación.

3. En algunos casos presenta un curso crónico recidivante.4. Cursa con trombopenia y anemia hemolítica Coombs positiva.5. La plasmaféresis constituye el tratamiento actual disponible.

La etiología de la anemia en la púrpura trombótica trombocitopénica es:

1. De naturaleza inmune.2. Secundaria a hiperesplenismo.3. Resultado de sangrados.4. Resultado de infecciones.5. Resultado de la formación de tapones plaquetarios en pequeños

vasos.

Entre las alteraciones producidas por la púrpura trombopénica trombóticano aparece:

1. Esquistocitos.2. Leve alteración de la coagulación. 3. Descenso de haptoglobina plasmática.4. Inflamación perivascular en la biopsia.5. Trombos hialinos intravasculares.

1299

HEMATOLOGIA

20241

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Las agregaciones plaquetarias son normales, pero la agluti-nación a ristocetina está alterada. A diferencia de la enferme-dad von Willebrand, la adición de plasma fresco o crioprecipi-tados no corrige la alteración en la aglutinación.

Tratamiento: Soporte transfusional si hemorragias.

Defectos de secreción plaquetaria

— Déficit de gránulos:Déficit de gránulos α: Síndrome de la plaqueta gris.Déficit de gránulos densos: Se asocia entre otros asíndrome de Wiskott- Aldrich, síndrome de Chediak-Higashi, TAR y síndrome de Hermansky Pudlak.Déficit de gránulos α y densos.

— Defectos metabólicos:Deficiencia de la ciclooxigenasa o tromboxano sinte-tasa.Defectos en la movilización del calcio.Defectos en el metabolismo de los fosfoinositoles.

Adquiridas

Trastornos no hematológicos

Uremia, hepatopatía, hipotiroidismo.Esplenomegalia masiva, aneurisma aórtico, hemangioma ca-

vernoso, valvulopatías.CID, SHU, PTT.Alteraciones autoinmunes (LES, PTI).Aumento de PDF: CID, hepatopatía, fibrinólisis.Infecciones: Mononucleosis infecciosa, VIH, septicemia.

Trastornos hematológicos

Patología de la célula stem: SMP, SMD, HPN, leucemiasagudas.

Disproteinemias: Mieloma múltiple, macroglobulinemia deWaldenström.

Fármacos

Antiinflamatorios: Indometacina, sulfinpirazona, fenilbutazo-na.

Antiagregantes: Acido acetilsalicílico, ticlopidina.Antibióticos: β lactámicos, nitrofurantoína.Otros: Etanol, IECA, dextrano.

1300

TRASTORNOS DE LA HEMOSTASIA PRIMARIA

246

RESPUESTAS: 246: 3; 247: 1; 248: 4; 249: 5; 250: 1.

En la pentada característica de la Púrpura Trombótica Trombocitopénicano está incluída :

1. Anemia hemolítica microangiopática.2. Fiebre.3. Esplenomegalia.4. Insuficiencia renal.5. Alteraciones neurológicas.

Mujer de 28 años, sin antecedentes de interés, que ingresa por presentarsintomatología neurológica cambiante, fiebre, anemia hemolíticamicroangiopática, discreta alteración de la función renal y trombo-penia. El cuadro es característico de:

1. PTT (púrpura trombótica trombocitopénica ).2. PTI (púrpura trombocitopénica idiopática).3. Síndrome de Kasabach-Merritt.4. Drepanocitosis.5. Presencia de Anticoagulante lúpico.

El síndrome de Bernard-Soulier se asocia con todas las siguientes ano-malías, excepto:

1. Tiempo de hemorragia prolongado.2. Plaquetas gigantes en el frotis de sangre periférica.3. Tendencia a sangrados anómalos y hematomas espontáneos.4. Agregación plaquetaria alterada con ADP.5. Unión disminuída al factor Von Willebrand.

Un tiempo de hemorragia alargado con un recuento de plaquetas normal,agregaciones plaquetarias normales y una ausencia de aglutinacióninducida por ristocetina es compatible con:

1. Enfermedad de Von Willebrand.2. Ingesta de aspirina.3. Síndrome de Glanzmann.4. Síndrome de Bernard Soulier.5. 1 y 4.

Entre los hallazgos sugestivos de la trombastenia de Glanzmann no se in-cluiría :

1. Déficit de la glicoproteína Ib de membrana.2. Ausencia de retracción del coágulo.3. Tiempo de hemorragia alargado.4. Alteración en la respuesta agregante al ADP.5. Diatesis hemorrágica severa.

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1301

Coagulopatías congénitasCoagulopatías adquiridas

Hipercoagulabilidad sanguíneaTratamiento anticoagulante

TRASTTRASTORNOS DE LA ORNOS DE LA COCOAAGULAGULACIONCION

Capítulo XX

Indice

COAGULOPATIAS CONGENITAS

Generalidades

Cuadros clínicos con prevalencia baja que reflejan anomalíascuantitativas o cualitativas de proteínas implicadas en siste-mas enzimáticos de la coagulación sanguínea.

Las deficiencias congénitas de la mayoría de proteínas im-plicadas en la fase de contacto (FXII, precalicreína, kininógenode alto y bajo peso molecular) y gran parte de las alteracionesdel fibrinógeno (hipo- y afibrinogenemia) cursan sin manifesta-ciones clínicas.

En el resto de coagulopatías la frecuencia e intensidad delcuadro hemorrágico se relacionan con los niveles funcionantesde la proteína deficitaria, localizándose por lo general en terri-torios musculares o articulares.

El diagnóstico y tipificación exige, además de diferentespruebas de hemostasia, la determinación de la actividad fun-cional de los factores de coagulación (tablas XXXVII y XXXVIII).

Hemofilia A

Concepto

Expresión de una anomalía congénita del Factor VIII (FVIII).

Herencia ligada al sexo (las mujeres son portadoras, pade-ciéndola los varones).

Clínica

— Guarda correlación con los niveles de F VIII:FVIII < 1%: Hemofilia A severa.FVIII 1-5%: Hemofilia A moderada.FVIII: 5-50%: Hemofilia A leve.FVIII > 50%: Asintomáticos.

Hemartrosis

Constituyen el 75% de las complicaciones, siendo las másimportantes por las secuelas residuales (pueden llegar a an-quilosis).

Localización: Rodillas, tobillos, codos, hombros, caderas ymuñecas.

En el 2% de los pacientes se detectan quistes óseos y pseu-dotumores que plantean problemas diagnósticos con auténti-cas neoplasias.

Hemorragias musculares

Pueden inducir contracturas, atrofia muscular o parálisisnerviosa.

Hematomas abdominales

Causan complicaciones por compresión de órganos, raícesnerviosas o vasos.

En psoas ilíaco el cuadro se asemeja a una apendicitis agu-da.

Diagnóstico por ecografía, TAC o resonancia nuclear magné-tica.

SNC (manifestación hemorrágica más grave)

Prevalencia en hemofilia severa de 2,5 - 8%.Ante la aparición repentina de cefalea intensa debe iniciar-

se inmediatamente terapia sustitutiva.

Diagnóstico

Historia hemorrágica, antecedentes familiares solamente envarones y prolongación exclusiva del TTPA con tiempo de he-morragia normal.

Diagnóstico definitivo: Descenso o ausencia de FVIII.

Diagnóstico prenatal y de portadoras: Análisis de fragmen-tos de restricción polimórficos conseguidos tras la digestióndel ADN.

Tratamiento

Triple norma ante sospecha decomplicación hemorrágica

Hay que tratar lo más precoz posible.En caso de duda hay que tratar.Un tratamiento precoz limita la lesión residual.

Hemofilia A severa (tabla XXXIX)

Administración de concentrados plasmáticos de FVIII some-tidos a inactivación vírica o conseguidos por recombinación ge-nética.

Otra opción menos válida es la administración de criopreci-pitados (FVIII, FvW, FXIII y fibrinógeno).

1302

TRASTORNOS DE LA COAGULACION

TABLA XXXVIICoagulopatias congénitas

Deficiencia Tipo de herencia Prevalencia (x106)

FibrinógenoAfibrinogenemia Autosómica recesiva/intermedia. <0,5Hipofibrinogenemia Autosómica recesiva/dominante. <0,5Disfibrinogenemia Autosómica dominante/en raros casos ≈ 1

recesiva.Protrombina (FII) Autosómica recesiva incompleta. <0,5Proacelerina (FV) Autosómica recesiva incompleta. <0,5FVII Autosómica intermedia. <0,5FVIII Recesivo ligado al sexo. 60-100FIX Recesivo ligado al sexo. 10-20FX Autosómica recesiva incompleta. <0,5FXI Autosómica recesiva incompleta ≈1FXII Autosómica recesiva. ?FXIII Autosómica recesiva/recesiva incompleta <0,5Enf. de Von Willebrand Autosómico dominante/recesiva. 10.000-30.000Precalicreína Autosómica dominante/recesiva. ?Kininógenos de alto ybajo peso molecular Autosómica recesiva. ?Deficiencias combinadas de factores.

FV + FVIII Autosómica recesiva <0,5FII + FVII + FIX + FX Autosómica recesiva. <0,5

Hemofilias A leves o moderadas

La primera opción terapéutica es el DDAVP subcutáneo o in-travenoso (0,3 µg/kg.).

No tiene efectos secundarios relevantes.Evita el riesgo inherente al uso de derivados plasmáticos.

Complicaciones terapéuticas

Infecciosas

El uso de concentrados de FVIII sometidos a inactivación ví-rica impide la transmisión de VIH y VHC, disminuyendo el ries-go de VHB.

Más del 60% de los hemofílicos A severos politransfundidoscon concentrados que no habían sido sometidos a inactivaciónvírica son seropositivos para el VIH y en mayor proporción parael VHC.

Debe vacunarse contra VHB a todo hemofílico recién diag-nosticado.

Inhibidor contra el FVIII

Del 15-25% de hemofílicos politransfundidos desarrollan di-cho inhibidor:

— De baja respuesta: No exceden un título de 10 unida-des Bethesda (u.B.)/ml.

— De alta respuesta: Sobrepasan las 10 u.B./ml.

La aparición de dicho inhibidor complica notablemente eltratamiento. Las posibilidades terapeúticas en este caso com-prenden el uso de FVIII porcino o recombinante, complejo deFXa-fosfolípidos, factor tisular recombinante, complejo pro-trombínico, plasmaféresis y altas dosis de inmunoglobulinas.

Hemofilia B

Concepto

Coagulopatía secundaria a una anomalía cualitativa o cuan-titativa del FIX.

Es también un trastorno hereditario ligado al sexo; la patolo-gía molecular es heterogénea en cuanto a su origen siendo lasprincipales las deleciones del gen que codifica el FIX-parcialeso completas-.

Clínica

Clínicamente viene definida por un cuadro hemorrágico in-distinguible de la hemofilia A, clasificándose de forma similaren severa, moderada y leve.

Diagnóstico

La tipificación del defecto exige no solamente la determina-ción de la actividad coagulante del FIX, sino también su cuanti-ficación inmunológica y la determinación del tiempo de pro-trombina con tromboplastina de buey.

1303

251

La deficiencia de cuál del siguiente factor prolonga el TTPA y ocasionauna tendencia hemorrágica:

1. Kininógeno de alto peso molecular.2. Precalicreína.3. Factor XIII.4. Factor XII.5. Factor XI.

La hemartrosis aparece con más frecuencia en:

1. La deficiencia de kininógeno de alto peso molecular.2. La tromboastenia de Glanzmann.3. La hemofilia A.4. La PTI.5. El síndrome hemolítico urémico.

La posibilidad de que la hija de un paciente con hemofilia A severa seaportadora de la enfermedad es de:

1. 0%.2. 25%.3. 50%.4. 75%.5. 100%.

En un paciente hemofílico, con un nivel de factor VIII de un 15%, quenunca ha requerido tratamiento y va a ser sometido a una extraccióndentaria, el tratamiento de elección es:

1. Crioprecipitados.2. Concentrados de factor VIII.3. Desmopresina (DDAVP).4. Acido tranexámico local.5. Plasma fresco congelado.

En un enfermo portador de hemofilia A severa que va a ser intervenidoquirúrgicamente debe administrarse:

1. DDAVP.2. Plasma fresco.3. Vitamina K.4. Crioprecipitados.5. Factor VIII.

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RESPUESTAS: 251: 5; 252: 3; 253: 5; 254: 3; 255: 5.

HEMATOLOGIA

20

La utilización de sondas de ADN facilita la identificación deportadoras y el diagnóstico prenatal.

Tratamiento y complicaciones terapéuticas

— Concentrados de FIX previamente inactivados para vi-rus (tratamiento de elección).El uso de 25-50 u/kg. es suficiente para alcanzar nive-les hemostáticos terapéuticos.La prevalencia de inhibidores contra el FIX en hemofí-licos B politransfundidos es solamente del 5%.En hemofilias B severas deben administrarse 25-50u/kg. de FIX dos veces por semana para prevenir elsangrado espontáneo.

— Concentrados plasmáticos de complejo protrombínico(FII, FVII, FIX, FX).Con el uso de estos concentrados se pueden provocar

fenómenos tromboembólicos, por lo que los niveles deFIX nunca deben sobrepasar el 60%.

— El uso de DDAVP no tiene ningún valor.

Enfermedad de von Willebrand

Concepto

Es la coagulopatía hereditaria más frecuente. Se debe atrastornos cualitativos o cuantitativos del FvW.

La función del FvW es doble:— Es una de las principales proteínas adhesivas que me-

diatizan la unión plaquetaria al subendotelio vascular.— Es la proteína transportadora del FVIII, manteniendo

los niveles circulantes de dicho factor.

El estudio de la composición multimérica del FvW se usa pa-

1304

TRASTORNOS DE LA COAGULACION

TABLA XXXVIIIExpresión biológica de las diferentes diátesis hemorrágicas congénitas

Deficiencia T.H. T.P. T.T.P.A. T.T. Característica

Trombopatías P N N NHemofilia A N N P N FVIII: P

FvW: NEnf. Von P N N o P N FVIII: N o PWillebrand FvW: P

Hemofilia B N N o P* P N FIX: P

FXI N N P N FXI: P

FX N P* P N F: X

FVII N P* N N FVII: P

FV N P P N FV: P

FII N P P N FII: P

FI N o P P P P FI: P

Difibrinogenemia N P P P Discrepancia valorcoagulativo/antigénico

FXIII N N N N Solubilidad delcoágulo en urea

N= Normal; P= Patológico; T.H.= Tiempo de hemorragia; T.P.= Tiempo de protrombina; T.T.P.A.= Tiempo de trombo-plastina parcial activado; T.T.= Tiempo de trombina.* Diferente comportamiento dependiendo del tipo de tromboplastina usada.

ra clasificar la EvW, habiéndose descrito tres tipos con subva-riedades diferentes (tabla XL).

Tipo I: Corresponde a una reducción de los niveles de FvWestructuralmente normal.

Tipo II: Engloba a las formas conocidas como variantes de laenfermedad, pudiendo existir valores circulantes de FvW nor-males o reducidos.

Tipo III: Forma severa de la enfermedad, no detectándoseFvW plasmático.

El gen del FvW se localiza en el cromosoma 12.

— La anomalía más frecuente responsable del tipo IIIson importantes deleciones de la secuencia génica.

— Las formas variantes suelen corresponder a mutacio-nes puntuales de la secuencia del gen.

Clínica

Las manifestaciones hemorrágicas más frecuentes son enmucosas: epistaxis, gingivorragias y metrorragias.

En el tipo III, correspondiente a la forma clínica más severa,donde tampoco se detecta FVIII, pueden ocurrir hemorragiasmusculares y articulares.

En el tipo II, pese a la posible existencia de niveles elevadosde FvW, al existir una anomalía cualitativa de la molécula,también se pueden observar graves complicaciones hemorrági-cas.

Diagnóstico

Debe establecerse la sospecha de EvW en sujetos con his-toria hemorrágica de localización en mucosas con historia fa-miliar positiva que afecte a ambos sexos y tiempo de hemo-rragia constantemente alargado.

TTPA normal o alargado dependiendo de la tasa circulantede FVIII.

Las agregaciones plaquetarias (excepto la aglutinación a ris-tocetina) son normales.

El FvW: Ag en los tipos I y III es reducido o indetectable.Debe intentarse clasificar a cada enfermo dentro de los di-

ferentes tipos de EvW basado en la estructura multimérica delFvW, ya que además de facilitar el consejo genético, posibilitala elección terapéutica correcta.

Tratamiento

— Tipo I: De elección el DDAVP capaz de liberar FvW de los de-pósitos endoteliales y producir un aumento de FvW yFVIII que dura varias horas.

— Tipo II:Administración de crioprecipitados.Contraindicado el DDAVP al inducir trombocitopeniapor desencadenar agregación plaquetaria in vivo.

— Tipo III:Crioprecipitados con/sin transfusión de plaquetas.

1305

256

En qué situación puede aparecer un anticoagulante circulante:

1. Enfermedad de Bernard-Soulier.2. Púrpura de Schönlein-Henoch.3. Hemofilia.4. Púrpura senil de Bateman.5. Deficiencia de vitamina K.

La hemofilia B tiene un modo de herencia:

1. Ligada al cromosoma X.2. Autosómica dominante.3. Ligada al cromosoma Y.4. Autosómica recesiva.5. Ligada a la translocación t (8; 14).

¿Cuál de las siguientes complicaciones hemorrágicas es excepcional enla hemofilia B?:

1. Hermartros.2. Menorragias.3. Hemorragias postextracción dental.4. Hematuria.5. Ninguna de ellas es excepcional.

¿Cuál de estas combinaciones de hallazgos es correcta con relación a lahemofilia y enfermedad de Von Willebrand?:

1. Tiempo de hemorragia de Ivy prolongado en ambas.2. Tiempo de Ivy prolongado en la enfermedad de Von Willebrand

y normal en la hemofilia.3. Niveles deFactor VIII muy bajos (<5%) en ambos procesos.4. Tiempo de Ivy bajo en la hemofilia y normal en la enfermedad

de Von Willebrand.5. Tiempo de Ivy normal en ambas entidades.

Los siguientes trastornos se heredan con caracter ligado al cromosoma X,excepto:

1. Hemofilia A.2. Enfermedad de Von Willebrand.3. Hemofilia B.4. Deficiencia de glucosa 6 fosfato dehidrogenasa.5. La mayoría de casos de enfermedad granulomatosa crónica de

la infancia.

RESPUESTAS: 256: 3; 257: 1; 258: 2; 259: 2; 260: 2.

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HEMATOLOGIA

20

Concentrados de FVIII/FvW (el 10% desarrollan anti-cuerpos contra FvW).El DDAVP está también contraindicado.

Al igual que en la hemofilia, los fibrinolíticos son útiles co-mo profilaxis y tratamiento de hemorragias en mucosas.

Déficit de FXI o Hemofilia C

Prevalencia importante en la raza judía de origen Ashkenazi.Herencia recesiva incompleta.Aunque curse con sintomatología hemorrágica, la intensidad

es mucho más leve que en el resto de hemofilias.Tratamiento: Plasma fresco congelado (20 ml./kg.).

Anomalías congénitas del fibrinógeno

Disfibrinogenemias

Se han descrito más de 150 mutaciones diferentes en las se-cuencias de los tres genes que codifican las cadenas α, β y γ.

Clínica:

— 50% asintomáticos toda la vida.— Del 50% restante, el 10% cursa con complicaciones

trombóticas y el 90% presenta manifestaciones he-morrágicas muy moderadas.

El diagnóstico se realiza al comprobar resultados discrepan-tes entre la actividad coagulativa y antigénica del plasma.

Afibrinogenemias

Son menos frecuentes.Puede cursar con graves complicaciones hemorrágicas.

Otras coagulopatías congénitas

Deficiencias de los factores II, V, VII y X

Clínica

Sintomatología hemorrágica en territorios musculoesquelé-ticos o metrorragias. En el déficit de FVII hay tendencia a pre-sentar episodios hemorrágicos y trombóticos.

Tratamiento

Plasma fresco congelado.Concentrados del complejo protrombínico (FII, FVII, FIX y FX)

o concentrados de factores purificados VII y X en las deficien-cias correspondientes.

Deficiencia de α2-antiplasmina(inhibidor del sistema fibrinolítico)

Síndrome hemorrágico similar a los anteriores.Las pruebas rutinarias de coagulación son normales, encon-

trándose exclusivamente evidencias de fibrinólisis aumentada.

Deficiencias combinadas

De los factores V y VIII o del complejo protrombínico (FII,FVII, FIX, FX). Extremadamente raras.

COAGULOPATIAS ADQUIRIDAS

Generalidades

Trastorno hemorrágico mucho más frecuente que las coagu-lopatías congénitas.

1306

TRASTORNOS DE LA COAGULACION

TABLA XXXIXDosis sugeridas de FVIII para el tratamiento de diferentes complicacioneshemorrágicas en hemofílicos A severos

Lugar de % de FVIII Dosis recomendada Frecuenciasangrado deseado (unidades/kg.) (horas)

Hemartrosis 30-50 ≈ 25 12-24Tubo digestivo 50-100 ≈ 25-50 12-24Muscular 30-50 ≈ 25 24Epistaxis 30-50 ≈ 25 12Sistema nervioso 75-100 ≈ 50 12Hematuria 30-75 ≈ 25-40 12

#Las dosis indicadas de FVIII así como la frecuencia de su administración son orientativas. Deberá valorarse la gravedad y evolu-ción de la sintomatología en cada enfermo. Estas pautas no tienen validez en hemofílicos con inhibidor.

Clínicamente se suelen manifestar por equimosis y hema-tomas.

El tratamiento de la enfermedad de base mejora la situaciónhemostática.

Mecanismos responsables:

— Trastorno en la síntesis de factores funcionantes decoagulación.

— Aparición de anticoagulantes circulantes.— Consumo de factores (CID).

Trastorno en la síntesis de factoresfuncionantes de la coagulación

Déficit de vitamina K

Concepto

La deficiencia en la disponibilidad de esta vitamina da lugara proteínas (FII, FVII, FIX, FX) agammacarboxiladas no funcio-nantes (proteínas inducidas por ausencia de vitamina K o PIV-KAs).

Etiología

— Absorción deficitaria de vitamina K.Síndromes malabsortivos.Antibioterapia prolongada.Ictericia obstructiva.

— Fármacos que interfieren con la vitamina K.Anticoagulantes orales.Quelantes del calcio.

— Enfermedad hemorrágica del recién nacido.

Diagnóstico

Enfermedad de base + TP muy alargado + TTPA alargadocon TT y fibrinógeno normales.

Tratamiento

Vitamina K. Diez mg. parenterales reponen los niveles delcomplejo protrombínico en 8-10 horas.

Plasma fresco congelado en caso de hemorragia severa.

Enfermedad hepatocelular

— Causas de sangrado:Incapacidad para almacenar y utilizar correctamentela vitamina K.Defecto en la síntesis de fibrinógeno y FV.Alteración en el aclaramiento de proteínas implicadasen los sistemas fibrinolíticos y protrombínicos (ATIII yproteínas C y S).Hipertensión portal (varices esofágicas y gástricas),ulcus péptico y trombocitopenia por hiperesplenismo.

— Tratamiento: Plasma fresco congelado con/sin con-centrados de plaquetas.

1307

261El trataiento con 1-desamino 8D arginina vasopresina (DDAVP) es útil en

la:

1. Enfermedad de Von Willebrand tipo I.2. Púrpura trombopénica autoinmune.3. Anemia refractaria.4. Anemia sideroblástica.5. Púrpura trombótica trombocitopénica.

La transfusión de crioprecipitado aumenta el nivel plasmático de:

1. Haptoglobina.2. Albúmina.3. Factor von Willebrand.4. Factor IX.5. Factor XI.

La hipofibrinogenemia habitualmente existe en las siguientes circunstan-cias clínicas excepto:

1. Embarazo.2. Necrosis hepática masiva.3. Tratamiento con L-asparaginasa.4. Coagulación intravascular diseminada.5. Leucemia aguda promielocítica.

Juan padece un trastorno hemorrágico con tiempos de coagulación, detrombina y parcial de tromboplastina alargados, nivel de factor VIIInormal, fibrinógeno de 20 mg/100 y 250.000 plaquetas/µL. El diag-nóstico más probable sería:

1. Coagulación intravascular diseminada.2. Enfermedad hepática.3. Déficit congénito de fibrinógeno.4. Presencia de sustancias con actividad antitrombínica.5. Tratamiento con dicumarínicos.

En las hepatopatías no suele encontrarse:

1. Descenso del fibrinógeno.2. Trombopenia.3. Alargamiento del tiempo de protrombina.4. Deficiencia del factor von Willebrand.5. Descenso del factor VII.

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RESPUESTAS: 261: 1; 262: 3; 263: 1; 264: 3; 265: 4.

HEMATOLOGIA

20

1308

TRASTORNOS DE LA COAGULACIONT

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Anticoagulantes circulantes

Tipos

Congénitos

Anticoagulante contra el FXII.

Adquiridos (enfermedades que cursancon disregulación inmune)

Conectivopatías: FVIII, FvW, FX y FXII.Embarazo: FVIII.Reacciones alérgicas a fármacos: FII, FVII, FIX, FX, FVIII,

FXIII.Amiloidosis: FX.Síndromes linfoproliferativos B: FVIII, FvW.Neoplasias: Trombina.Anticoagulante lúpico: Es un anticuerpo antifosfolipídico sin

actividad específica contra un factor determinado de la coagu-lación.

Clínica

Variable, desde hallazgo casual de laboratorio a gravescomplicaciones hemorrágicas.

La presencia del anticoagulante lúpico se asocia más a unatendencia trombótica que hemorrágica.

Diagnóstico (tanto de inhibidores específicoscomo de inhibidor lúpico)

Incapacidad para corregir el TP y/o TTPA al añadir plasmanormal al plasma problema.

Tratamiento: El de la enfermedad de base con asociación deesteroides o inmunosupresores.

Coagulopatía por consumo de factores (CID)

Factores etiológicos y formas clínicasde presentación de la CID

CID aguda

Cuadros sépticos.Aborto séptico.Embolismo de líquido amniótico.Placenta previa.Feto muerto retenido.Traumatismo extenso.Quemaduras extensas.Hemólisis intravascular aguda.

CID crónica

Neoplasias mucosecretoras.Leucemia promielocítica.Síndrome de Kasabach-Merritt.

1309

266

Unos niveles de factor VII disminuidos a un 20% se asocian a:

1. Tiempo de protrombina alargado.2. Deformidades articulares.3. Sangrado severo.4. Sangrado por mucosas.5. Todos ellos.

Un paciente con infección urinaria por Escherichia coli con hemocultivospositivos presenta prolongación del tiempo protrombina, prolongacióndel tiempo parcial de tromboplastina con disminución del fibrinógenoy elevación de productos de degradación de fibrina es probable quehaya desarrollado:

1. Déficit de vitamina K.2. Coagulación intravascular diseminada.3. Púrpura trombopénica autoinmune.4. Disfibrinogenemia.5. Síndrome de Kasabach-Merrit.

Respecto a la coagulación intravascular diseminada (CID) es cierto que:

1. Un fibrinógeno normal descarta el diagnóstico de CID.2. Hay siempre elevación de factor VIII.3. El cuadro está dominado, en general, por trombosis masivas, ve-

nosas y arteriales.4. Los PDF (productos de degradación del fibrinógeno/fibrina) retra-

san la polimerización de la fibrina.5. El tratamiento de la enfermedad subyacente, motivo de la CID,

tiene escasa influencia en el curso de la CID.

¿En cuál de estos trastornos no es habitual encontrar hallazgos de labora-torio típicos de coagulación intravascular diseminada?:

1. Leucemia promielocítica.2. Púrpura trombótica trombocitopénica.3. Carcinomatosis diseminada.4. Hemangiomas gigantes (Kassabach-Merritt).5. Traumatismos masivos.

El síndrome antifosfolípido primario produce todas las siguientes manifes-taciones, excepto:

1. Trombosis venosas.2. Trombosis arteriales.3. Alteraciones neurológicas.4. Abortos de repetición.5. Trombocitosis.

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HEMATOLOGIA

20RESPUESTAS: 266: 1; 267: 2; 268: 4; 269: 2; 270: 5.

Fisiopatología

Liberación de materiales tromboplastínicos que desbordan alos inactivadores naturales de la coagulación (ATIII, α2 macro-globulina y α1 antitripsina), por lo que se forma fibrina que sedeposita en los vasos (trombosis sistémica).

La activación de la fibrinólisis y generación de PDF interfie-ren en la coagulación, produciendo un estado hemorragíparoque se va perpetuando.

Clínica

CID aguda

Síndrome hemorrágico severo con hematomas extensosasociados a manifestaciones purpúricas, hemorragias en mu-cosas y en zonas de punciones.

CID crónica

Asintomáticos. Hallazgo casual de laboratorio.

Diagnóstico

Alargamiento de TP, TTPA y TT.Descenso de fibrinógeno, de plaquetas circulantes, de ATIII

y de factores (sobre todo FVIII y FV).Aumento de PDF.Detección en frotis de esquistocitos.

Tratamiento

Es fundamental corregir el factor responsable.No tratar las alteraciones de laboratorio, sí las complicacio-

nes.En caso de hemorragias debe considerarse el uso de plasma

fresco congelado, crioprecipitados o concentrados de plaque-tas hasta conseguir cifras > 40.000/ µl.

En caso de trombosis, administrar heparina.

HIPERCOAGULABILIDAD SANGUINEA

Generalidades

Factores predisponentes a trombosisarteriales y venosas

— Trombosis arteriales:HTA.Hipercolesterolemia.Tabaquismo.Obesidad.Sexo masculino.Edad avanzada.Grupo sanguíneo A.

— Trombosis venosas:Anticonceptivos orales.Intervenciones quirúrgicas.Traumatismos.

Enfermedades sistémicas, sobre todo neoplasias.Inmovilidad.Puerperio.

Epidemiología

Las complicaciones trombóticas son más frecuentes que lashemorrágicas y constituyen una de las primeras causas demuerte en el mundo civilizado.

Profilaxis

De los factores predisponentes.No hay pruebas específicas de laboratorio útiles en profila-

xis.

Diagnóstico

Flebo- y arteriografías.El fibrinógeno-I131 rastrea depósitos de trombos.

Tratamiento

— Trombosis venosas:Anticoagulantes: Heparina.Agentes trombolíticos: Estreptoquinasa y urokinasa.Incremento del flujo sanguíneo: Movilización, compre-sión intermitente, dextrano.

— Trombosis arteriales:Bypass.Endarterectomía.Embolectomía.Angioplastia.Agentes fibrinolíticos.

Estados de hipercoagulabilidad primaria

Déficit de proteína C (PC)

Generalidades

Proteína vitamina K dependiente que actúa inactivando aFVa y FVIIIa, requiriendo la presencia de la proteína S, que ac-túa como cofactor y activándose por la presencia de trombina ytrombomodulina.

Déficit parcial de PC

La prevalencia del déficit heterocigoto de PC en adultos sa-nos es de 1/200.

La mayoría son asintomáticos. Pueden producirse trombosisrecurrentes de carácter familiar, más frecuentes en piernas, decomienzo alrededor de los 30 años.

Tratamiento: Heparina y anticoagulantes orales.

Déficit total de PC

Cuadro gravísimo en homocigotos que desarrollan un cuadroconocido como púrpura neonatal fulminante a las 6-24 horas

1310

TRASTORNOS DE LA COAGULACION

del nacimiento; desarrollan trombosis en la microcirculación ylesiones ampollosas rojo-violáceas.

Tratamiento: Plasma fresco congelado, concentrados de PC,anticoagulantes orales.

Déficit de proteína S (PS)

Trastorno autosómico dominante caracterizado por una dis-minución de la forma activa o libre de PS, estando la mayorparte de la proteína ligada a la fracción C4b del complemento(forma inactiva), por lo que la PC no actúa correctamente.

Clínica similar a déficit parcial de PC.Tratamiento: Anticoagulante. Todavía no se dispone de con-

centrados de PS.

Resistencia a la proteína C activada

La anomalía corresponde a un FV resistente a la acción de laproteína C activada (Factor V Leiden) consecuencia de la muta-ción arginina 506 por glicina.

Constituye el trastorno más frecuente de los estados trom-bofílicos. La anomalía está presente en el 3-5% de la pobla-ción sana y en el 20-50% de los sujetos con trombosis venosa.

Clínica y tratamiento similar al resto de estados dehipercoagulabilidad primaria.

Déficit de antitrombina III (ATIII)

Alfa2-globulina que inhibe los factores IIa, IXa, Xa, XIa y XIIay plasmina; actúa como cofactor de la heparina, a la que po-tencia.

Herencia autosómica dominante afectando a 1/2.000 perso-nas. Para que se produzca clínica los niveles de la proteína es-tarán por debajo del 50%.

En caso de hepatopatía, CID y toma de anticonceptivos pue-den aparecer déficit secundarios, provocando un descenso deun 10-20% del factor.

Clínica: Trombosis venosas profundas en extremidades;tromboembolismos pulmonares.

Tratamiento: Plasma fresco congelado o concentrados deATIII.

Presencia de un plasminógeno anormal

Al no producirse la conversión a plasmina se condiciona laaparición de complicaciones trombóticas.

TRATAMIENTO ANTICOAGULANTE

Generalidades

Indicaciones

Trombosis venosas y arteriales.Tromboembolismos.CID.Profilaxis en: ACxFA, prótesis valvulares, IAM, intervencio-

nes quirúrgicas, tromboembolias recurrentes.

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RESPUESTAS: 271: 4; 272: 1; 273: 5; 274: 2; 275: 4.

¿Por cuál de las siguientes características se caracteriza el llamado inhibi-dor o anticoagulante del lupus eritematoso?:

1. Es una IgM dirigida contra las proteínas de la membrana plaque-taria.

2. Es una IgG dirigida contra el factor VIII de la coagulación.3. No prolonga el PTT (tiempo de tromboplastina parcial) y sí el

tiempo de hemorragia.4. No provoca diátesis hemorrágica pero sí tendencia a procesos

trombóticos.5. Ninguna de ellas.

El déficit congénito de proteína S puede producir:

1. Episodios repetidos de trombosis.2. Afibrinogenemia.3. Crisis hemolíticas de repetición.4. Hemorragias frecuentes en las articulaciones.5. Descenso del número de plaquetas.

¿Cuál de las siguientes alteraciones NO se asocia a un riesgo aumentadode trombosis venosas?:

1. Hemoglobinuria paroxística nocturna.2. Déficit de proteína C y S.3. Presencia de anticoagulante lúpico.4. Déficit del activador de plasminógeno.5. Déficit de Alfa2 antiplasmina.

La ausencia de cuál de los siguientes factores de la coagulación puede serresponsable de trombofilia hereditaria:

1. Kalicreína.2. Proteína S.3. α2-antiplasmina.4. Fibrinopéptido A.5. Factor IX.

¿Qué sospecharía Vd. si un paciente de 25 años que va a ser dado de al-ta con dicumarínicos por un cuadro de trombosis venosa, desarrollauna necrosis cutánea hemorrágica en abdómen y extremidades?:

1. Intoxicación por dicumarínicos.2. Sepsis meningocócica.3. Neoplasia oculta.4. Déficit de proteína C.5. Coagulación intravascular diseminada.

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HEMATOLOGIA

20

1312

TRASTORNOS DE LA COAGULACION

Contraindicaciones

Hemorragia activa.HTA grave.Cirugía reciente.No seguimiento de un control adecuado.

Heparina sódica o cálcica

Mecanismo de acción

Actúa formando un complejo con la ATIII e inactivando rápi-damente los factores IIa, IXa, Xa y XIa.

No produce lisis de trombos ya formados.

Administración

Heparina sódica por vía i.v. a dosis para conseguir un TTPA1,5-2,5 mayor que el control tras 4 horas de administración.

De forma profiláctica se utilizan dosis de 5.000 U/8-12 horas(1 mg. de heparina corresponde a 100 U).

De forma terapéutica se comienza con bolo de 5.000-10.000U para continuar ajustando dosis para mantener TTPA en tor-no a 1,5-2,5 veces el control (aproximadamente 1.000 U/horaen infusión continua).

También puede emplearse heparina cálcica de forma subcu-tánea a dosis terapéuticas o a dosis profilácticas.

Complicaciones

Hemorragias.Trombocitopenia.Reacciones alérgicas.En tratamientos prolongados: Osteoporosis, alopecia, hipo-

aldosteronismo.Neutralizante: Sulfato de protamina (cada mg. neutraliza

100 U de heparina).

Heparinas de bajo peso molecular

Son eficaces en la profilaxis de la trombosis porque tienenel mismo efecto sobre Xa pero menor sobre IIa, con lo que sereduce el riesgo de hemorragia. No necesitan control de labo-ratorio. Las dosis dependen de la presentación y unidades decada fármaco.

Anticoagulantes orales

Tipos

Cumarínicos: Acenocumarol y warfarina.Indandionas: Fenindiona. Son más tóxicas y se utilizan sólo

en caso de alergias a cumarínicos.

Mecanismo de acción

Interfieren con la acción de la vitamina K, impidiendo lagammacarboxilación de los factores II, VII, IX, X, PC y PS pro-duciéndose las llamadas PIVKAs.

El nivel máximo se alcanza a las 12 horas y su mayor efectoen 4-6 días.

En primer lugar se inactiva el FVII (vida media de tres horas)y en último el FII (vida media de tres días).

Dado que la vida media de la PC es de 8-10 horas, existe unperíodo de tiempo en el que está presente un estado de hiper-coagulabilidad, debiendo mantenerse la heparina hasta pasa-dos al menos 3 días desde el inicio del tratamiento con anticoa-gulantes orales.

Administración de acenocumarol

Inicio con 4 mg./día durante tres días ajustando posterior-mente la dosis, que suele ser entre 1-4 mg./día.

El control de anticoagulación adecuado se realiza con el INR(International Normalized Ratio).

Toxicidades

Cumarínicos: Necrosis cutánea (en individuos con deficien-cia congénita de PC o PS) y toxicidad hepática.

Indandionas: Toxicidad cutánea, renal, hepática. Agranuloci-tosis. Orinas rojas.

Interacciones farmacológicas

Fármacos que potencian el sangrado

Acido acetilsalicílico.AINE.Cimetidina.Alopurinol.Antibióticos: Metronidazol, cotrimoxazol.

Fármacos que disminuyen el efecto anticoagulante

Barbitúricos.Rifampicina.Anticonceptivos.

Complicación más frecuente: Hemorragias

Administración de plasma fresco o de concentrados delcomplejo protrombínico.

La administración intravenosa de vitamina K puede corregirun INR alargado al cabo de 6-8 horas.

Agentes antiagregantes

Indicaciones

En trombosis arteriales.En válvulas cardíacas.

Fármacos

Aspirina: Inhibe la ciclooxigenasa plaquetaria.Dipiridamol: Inhibe la fosfodiesterasa plaquetaria.Ticlopidina: Provoca un aumento del AMPc plaquetario e in-

hibe la unión del fibrinógeno a la plaqueta.

Complicaciones

Sangrados si se administran junto a anticoagulantes.Tienen un efecto antiagregante de 7-10 días de duración. En

caso de sangrado hay que transfundir plaquetas.

Tratamiento fibrinolítico

Indicaciones

Trombosis arterial.Trombosis venosa acompañada de embolismo pulmonar

agudo.

Fármacos

Estreptoquinasa (proteína bacteriana). Puede dar lugar a re-acciones febriles.

Urokinasa (endopeptidasa extraída de la orina). Elevado coste.Activador tisular del plasminógeno (t-PA). Obtenido median-

te ingeniería genética.

Administración

Control de dosis vigilando cada 12 horas niveles de fibrinó-geno, TP y TTPA.

Ante una hemorragia aguda deben administrarse fármacosantifibrinolíticos como el ácido épsilon-amino caproico.

Generalmente el tratamiento debe acompañarse de hepari-na, manteniendo ésta una vez finalizada la fibrinólisis.

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RESPUESTAS: 276: 3; 277: 5; 278: 5; 279: 4; 280: 3.

El defecto genético más frecuentemente asociado a cuadros de trombosisvenosas es:

1. Déficit de proteína C.2. Déficit de antitrombina III.3. Resistencia a la proteína C activada.4. Déficit de proteína S.5. Todos tienen una prevalencia similar.

¿Qué sospecharía en un paciente de 35 años con historia familiar positivade episodios trombóticos, que ingresa por trombosis venosa profunday resistencia a la acción de la anticoagulación por heparina, precisan-do grandes cantidades del anticoagulante para conseguir una prolon-gación del TTPA?:

1. Déficit de proteína C.2. Resistencia a la proteína C activada.3. Déficit de proteína S.4. Presencia de un plasminógeno anormal.5. Déficit de antitrombina III.

¿En cuál de las siguientes situaciones existe indicación de administraciónde vitamina K?:

1. En la hemofilia B.2. En la coagulación intravascular diseminada.3. En la deficiencia hereditaria de proteína C.4. En la trombosis venosa profunda.5. En los síndromes de malabsorción.

Para el control de pacientes en tratamiento con cumarínicos el parámetroanalítico de mayor valor es:

1. Tiempo de coagulación en tubo.2. Tiempo de recalcificación.3. Tiempo de tromboplastina parcial.4. Tiempo de protrombina.5. Tiempo de trombina.

¿Cuál de los siguientes fármacos interacciona con los cumarínicos inhi-biendo su efecto anticoagulante?:

1. Fenilbutazona.2. Clofibrato.3. Contraceptivos orales.4. Quinina.5. Sulfonilureas.

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HEMATOLOGIA

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1314

Principios generalesIndicaciones

Puntualizaciones sobre almacenamientoy transfusión

Complicaciones

HEMOHEMOTERAPIATERAPIA

Capítulo XXI

Indice

PRINCIPIOS GENERALES

Modalidades de la donación

Altruista.Remunerada.

Donación familiar dirigida. Indicaciones

Plaquetas de la madre en neonatos con trombopenia aloin-mune.

Fenotipos eritrocitarios raros de familiares compatibles.

Transfusión autóloga. Indicaciones

Autodonación (cirugía electiva).Recuperación intraoperatoria.Hemodilución (en cirugía extracorpórea).

Donación mediante aféresis

Separadores automáticos de células sanguíneas que permi-ten la donación selectiva de alguno de los componentes san-guíneos.

Indicaciones de la distintas modalidades de aféresis:

Plasmaféresis

Síndrome de hiperviscosidad.Síndrome de Goodpasture.Síndrome de Guillain-Barré.

Hemaféresis

Complicaciones agudas de la drepanocitosis (apoplejía, pria-pismo).

Leucaféresis

Síndrome de hiperviscosidad.

Plaquetaféresis

Trombocitopenia -donación altruista- .

Células stem

Trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos(TASPE).

Dra. FRANCISCA FERRER MARIN

Procesamiento de la sangre

Fraccionamiento sanguíneo:

— Centrifugación de la sangre total a 3.400 rpm.— Tres capas: 1.° Hemática ; 2.° Leucoplaquetaria; 3.°

Plasma.Estudio de la sangre del donante y del receptor. Tanto en

donante como receptor:— Grupo ABO, Rh y escrutinio de anticuerpos irregulares.

En donante:

— Serologías a VHB, VHC, VIH, Lúes.

En receptor:

— Prueba cruzada mayor.

INDICACIONES

Sangre total

Sangre entera fresca con menos de 48 horas de almacena-miento.

Hemorragias catastróficas agudas: Transfusión masiva (re-posición con sangre almacenada de un volumen equivalente alvolumen sanguíneo del enfermo en menos de 24 horas).

Exanguinotransfusión en la enfermedad hemolítica del re-cién nacido.

Cirugía extracorpórea.

Concentrado de hematíes (CH)

Indicaciones

Tratamiento de soporte de las pérdidas sanguíneas periope-ratorias o anemias agudas.

Anemia crónica sintomática en la que no se puede corregirla causa de forma rápida.

En anemias hemolíticas autoinmunes sólo en caso de hipo-xemia o descompensación cardíaca.

Modalidades

— Concentrados de hematíes lavados (retirada del plas-ma).Hemoglobinuria paroxística nocturna.Reacciones alérgicas a proteínas plasmáticas.Déficit de IgA.

— Concentrados de hematíes congelados (criopreserva-dos).Grupos sanguíneos raros.Autotransfusión en pacientes polisensibilizados.

Concentrados de plaquetas (CP)

Indicaciones.

Trombopenia grave o disfunción plaquetaria asociada a he-morragia activa.

1315

281Uno de los siguientes es indicación de hemaféresis:

1. Trombocitosis sintomática.2. Síndrome de hiperviscosidad.3. Apoplejía secundaria a drepanocitosis.4. Síndrome de Guillain Barré.5. Enfermedad de Goodpasture.

Una de las siguientes determinaciones NO es obligatoria en las donacio-nes de sangre:

1. Escrutinio de anticuerpos irregulares.2. Serología a CMV.3. Serología a VHB y VHC.4. Serologías a VIH.5. Serología a Lues.

Las transfusiones de plaquetas en la trombopenia están indicadas:

1. En la púrpura trombopénica idiopática refractaria a esteroides.2. Sistemáticamente en la púrpura trombótica trombocitopénica.3. Profilácticamente en un paciente con fiebre y 50.000 plaquetas.4. Profilácticamente cuando la cifra de plaquetas sea inferior a

10.000 ó 20.000, en trombopenias centrales.5. En caso de sangrado amenazante de vida, independientemente

de la cifra de plaquetas.

Sobre las transfusiones de hematíes indique la correcta:

1. Deben transfundirse hematíes lavados a pacientes politransfun-didos.

2. Deben transfundirse hematíes lavados en caso de ECPNC (ede-ma agudo de pulmón no cardiogénico) postransfusional previo.

3. Deben transfundirse hematíes lavados en pacientes con déficitde IgA.

4. Deben transfundirse hematíes lavados en caso de grupos san-guíneos raros.

5. Deben transfundirse hematíes lavados en caso de hemólisis tar-días por transfusiones previas.

Una de las siguientes NO es una complicación postransfusional:

1. Hipotermia.2. Hipercalcemia.3. EICH (enfermedad de injerto contra huésped).4. Anafilaxia.5. Hiperkaliemia.

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RESPUESTAS: 281: 3; 282: 2; 283: 4; 284: 3; 285: 2.

HEMATOLOGIA

20

1316

HEMOTERAPIA

TABLA XLIComplicaciones transfusionales

Cuadro Etiopatogenia Tratamiento/Profilaxis

- Inmunológicasa) Hemólisis* (ver abajo)- Inmediata. Hemólisis intravascular De soporte- Tardía (> de 5 a 10 días) Hemólisis extravascular Conservador

b) Febriles no hemolíticas Anticuerpos leucoplaquetarios o Antipiréticos/desleucotizaciónfrente a proteínas plasmáticas

c) Anafilaxia Anticuerpos anti IgA Vasopresores y esteroides/CHlavados o CH pobres en IgA

d) Urticaria Anticuerpos antiproteínas plasmáticas Antihistamínicos

e) Edema agudo de pulmón Anticuerpos antileucocito Productos desleucotizadosno cardiogénico (SDRA) con secuestro pulmonar

f) Aloinmunización Anticuerpos frente a antígenosde hematíes o del sistema HLA

g) EICH Linfocitos alogénicos en inmunodeprimidos Irradiación gamma

-No inmunológicas

a) Insuficiencia cardiaco- Sobrecarga circulatoria Diuréticos/enlentecer la transfusióncongestivab) Hemosiderosis Depósitos de hierro aumentados en Quelantes del hierro

transfusiones crónicasc) Infecciosas-Víricas VHC (la más frecuente); Selección de donantes/test de

VHB; VIH; CMV laboratorioTransfusión de donantes CMV(-)

-Bacterianas Staphilococo aureus, Yersinia Antimicrobianos-Otras Lúes, paludismo Antimicrobianos

d) Otras- Hipotermia Transfusión masiva rápida- Metabólica: hiperkaliemia Transfusión de sangre vieja

hipocalcemia Toxicidad por citratos

*Hemólisis: Inmediata Tardía-Etiopatogenia Incompatibilidad ABO Ac. de sistema Rh, Kell, Duffy -Clínica Rubor, dolor lumbar y en el lugar Malestar general; ictericia; fiebre

de infusión fiebre, shock einsuficiencia renal

-Laboratorio Aumento de Hb libre, hemoglobinuria, Aumento de bilirrubina indirectadisminución de haptoglobina no incremento del Hto. postransfusional

Profilaxis (cifra umbral controvertida): menor de 10.000-20.000/µL con factores de consumo asociados: fiebre, sepsis,tratamiento con β-lactámicos, esplenomegalia.

Granulocitos

Indicaciones

En pacientes seleccionados con enfermedad granulomatosacrónica o fiebre neutropénica de origen infeccioso persistentea pesar de tratamiento antibiótico adecuado.

Complicaciones

Enfermedad injerto contra huésped (EICH); transmisión deCMV; aloinmunización y lesión pulmonar.

Productos desleucotizados

— Métodos:Filtros especiales; aféresis o irradiación gamma (profi-laxis de la EICH).

— Ventajas:Reducción de reacciones febriles. Reducción del riesgo de aloinmunización HLA.Disminución del riesgo de refractariedad secundaria aaloinmunización.Reducción del riesgo de transmisión de virus (CMV,HTLV I y II).Disminución de reactivaciones de virus latentes en elreceptor.Disminución del riesgo de EICH asociada a transfu-sión.

Componentes del plasma

Plasma fresco congelado (PFC)

Contenido: todos los factores de la coagulación que se en-cuentran en el plasma fresco.

Indicaciones:

— Pacientes hemorrágicos con deficiencias múltiples defactores de la coagulación.

• Fallo hepático.• CID.• Transfusión masiva.

— Déficit de factores de coagulación vitamina K depen-dientes inducido por warfarina en situaciones de san-grados activos.

Riesgos: transmisión de agentes infecciosos (al igual que elcrioprecipitado).

Crioprecipitado

Contenido: Fibrinógeno, FVIII, FvW y FXIII.

1317

286

Sobre las complicaciones hemolíticas de las transfusiones, señale la fal-sa:

1. Hemólisis inmediata: incompatibilidad ABO.2. Hemólisis tardía: incompatibilidad Rh, Kell, Duffy.3. Hemólisis tardía: aumento de la Hb libre y hemoglobinuria.4. Hemólisis inmediata: intravascular.5. Hemólisis inmediata: dolor lumbar y en el lugar de infusión de la

sangre, insuficiencia renal.

¿Cuál de los siguientes métodos emplearía para prevenir la enfermedadinjerto contra huésped asociada a transfusión en un paciente que vaa ser sometido a trasplante de médula ósea?:

1. Leucaféresis.2. Plasmaféresis.3. Filtración.4. Irradiación gamma.5. Autodonación.

La viabilidad de los concentrados de plaquetas es de hasta:

1. 3 días.2. 5 días.3. 7 días.4. 9 días.5. 6 semanas.

Sobre la administración de plasma fresco congelado en una de las si-guientes situaciones no está indicada:

1. Fallo hepático.2. CID.3. Sobredosificación por acenocumarol, en paciente con gingivorra-

gias.4. Cirrótico sangrante inestable hemodinámicamente.5. Sobredosificación por acenocumarol, en paciente con hematoma

de la vaina de los rectos e hipotensión.

En una de las siguientes enfermedades NO emplearía crioprecipitados:

1. Déficit de factor XIII.2. Enfermedad de Von Willebrand.3. CID.4. Hipofibrinogenemia.5. Déficit de factor VII.

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RESPUESTAS: 286: 3; 287: 4; 288: 2; 289: 3; 290: 5.

HEMATOLOGIA

20

1318

HEMOTERAPIA

Indicaciones:

— Enfermedad de von Willebrand.— Hipofibrinogenemia congénita o adquirida (CID).— Déficit de FXIII.

Concentrados de factores de la coagulacióny proteínas recombinantes

Indicaciones:— Concentrados de FVIII: Hemofilia A.— Concentrados de FIX (complejo de protrombina): He-

mofilia B y déficit congénitos de FVII y FX.

Ventajas: Inactivación de agentes infecciosos (VIH y VHB)mediante calor.

PUNTUALIZACIONES SOBREALMACENAMIENTO Y TRANSFUSION

Viabilidad de los productos almacenados

Concentrados de hematíes y sangre entera: hasta 6 sema-nas dependiendo del anticoagulante.

Concentrados de plaquetas: entre 3 y 5 días.

Se debe mantener la compatibilidadABO y Rh en la transfusión de:

Concentrados de hematíes, plaquetas y granulocitos (por lacontaminación de hematíes en la bolsa) y plasma fresco con-gelado (por la presencia de isoaglutininas de grupo ABO).

Recuentos postransfusionales esperados:

Una unidad de hematíes produce un aumento de la Hb en 1g./dl. y del Hto. en 3 puntos.

Una unidad de plaquetas produce un aumento mínimo de5.000 células/µl. Si la recuperación es menor hay que sospe-char refractariedad.

COMPLICACIONES TRANSFUSIONALES

Ver tabla XLI.

BIBLIOGRAFIA

BEUTLER, E.; LICHTMAN, M.; COLLER, B.; KIPPS, T.: «WilliamsHematology». McGraw-Hill Inc. 1995.

HAEN, P. J.: «Principles of Hematology». Wm. C. BrownPublishers, 1995.

HARRISON, T.; BRAUNWALD, E.; ISSELBACHER, K. J.;PETERSDORF, R. G.; WILSON, J. D.; FAUCI, A. S. Y COLS.:«Principios de Medicina Interna». Interamericana-McGrawHill, 1994.

LOPEZ BORRASCA, A.; AROCHA, C.; CAMPOS, C.; PARREIRA, A.;

PAVLOWSKY, S.; MORALEDA, J. M. Y cols.: «EnciclopediaIberoamericana de Hematología». Ediciones Universidad deSalamanca, 1992.

MORALEDA, J. M.; CORRAL, M.; GONZALEZ, R.; TOMAS, J. F.;VAZQUEZ, L.; RIOS, A.: «Pregrado Hematología». Luzán 5,1990.

SANS-SABRAFEN, J.; BESSES, C.; CASTILLO, R.; FLORENSA, L.;PARDO, P.; VIVES, J. L., Y COLS.: «Hematología Clínica».Mosby-Doyma, 19

Sección 20

Activación y secreción, 1289Activadores del plasminógeno, 1291Adenopatías, 1251Adhesión plaquetaria, 1289Agentes antiagregantes, 1312Agranulocitosis aguda alérgica de Schultz, 1228Agregación plaquetaria, 1289Alcaloides de las plantas, 1280Alquilantes, 1278Amiloidosis primaria, 1261Anemia,

aplásica, 1188de la enfermedad crónica, 1203perniciosa, 1208

Anemias,ferropénicas, 1201hemolíticas, 1212

extrínsecas no inmunes, 1218inmunes, 1215

megaloblasticas, 1207sideroblásticas, 1205

Anomalía,de Alder-Reilly, 1225de Chédiak-Higashi, 1225de May-Hegglin, 1297

de Pelger-Huët, 1225Antibióticos antitumorales, 1280Anticoagulantes circulantes, 1309Anticoagulantes orales, 1312Antimetabolitos, 1278Antineoplásicos, 1277Antitrombina III (AT III), 1292Aplasia pura de células rojas, 1190Basófilos, 1225Bioquímica del hematíe, 1195Células endoteliales, 1287Citomegalovirus (CMV), 1274cloromas, 1242Coagulopatía por consumo de factores (CID), 1309Componentes sanguíneos, 1183Concentrado de hematíes, 1315Concentrados de plaquetas, 1315Crioglobulinemias monoclonales, 1268Crioprecipitado, 1317Cromosoma Philadelphia, 1240Déficit de,

ácido fólico, 1210antitrombina III (ATIII), 1311glucosa-6-fosfato desidrogenasa, 1214piruvato quinasa, 1214

1319

INDICE INDICE DE DE

MAMATERIASTERIAS

proteína C (PC), 1310proteína S (PS), 1311vitamina B12, 1208vitamina K, 1307

Enfermedad,de Gaucher, 1271de Hand-Schüller-Christian, 1269de Hodgkin, 1250de las cadenas pesadas, 1261de Letterer-Siwe, 1269de Niemann-Pick, 1271de Rendu-Osler-Weber, 1293de Rosai-Dorfman, 1270de von Willebrand, 1304hepatocelular, 1307injerto contra huésped

aguda, 1282injerto contra huésped

crónica, 1283venoclusiva hepática, 1281

Eosinófilos, 1225eritroblastosis, 1217eritropoyetina, 1243Esferocitosis hereditaria, 1215Esplenomegalia, 1257estreptoquinasa, 1291Factores de coagulación, 1291Fallo o rechazo del injerto, 1281fosfatasa ácida granulocitaria, 1242Gammapatía monoclonal de significadoincierto, 1261glicoproteínas, 1288globina, 1194Granuloma eosinófilo, 1269Hemaféresis, 1314hematopoyesis, 1185heme, 1194Hemofilia,

A, 1301B, 1303C, 1306

Hemoglobinuria paroxística nocturna, 1190

Heparina sódica o cálcica, 1312Histiocitosis de células de

Langerhans, 1269histiocitosis X, 1269Inhibidor contra el FVIII, 1303Inhibidor tisular de la vía extrínseca(EPI), 1292inmunoglobulina, 1261INR, 1312Leucemia, 1230

aguda linfoblástica, 1233aguda mieloblástica, 1233

linfática crónica, 1254mieloide cronica, 1239prolinfocítica, 1254

Linfoma T del adulto, 1254Leucoféresis, 1314Leucoplasia vellosa, 1274Linfocitos, 1226Linfohistiocitosis hemofagocítica

familiar, 1270Linfoma,

de Burkitt, 1274histiocítico, 1271no Hodgkin, 1247

Linfopoyesis, 1185Macrocitosis, 1211Macroglobulinemia de

Waldenström, 1261Membrana eritrocitaria, 1194Metabolismo del hierro, 1201Metaplasia mieloide agnogénica, 1239micosis fungoide, 1254Mielofibrosis, 1246Mieloma,

extramedular, 1267indolente, 1266múltiple, 1261osteoesclerótico, 1266quiescente, 1266

Mielopoyesis, 1185Monocitos, 1225Mononucleosis infecciosa, 1273Neumonitis intersticial linfoide, 1283Neutrófilos, 1225Neutropenia, 1228Osteogénesis imperfecta, 1294Pancitopenia, 1192Paraparesia espástica tropical, 1274Plaquetaféresis, 1314Plaquetas, 1288Plasma fresco congelado, 1317plasminógeno anormal, 1311Policitemia vera, 1239poliglobulias, 1244Proteína C, 1292proteinuria de Bence-Jones, 1263Púrpura,

de Schönlein-Henoch, 1295senil de Bateman, 1294trombocitopénica idiopática, 1299

Púrpuras vasculares, 1293Quimioterapia, 1252Radioterapia, 1251Reacción,

leucemoide, 1237leucoeritroblástica, 1246

transfusional hemolítica, 1217Régimen de acondicionamiento, 1280Resistencia a la proteína C, 1311Reticulocitosis medular histiocítica deScott y Robb-Smith, 1271Retrovirus, 1274Sangre total, 1315Sarcoma granulocítico, 1235Semilogía eritrocitaria, 1196Síndrome de,

Bernard Soulier, 1299de Chediak-Higashi, 1297de Duncan, 1273de Ehler Danlos, 1294de Epstein-Fechtner, 1297de Evans, 1299de Gainsböck, 1244de hiperviscosidad, 1264de Kasabach-Merritt, 1299de la plaqueta gris, 1297de leucostasis, 1236de Marfan, 1294de Montreal, 1297de Sézary, 1254de Wiskott-Aldrich, 1297del histiocito azul marino, 1271hemofagocítico reactivo, 1270hemolítico urémico, 1299

Síndromes histiocíticos, 1269Síndromes mielodisplásicos, 1191tesaurismosis, 1271Trasplante de médula ósea, 1278Tratamiento fibrinolítico, 1313Tricoleucemia, 1254Tromboastenia de Glanzmann, 1299Trombocitemia esencial

hemorrágica, 1239trombosis arteriales y venosas, 1310Urokinasa, 1291Virus,

de Epstein-Barr, 1273de la inmunodeficiencia humana

I, 1274linfotropa T humano

I (HTLV-I), 1274linfotropo T humano, 1276linfotropo T humano

II (HLTV-II), 1274

1320

INDICE DE MATERIAS

APOYO ICONOGRAFICO

EN HEMATOLOGIA

Tinción de azul cresil brillante. Obsérvese los reticulocitos. Frotis de sangre periférica en el que se aprecian hematíes dediferentes formas (poiquilocitosis), y contenido.

Sideroblastos en anillo. Tinción de Perls. Macrocitos ovales y neutrófitos hipersegmentales (pleocario-citos), en la sangre periférica de un paciente con anemia me-galoblástica.

Anemia hemolítica microgiopática. Se observan hematíesfragmentados (esquistocitos).

Neumonía por Nocardia en un paciente con A. medular.

Nótese las alteraciones fenotípicas del cráneo, facies, columnay abdomen (hepatoesplenomegalia) en niño con talasemia.

Hematíes en forma de hoz o drepanocitos, en anemia de célu-las falciformes.

Punteado basófilo en el interior de los hematíes.

ICONOGRAFIA HEMATOLOGIA

Tinción azul cresil brillante. Obsérvese los cuerpos de Heinz

Biopsia ósea de aplasia medular. Se aprecia una médula va-cía y un solo islote celular.

Múltiples absecesos en paciente con enfermedad glanuloma-tosa crónica.

Leucemia aguda linfoblástica tipo L-1. Blastos uniformementepequeños con escaso citoplasma.

Leucemia aguda linfoblástica tipo L-3. Obsérvese la intensabasofilia y vacuolización citoplasmática.

Ulcera en cavidad oral. Agranulocitosis. Leucemia aguda promielocítica hipergranular (M-3).

Herpes zoster intercostal en paciente con LLC.Sideroblastos en anillo: Tinción de Perls.

Diseritropoyesis. Hematíes con dos y tres núcleos.Mielofibrosis. Obsérvese un frotis de sangre periférica conun eritroblasto y hematíes en lágrima (dacriocito).

ICONOGRAFIA HEMATOLOGIA

Frotis de sangre periférica en un paciente con leucemia mie-loide crónica.

Trombosis de la vena central de la retina. Se observa edemade papila, hemorragias y exudados.

Linfocito granular grande. Célula binucleada de Reed Sternberg.

Herpes zoster oftálmico. E. de Hodgkin.

Infiltración ocular por linfoma no Hodgkin. Obsérvese laprotrusión del ojo.

Linfoma difuso. Estructura ganglionar destruida por una in-filtración en «sabana» de linfocitos neoplásicos.

Infiltración dérmica por linfoma. Nódulos linfomatosos.

Eplenomegalia gigante extirpada en un paciente con tricoleuce-mia.

Células de Guacher en un frotis de médula ósea.Sarcoma de Kaposi en mucosa oral. Paciente con SIDA.

Linfocitos T estimulados, propios de la MNI. Nótese el ampliocitoplasma adaptado a los hematíes de su entorno.

Plasmocitos y plasmoblastos. Aspirado medular de mielomamúltiple.

ICONOGRAFIA HEMATOLOGIA

Necrosis tisular por extravasación de adriamicina.

Fenómeos de necrosis dérmica en un paciente con deficien-cia de proteína C en tratamiento con dicumarínicos.

Frotis de sangre periférica en el que se observan hematíes ydos plaquetas.

Megacariocitos maduro en la médula ósea. A la derecha seobserva un megacariocito inmaduro.

Distribución típica en la púrpura de Schönlin-Henoch. Hematoma tras una caída en niño con hemofilia A severa.

A. CID. Se aprecia púrpura petequial y equimosis.