Pasado, presente y futuro de la anticoagulación

Dr. Reche

Hospital Universitario Virgen Macarena. Sevilla.

Mortalidad por ETEV en Europa

100.000

200.000

300.000

400.000

500.000

600.000 543.000

87.000 64.000 53.0005.800

ETEVcáncer mama

cáncerpróstata

accidentestráfico

SIDA

Mu

erte

s p

or

año

Cohen, AT et al. Thromb Haemost. 2007;98:756-764

La ETEV produce más muertes que la suma de cáncer de mama, cáncer de próstata, sida y

accidentes de tráfico juntos.

Prevención de la ETEV: opciones disponibles

Métodos físicos.

Métodos farmacológicos.

Métodos físicos

A) Movilización activa:

- Deambulación precoz.

- Posición de Trendelenburg.

B) Compresión mecánica con medias elásticas.

C) Compresión neumática intermitente.

D) Filtros de vena cava inferior.

A) Movilización activa

- Deambulación precoz.

- Como norma general, evitar la inmovilización en cama. - El tiempo de permanencia en ella, debe ser con movilización activa y/o pasiva de las piernas y con las extremidades elevadas (Posición de Trendelenburg).

- Elevar los pies de la cama 15º incrementa un 20-30% del flujo venoso.

B) Compresión mecánica con medias elásticas

- Es el método más sencillo y económico para evitar la estasis venosa.

- Reduce la frecuencia de trombosis entre el 4-14%, pero menos que los fármacos.

C) Compresión neumática intermitente

- Dispositivo conectado a una botas hinchables que comprime (10 seg cada minuto a presiones de 35-40 mm Hg).

- Aumenta el flujo venoso hasta un 200 %. - Vacía las venas profundas de la pantorrilla en dirección proximal. - Método incómodo y caro que no puede aplicarse en extremidades con fracturas. - Utilización prácticamente restringida a situaciones con especial riesgo hemorrágico..

D) Filtros de vena cava inferior

- Único mecanismo efectivo para impedir la migración de coágulos hacia el pulmón desde TVP de extremidades inferiores.

- Colocación percutánea por las venas femoral o yugular interna. - Se indica como profilaxis en casos seleccionados (contraindicación absoluta al uso

de anticoagulantes, EP en pacientes con TVP bien tratados, embolias sépticas, pa- cientes sometidos a embolectomía pulmonar, enfermos con sangrado activo y poli- traumatismo de extremidades inferiores que impide el uso de la CNI).

Filtro de VCI tipo Gunther Tulip(temporales o permanentes)

Métodos farmacológicosMétodos farmacológicos

• 1. Ácido acetilsalicílico (AAS).1. Ácido acetilsalicílico (AAS).

• 2. Heparina no fraccionada (NHF) sal sódica.2. Heparina no fraccionada (NHF) sal sódica.

• 3. Heparina no fraccionada (HNF) sal cálcica.3. Heparina no fraccionada (HNF) sal cálcica.

• 4. Antagonistas de la Vitamina K.4. Antagonistas de la Vitamina K.

• 5. Heparinas de bajo peso molecular (HBPM).5. Heparinas de bajo peso molecular (HBPM).

• 6. Hirudina.6. Hirudina.

• 7. Fondaparinux sódico.7. Fondaparinux sódico.

• 8. Dabigatrán etexilato. 8. Dabigatrán etexilato.

• 9. Rivaroxabán.9. Rivaroxabán.

• 10. Apixabán y otros.10. Apixabán y otros.

1. AAS

• Acción inhibitoria sobre el funcionalismo plaquetario.

• Se emplea para prevenir y tratar fenómenos tromboembólicos arteriales.

• Es efectiva en pacientes con angor estable, IAM, isquemia cerebral transitoria, ictus cerebral trombótico y enfermedad arterial periférica.

2. Heparina no fraccionada (HNF) sal sódica

• Descubierta por Jay Mc Lean, estudiante de Medicina, en 1916.

• William Howell, profesor de fisiología en la Universidad John Hopkins, en Baltimore aisló en 1922 un material similar, al que denominó “heparina” (Am. J. Physiol., 1922; 63: 434-5).

• Clarenc Crafoord, en Estocolmo, comenzó a inyectar preparados de heparina para prevenir la trombosis postoperatoria (Acta Chir. Scand., 1937; 79: 407-26).

• 1937: Charles Best, en Canadá, emplea heparina para prevenir los coágulos durante las transfusiones de sangre. Gran utilidad; durante la II Guerra Mundial. Así mismo, su técnica posibilitó el desarrollo de:

- Circulación extracorpórea; - Hemodiálisis (1944).- Cirugía del by-pass cuando el argentino René Favaloro ideó, en 1967, la técnica

del by-pass coronario.

• Primer fármaco con acción anticoagulante empleado.

• Forma de administración de la sal sódica: endovenosa, discontinua o en perfusión.

• No atraviesa la barrera placentaria.

• Vida media dosis dependiente: 30-180 minutos.

• Riesgo de TIH - tipo II.

• Control: TTPa.

• Antídoto: Sulfato de Protamina.

3. Heparina no fraccionada (HNF) sal cálcica

- 1960: irrupción de la sal cálcica de heparina.

- Administración subcutánea.

- Dosis profilácticas:

- 0,2 ml = 5000 UI / 8 horas.- 0,3 ml = 7500 UI / 12 horas.

- Dosis terapéuticas

- 01, ml / 10 Kg peso corporal / 12 horas.

4. Anticoagulantes orales

• Son antagonistas de la Vitamina K.

• Sustancias descubiertas por Link (1941) con capacidad para interferir la síntesis de factores vitamina K-dependientes de origen hepático - II, VII, IX, X - y las proteínas C y S (inhibidores fisiológicos de la coagulación).

• Se aislaron tras el estudio de una enfermedad hemorrágica del ganado vacuno por ingesta de trébol dulce fermentado (spoiled sweet clover).

• Uso clínico generalizado a partir de 1951.

Modelos básicos estructurales

• a) Cumarinas: (derivados de 4-hidroxicumarina). -

1- Acenocumarol (3-acetonil-p-nitrobencil-4-hidroxi-cumarina): UNO / 4 mg.

2- Warfarina (3-acetonil-bencil-4-hidroxi-cumarina sódica): 1, 3, 5, 10 mg.

3- Femprocumona 3 mg.

• b) Indandionas (derivados de la indan-1,3-diona).

¿Qué es el control de INR?

• Internacional Normalized Ratio (INR) es el único índice aceptado para el control de los ACO.

TP paciente

• I.N.R. = ( ---------------- )ISI TP control

Fármacos que potencian la actividad anticoagulante oral

• Analgésicos.

• Antiinflamatorios.

• Antimicrobianos.

• Antifúngicos (derivados imidazólicos) .

• Antiácidos, anti-H2 secretores.

• Antidiabéticos orales (si coinciden las tomas de ACO y antidiabéticos orales, éstos también pueden ser potencia-dos por aquéllos).

• Hipolipemiantes.

• Antidepresivos.

• Uricosúricos.

• Antiepilépticos.

• Antiarrítmicos.

• Laxantes.

• Anabolizantes.

• Sedantes.

• Hipotensores.

• Fármacos para el enolismo crónico.

• Vitaminas (A y E a dosis elevadas).

Fármacos que inhiben la actividad anticoagulante oral

• a) Antimicóticos (Griseofulvina).

• b) Tuberculostáticos (Rifampicina puede hacer imposible el control).

• c) Antiácidos (Carbonato de bismuto, Trisilicato de magnesio, Sucralfato).

• d) Hipolipemiantes (Colestiramina, Resina aniónica, Clorhidrato de colestipol, esta- tinas).

• e) Antiepilépticos (Carbamacepina y valpróico dificultan sensiblemente el control).

• F) Otros (Preparados dietéticos o fármacos que contengan vitamina K).

5. Heparinas de bajo peso molecular (HBPM)

• Las HBPM son fragmentos de HNF que se obtienen por despolarización, química o enzimática.

• Peso molecular oscila entre 4000 - 5000 d.

• Inactivan el FXa, siendo incapaces de inactivar la trombina (FIIa).

• Vida media larga que posibilita administrarla cada 12 a 24 horas.

• Idénticas indicaciones a la HNF.

• Su administración subcutánea facilita el uso extrahospitalario.

• Curva de dosis respuesta estable por lo que no requiere monitorización rutinaria.

• Tienen como efectos adversos: trombocitopenia, manifestaciones hemorrágicas, os-teoporosis en tratamientos prolongados.

6. Hirudina

• Sustancia localizada en la saliva de la sanguijuela que se emplea como anestésico, vasodilatador, anticoagulante y para flebotomías en sociedades tradicionales.

• Lepirudina es una hirudina recombinante.

• Actúa sobre una diana única, la trombina. • La heparina puede producir un efecto adverso grave, la TIH - tipo2.

• La Hirudina, es la alternativa al tratamiento, al no inducir trombocitopenia.

• Este fármaco puede causar reacciones alérgicas, incluyendo anafilaxia y shock.

• Se han notificado reacciones anafilácticas con resultado de muerte en pacientes reex- puestos a ella en un segundo ciclo de tratamiento o en subsiguientes.

• Los pacientes deben ser informados si la han recibido y dejar constancia en su historia clínica y en el informe de Alta Hospitalaria.

7. Fondaparinux sódico

Pentasacárido

- Primer fármaco anticoagulante de una nueva clase terapéutica sintética.

- Selectividad frente al FXa.

- Alternativa a HNF y/o HBPM en casos de TIH tipo-II.

¿ Existe el anticoagulante ideal ?¿ Existe el anticoagulante ideal ?

• Si lo hubiese debería cumplir los siguientes requisitos:

- Alta relación eficacia / seguridad. - Respuesta predecible a la dosis.- No precisar controles de laboratorio.- Posibilidad de administración parenteral y oral.- Comienzo de acción rápido. - Escasez de efectos colaterales. - Interacción mínima con otros fármacos.

- Disponibilidad de test que capten las modificaciones en la coagulación.- Disponibilidad de un antídoto.

DirectosLepirudinBivalirudinArgatrobanDabigatran TGN-167

IndirectosFondaparinuxIdraparinux

Propagación

Formación de coaguloFibrinógeno Fibrina

Trombina

Protrombina

X IX

Xa IXa

II

IIa

VIIaTF

DirectosRivaroxaban

ApixabanDX-9065aDU-176bYM-150

AT

Factor inactivo

Factor activo

Transformación

Catálisis

Los nuevos anticoagulantes actúan sobre una diana única

Inicio

Dabigatrán etexilato (DBG)

Nuevo IDT aprobado por el Comité para Productos Medicinales de Uso Humano de la Agencia Europea del Medicamento (11 / 02 / 2008).

Indicación inicial: Profilaxis del TEV en pacientes adultos sometidos a cirugía programada de ATC o ATR.

04 / 08 / 2011: la Comisión Europea aprobó la indicación de Dabigatrán en preven-ción del ictus y la embolia sistémica en pacientes con FA no valvular.

• Se puede dar en dosis única diaria, oral y fija en la indicación aprobada.

• Acción rápida (pico máximo a las 2 horas).

• Efecto previsible y uniforme sin precisar controles.

• Bajo potencial de interacciones fármaco – fármaco.

• No presenta interacciones fármaco – ingesta de alimentos.

• Eliminación por vía renal.

• Vida media: 8 horas con una sola dosis. 14 - 17 h. tras varias dosis.

• Neutralización en caso de hemorragias: no hay inhibidor hasta el momento.

DBG: Posología y administración en poblaciones especiales

• Ancianos: experiencia clínica limitada en > de 75 años (precaución). Recomendar 150 mg una vez al día, tomados en 2 cáps. de 75 mg.

• Insuficiencia hepática: no recomendar si enzimas hepáticas duplican la normalidad.

• Peso: en pacientes con peso < 50 ó >110 kg la experiencia clínica es muy limitada.

• Postoperados con mayor riesgo de hemorragia: precaución en IR moderada (aclara-miento de creatinina 30 - 50 ml/min).

• Niños y adolescentes: no hay experiencia. Dabigatrán etexilato no está recomendado en menores de 18 años.

• Uso concomitante de Dabigatrán etexilato con Amiodarona: reducir la dosis a 150 mg diarios.

DBG: Precauciones especiales de empleoDBG: Precauciones especiales de empleo

• Anestesia espinal / anestesia epidural / punción lumbar

En pacientes sometidos a COM no se puede excluirse la aparición de hematomas epidurales o espinales que causen parálisis a largo plazo o permanente, al emplear de forma concomitante dabigatrán y anestesia espinal / epidural / punción espinal.

No se recomienda su uso en pacientes a los que se administra anestesia mediante catéteres epidurales permanentes tras una intervención.

La administración de la primera dosis debe realizarse como mínimo 2 h después de retirar el catéter.

DBG: Interacción con medicamentos

Anticoagulantes y antiagregantes plaquetarios• No se recomienda el uso simultáneo con HNF, derivados de heparina, HBPM, fonda-

parinux, desirudina, trombolíticos, antagonistas de los receptores GPIIb/IIIa, clopido-grel, ticlopidina, dextrano, sulfinpirazona y antagonistas de la vitamina K.

Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs)• No existe interacción con diclofenaco. No obstante, se recomienda estrecha vigilan-

cia en busca de signos hemorrágicos.

Interacciones con Amiodarona• Reducir Dabigatrán a 150 mg/dl si se toma amiodarona de modo simultáneo.

Dada la larga semivida de la amiodarona, la interacción farmacológica puede persis-tir durante semanas tras interrumpirla.

Inhibidores de la glicoproteína - P• Precaución con los inhibidores potentes de glicoproteína-P (verapamilo, claritromici-

na y otros).

DBG: contraindicacionesDBG: contraindicaciones

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

• Pacientes con I. R. grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml / min).

• Hemorragia activa clínicamente significativa.

• Lesiones orgánicas con riesgo de hemorragia.

• Alteración espontánea o farmacológica de la hemostasia.

• Insuficiencia o enfermedad hepática que pueda afectar a la supervivencia.

• Tratamiento concomitante con quinidina.

Rivaroxabán (RVB): presente y futuro

Prevención de la ETEV tras reemplazo programado de rodilla y cadera- Junio 2009: se aprueba la indicación en España.- Comercializado en mas de106 paises. Mas de un 106 pacientes tratados.- Único nuevo anticoagulante oral aprobado por la FDA en COT en EEUU.

Tratamiento de la Trombosis venosa profunda

- 22 / 09 / 2011: Comité de Medicamentos de Uso Humano de la EMA ha dado su opinión positiva en esta indicación.

- En España es probable comercializarlo, para dicha indicación, a mediados de 2012.

Prevención del Ictus y embolia sistémica en pacientes con FA no valvular

- En Europa la situación es igual a la de Tratamiento de la TVP.

- En EEUU, en Septiembre 2011, el Comité de Expertos del Área Cardiovascular y Renal de

la FDA dio su valoración positiva.

- Se espera aprobación para el 5 de Noviembre.

Rivaroxaban (RVB)

• Nuevo y específico IDFXa.

• Absorción rápida con Cmax a las 2-4 horas de la toma.

• Fenitoina, carbamazepina, fenobarbital e Hierba de San Juan pueden reducir su ab-sorción.

• Rivaroxaban + Rifampicina disminuye su absorción ~ 50%.

• Eliminación:

– Una tercera parte es excretada de forma inalterada por la orina.– De las dos terceras partes metabolizadas: la mitad es eliminada por vía renal y la

otra mitad por vía fecal.– Vida media de 9 horas (7–13 horas).

RVB: indicaciones y posología

- En pacientes sometidos a cirugía mayor de cadera la duración del tratamiento será de 5 semanas.

- En pacientes sometidos a cirugía mayor de rodilla se recomienda una duración de 2 semanas.

PTC - PTR

Dosis 1 compr. de 10 mg una vez al día con independencia de peso, edad, sexo o raza.

Tiempo de inicio de la primera dosis 6 – 10 horas tras el cierre quirúrgico

Siguiente dosis Cada 24 horas

RVB

Ajuste de dosis

Pesos extremos No es necesario

Edad > 65 años No es necesario

Sexo No es necesario

Raza No es necesario

Insuficiencia renal No es necesario. Puede administrarse hasta aclaram. de creatinina > 15 ml / m

Insuficiencia hepática No es necesario. Puede administrarse en insuficiencia hepática moderada si no está

asociada a coagulopatía

RVB: interacciones

• No se han observado interacciones clínicamente relevantes con:

– AINEs (incluida la aspirina).– Clopidogrel.– Enoxaparina.– Digoxina.– Antiácidos como la ranitidina.– Atorvastatina.

• Rivaroxaban puede administrarse con o sin alimentos.

RVB: contraindicaciones / * No recomendado

Hipersensibilidad al principio activo

Hemorragia activa clínicamente significativa

Hepatopatía asociada a coagulopatía

Embarazo y lactancia

• I.R. con aclaramiento de creatinina < 15 ml / min

• Tratamiento concomitante con antimicóticos azólicos

• Tratamiento concomitante con inhibidores de la proteasa del VIH

RVB: recomendaciones en sobredosificaciónen sobredosificación

• En caso de sobredosis, si aparecen hemorragias:

- Interrumpir o retrasar el tratamiento.

- Administrar complejo protrombínico.

- Instaurar tratamiento sintomático (compresión mecánica, intervención quirúrgica, transfusión hemoderivados).

Reversal of Rivaroxaban and Dabigatran by Prothrombin Complex Concentrate. A Randomized, Placebo-Controlled, Crossover Study in Healthy Subjects

Circulation, 2011; 124: 1508-1510. September 6, 2011.

• ConclusionProthrombin complex concentrate immediately and completely reverses the anticoagulant effect of rivaroxaban in healthy subjects but has no influence on the anticoagulant action of dabigatran at the PCC dose used in this study.

¿ Que debemos valorar ?

Factores médicos potencialmente negativos

- a) Reversibilidad: la ausencia de antídoto que revierta Dabigatrán en situaciones de sangrado activo es motivo de preocupación.

- b) Adherencia al tratamiento: la monitorización conciencia de la toma del ttº. En FA, DBG / 12 h lo que supone doble riesgo de inadecuado cumplimiento. Dispepsia

(ác. tartárico). Los IBPs inhiben la secreción de ácido gástrico, lo que reduce del 20-25% la absorción de DBG.

- c) Desconexión con los especialistas encargados de la anticoagulación: impide el consejo periódico de estos profesionales. - d) Complicaciones y limitaciones del empleo de antiagregantes: DBG y RVB y AAS se pueden asociar, pero no a Clopidogrel porque aumenta el riesgo hemorrágico. - e) Suspensiones del fármaco por cirugía o procedimientos cruentos o no: RVB limita

limita una cirugía de urgencia. En cirugía programada dejar pasar la semivida del fármaco. DBG se puede revertir con Complejo protrombínico.

- f) Poca información de los pacientes: el grado de información de los ACO será difícil de conseguir con los pacientes distanciados de las unidades TAO.

- g) Complicaciones: en el estudio RE-LY destaca un leve incremento del riesgo de padecer un IAM y de los sangrados digestivos.

- h) Insuficiencia renal y hepática: en IR severa e insuficiencia hepática los nuevos anticoagulantes están contraindicados.

- i) Resultados clínicos en la vida real: los resultados proceden de ensayos clínicos por lo que hasta ahora no disponemos en grandes poblaciones a largo plazo.

- j) Pacientes ancianos: excluidos en la mayoría de los ensayos clínicos. En Re-LY los resultados no parecen tan favorables en este segmento de edad.

- k) Interacciones farmacológicas: los nuevos anticoagulantes tienen interacciones significativas:

- DBG: Inhibidores de la glicoproteina-P, amiodarona, rifampicina, quinidina.- RVB: Inhibidores de proteasas y de antimicóticos con el grupo azol.

Factores médicos potencialmente positivos

- a) No necesita monitorización: este será el beneficio fundamental percibido por los pacientes y repercutirá en su calidad de vida.

- b) Eficacia mayor que los cumarínicos: es el principal argumento médico para su prescripción. El beneficio será de mayor importancia en los ACO incontrolados.

- c) Seguridad y ampliación de pacientes potenciales: resultados del ensayo RE-LY, en el que la dosis menor tenia igual seguridad y mayor eficacia que warfarina ha

de permitir tratar a pacientes con FA no tratados antes por temor al sangrado.

- d) Papel en la reversión del fármaco: los hematólogos, dada la ausencia actual de un antídoto con dabigatran, deben ser los responsables de conocer las altena- tivas terapéuticas disponibles en cada momento y de su selección para un caso concreto. De igual modo, tendrían que ocuparse de la monitorización de la fase aguda disponiendo de los dispositivos y recursos necesarios para ello.

- e) Suspensiones del fármaco por cirugía o procedimientos cruentos: convendría la confirmación de algún test de laboratorio para controlar, en caso de necesidad,

el estado coagulativo de los pacientes (Test de Ecarina, TTPa, TT para DBG)), (Actividad Anti-Fxa para RVB)..

- f) Menos interacciones farmacológicas: pero existen y deberemos informar de ellas a los pacientes y a otros especialistas.

Factores organizativos potencialmente negativos

- 1) Precio: muy superior al de los ACO cumarínicos. Valorar, en costes, desplaza- zamientos, controles, horas de trabajo perdidas e ictus evitados por la posible mayor eficacia de los nuevos anticoagulantes.

- 2) Acciones de regulación y control: posible control de su empleo por las entidades sanitarias. ¿restricciones para dispensarlo? ¿prescriptores autorizados?.

- 3) Dificultad de migración de los cumarínicos a los nuevos anticoagulantes: hay que plantearse diversas cuestiones:

- Que pacientes deben ser reconducidos a los nuevos tratamientos?. - Que hacer con los que están bien controlados con ACO?. - Como evaluar a tantos candidatos?. - Como explicar a los no candidatos al nuevo fármaco porque no lo son?. - Como educar al paciente al ser cambiado al nuevo fármaco?. - Quién asumirá la labor administrativa que supone el cambio?.

- 4) Visión economicista del proceso por las gerencias: es una amenaza muy real al poder considerar que una reducción aparente de actividad se debe traducir en

una disminución de recursos.

Factores organizativos potencialmente positivos

- 1) Presión de los pacientes: lo innecesario de la monitorización con la mejora de la calidad de vida sensibilizaran a los políticos al presionar los pacientes.

- 2) Disminución de las solicitudes analíticas y en las salas de espera: redundará en beneficio de la confortabilidad de los pacientes que continúen siendo atendidos.

- 3) Formación de los pacientes y dirigida a otras especialidades: los Servicios de Hematología tienen el contexto óptimo para formar a los pacientes, seleccionar

los fármacos más adecuados, monitorizar si es preciso y actuar en situaciones especiales.

- 4) Disminuir las consultas por interacciones: por el perfil de los nuevos fármacos, pero continuarán las de los que permanecen con AVK.

- 5) Organizar la migración de los cumarínicos a los nuevos anticoagulantes: se debe coordinar todo este proceso por los hematólogos y los diversos ámbitos de aten- ción sanitaria implicados.

- 6) Aumento de la complejidad: el advenimiento de los nuevos anticoagulantes y el desarrollo de tratamientos mixtos antiagregante y anticoagulante, triples e inclu- so cuádruples, elevará la complejidad de la atención al paciente.

Conclusiones

Ventajas

• Inicio rápido de acción.

• Efecto terapéutico predecible.

• Menos interacciones con otros fárma-cos.

• No necesidad de monitorización.

• Eliminación del régimen inicial de dos fármacos.

• Disminución de la necesidad de aten-ción médica.

• Aumento de la calidad de vida para los pacientes.

• Mejores condiciones para tratar a los pacientes no tratados.

Inconvenientes

• Vida media corta de ahí la importancia de la adherencia al tratamiento.

• La falta de controles limita al médico la formación del paciente.

• Disminución de la detección precoz de problemas.

• Dificultad para determinar si la terapia específica ha fallado.

• Necesidad de ajuste de la medicación en la disfunción renal y/o hepática.

• Ausencia de un antídoto a DBG.

• Falta de precisión sobre los efectos sobre los parámetros de laboratorio.

• Fármacos con mayor coste económico.

Gracias por vuestra Gracias por vuestra atención atención