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Por Jorge Oscar Errecalde*

* DVM.MD.BVSc (HONS). MMED VET (PHARM ET TOX)

DVSc. Profesor Titular de Farmacología. Facultad de

Ciencias Veterinarias. Universidad Nacional de la Plata.

Mucho tiempo ha pasado desde aquel momen-to en que la genialidad de Alexander Fleming le permitió ver más allá de una simple contami-nación de una placa de Petri, para hacer uno de los descubrimientos más trascendentes de la his-toria de la humanidad. Así se inicia la era de la antibióticoterapia.

Hubo otros quimioterápicos que precedieron a la penicilina por unos años, el atoxil, introducido por Ehrlich en 1907, el salvarsán y el neosalvarsán, todos arsenicales, inician, junto con el siglo, el uso de quimioterápicos para tratar infecciones. Aún luego del descubrimiento de la penicilina en 1928, pasaron varios años hasta que ésta llegara al uso clínico. En 1935, Domagk comunica el des-cubrimiento del Prontosil, la primera sulfamida. Sin embargo, siempre se considera, y con razón, al descubrimiento de la penicilina como el que dispara la era de los antibióticos. Esto se produce recién en los primeros años de la década del 40, cuando los cultivos en profundidad de grandes tanques de fermentación, permiten obtener peni-cilina en cantidades grandes.

Luego van apareciendo otros agentes, primero lentamente, estreptomicina, clortetraciclina, clo-ranfenicol y luego se aceleran los descubrimientos, hasta llegar a nuestros días en que contamos con un enorme arsenal de quimioterápicos.

A partir de la penicilina, se obtuvieron muchos de-rivados, en la búsqueda de la mejora de ciertas características, que en el antimicrobiano original, parecían deficitarias. De esta manera, aparecen las penicilinas ácido resistentes como la penici-lina V, que se pueden administrar oralmente sin

ser inactivadas por los ácidos gástricos de los monogástricos; también aparecen las penicilinas penicilinasa-resistentes, con capacidad de resistir el ataque de bacterias resistentes, productoras de enzimas capaces de inactivar a la molécula madre, como es el caso de meticilina y oxacilina; se ac-tuó además sobre el espectro, que en el caso de la penicilina es relativamente estrecho. Apare-cieron, de esta manera ampicilina y amoxicilina, que tienen un espectro sustancialmente mayor que la penicilina. También se obtuvieron penici-linas con acción frente a Pseudomonas, una bac-teria muy difícil de combatir, siendo el ejemplo la carbenicilina. La molécula de penicilina fue combi-nada también con diversas sales, surgiendo de esta manera las penicilinas procaínica y benzatínica, que tienen la característica de depositarse en el sitio de administración, para ser liberadas lentamente con posterioridad, lo que vino a resolver el inconveniente de las cortas semividas de eliminación de las penicili-nas con respecto a otros agentes.

El efecto antibacteriano se basa esencialmente en la actividad quimioterápica del antibiótico. La capacidad quimioterápica es la selectividad toxi-cológica que permite a la molécula antibiótica ac-tuar contra el microorganismo y no actuar contra el hospedador. Hay diferentes capacidades qui-mioterápicas, drogas más o menos selectivas. Un antimicrobiano que actúe a nivel de la síntesis proteica, actúa selectivamente sobre el ribosoma bacteriano, porque éste es diferente del ribosoma del mamífero, pero las diferencias no son tan mar-cadas, por lo que no se puede asegurar ausencia de toxicidad. Un antimicrobiano que actúe sobre la pared celular bacteriana, por su parte, es un quimioterápico perfecto porque en las células de

:: NUEVOS CONCEPTOS EN TERAPIA ANTIMICROBIANA

los mamíferos no existen las paredes celulares, no tiene entonces receptores en los que fijarse y ejercer su acción.

En la batalla entre el antimicrobiano y el micro-organismo, éste último tiene muchas herramien-tas para evitar el efecto de aquél. Entre ellas, la ubicación en sitios intracelulares difícilmente ac-cesibles y el “sueño bacteriano”, una forma de depresión metabólica que las hace poco suscep-tibles. Pero el mecanismo más importante, es el de la resistencia bacteriana. Esta es una forma de evi-tar la acción del antibiótico por mecanismos diver-sos, pero siempre eficientes: Impermeabilidad de la bacteria al antimicrobiano, expulsión del mismo por mecanismos activos, elaboración de enzimas que lo inactivan, utilización de vías metabólicas alternativas, mayor elaboración de determinado metabolito, modificación del sitio de unión del an-tibiótico, son algunos ejemplos. La resistencia bac-teriana se ha extendido y representa, actualmente, uno de los mayores problemas que la terapéutica antiinfecciosa enfrenta. Existe en este momento una discusión importante a nivel mundial sobre la correcta utilización de antimicrobianos. Efecti-vamente, a la luz de los nuevos conocimientos, es mucho lo que se puede aportar al uso racional de este tipo de drogas.

Los mecanismos de acción de los antimicrobianos nos permiten clasificar a estos medicamentos según su sitio de acción. Así tenemos a los agentes que actúan a nivel de la pared celular, como las peni-cilinas y cefalosporinas, glucopéptidos y nitrofura-nos. Otro grupo que actúa a nivel de la membrana bacteriana, donde encontramos a los aminoglucó-sidos (es un modo de acción no tan importante como el que describiremos después) y los ionófo-ros. Ya a nivel del ribosoma, en sus diferentes por-ciones, actúan inhibiendo la síntesis de proteínas aminoglucósidos, tetraciclinas, cloranfenicol, mac-rólidos y azúcares complejos. Finalmente, a diver-sos niveles ubicados entre la síntesis, estructura y función del ADN, trabajan las rifamicinas, quinolo-nas, sulfamidas y tetrahidropirimidinas.

Ya que nos estamos ocupando de explicar el funcionamiento de la asociación penicilina-es-

treptomicina, sería conveniente fundamentar el sinergismo que se establece a nivel del mecanis-mo de acción de estos agentes. La penicilina ac-túa a nivel de la pared bacteriana y, por ese efecto puede favorecer el pasaje de la estreptomicina al interior de la bacteria. La estreptomicina, por su parte, cuando establece su actividad a nivel del ri-bosoma 30S altera la síntesis de proteínas, lo que repercute a varios niveles dentro de la célula bac-teriana, siendo uno de ellos, la alteración de mem-brana y de sus características de permeabilidad. Esta alteración, favorece la entrada del mismo an-tibiótico y también de la penicilina. Es por todas estas razones que decimos que entre estos dos an-timicrobianos se establece un sinergismo.

Clásicamente hemos dicho que, para que un an-tibiótico sea eficaz, sus concentraciones plasmáti-cas deben ubicarse siempre (esto es durante todo el período interdosis y durante todo el tratamien-to) por encima de las concentraciones inhibitorias mínimas para el agente infeccioso que estamos combatiendo. Se trata de un concepto claro y muy razonable. Sin embargo, el aporte que nue-vos conocimientos han ido haciendo a la terapéu-tica antimicrobiana, nos permiten reconocer que lo antedicho no es algo absoluto, y que, por lo menos, hay algunas excepciones.

Últimamente, como hemos dicho, el conocimien-to se ha ampliado sustancialmente en esta área. Uno de los descubrimientos más trascendentes han sido los efectos post antibióticos (EPA). Los EPA son efectos del antibiótico sobre la bacteria, que perduran luego de que las concentraciones del an-timicrobiano han caído por debajo de la concen-tración inhibitoria mínima (CIM). Existen diversas explicaciones para estos EPA, pero esencialmente el fenómeno consiste en una prolongación de la actividad antibacteriana de varias horas. Este fenó-meno viene a explicar por qué algunas fluoroqui-nolonas se administran cada 24 horas, cuando sus concentraciones plasmáticas no superan la CIM de la bacteria a eliminar durante todo ese lapso y, aún así, son muy eficaces. Este fenómeno también fue descripto para los aminogluicósidos. Llegamos, pues a una primera e importante conclusión, en general, no es necesario que un antimicrobiano se

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encuentre por encima de la CIM para el patógeno actuante durante todo el período interdosis.

Posteriormente a este hallazgo, se asocia el EPA a la máxima concentración del antimicrobiano en plasma. Es decir que, a mayor pico de con-centración plasmática, mayor EPA. Esto permite caracterizar a un grupo de antibióticos, los que lla-maremos concentración dependientes. Entre ellos, como dijimos, están las fluoroquinolonas, los ami-noglucósidos y el metronidazol. Para estos medi-camentos es importante que el pico plasmático sea elevado, que supere como mínimo unas 10 veces la CIM y no interesa tanto durante cuanto tiempo del período interdosis la concentración cae por de-bajo de la CIM.

Pero aquí no termina la historia, al estudiarse lo que ocurría con otros antimicrobianos cuando se eleva-ban sus picos plasmáticos en busca de mayor EPA y mayor eficacia, se determinó que, en algunos ca-sos, la elevación de la concentración muy por en-cima de la CIM no reportaba mayores beneficios. En efecto, para este otro grupo, cuando las con-centraciones plasmáticas se elevaban por encima del doble o el triple de la CIM, no se observaban mejoras clínicas. Para estos antimicrobianos es más importante el tiempo de persistencia de las concentraciones por encima de la CIM durante el período interdosis. Según varios estudios, con un 50% del período interdosis por encima de la CIM, se asegura eficacia sin desarrollo de resistencia. De esta manera estamos caracterizando un nuevo gru-po de antimicrobianos, los que llamaremos “tiem-po dependientes”. Entre ellos mencionaremos a los beta lactámicos, los macrólidos (sin considerar la azitromicina), la clindamicina y la vancomicina.

Estos conocimientos vienen a dar por tierra con los conceptos básicos que manejamos durante déca-das. No es necesario que las concentraciones es-tén por encima de la CIM todo el tiempo y, para algunos medicamentos, cuanto más elevada la concentración máxima, mayor efecto.

Hace unos años, cuando se hablaba de una aso-ciación entre penicilinas (incluyendo penicilinas de depósito) y aminoglucósidos (clásicamente estrep-

tomicina o dihidroestreptomocina), se pensaba que se trataba de una asociación farmacocinética-mente “desbalanceada”, ¿por qué? Porque la semi-vida plasmática de la combinación de penicilinas les permitía prolongada persistencia en plasma, mien-tras la estreptomicina persistía solamente algunas horas. Nuestro grupo de investigación corroboró este hecho en bovinos y en especies menores. Este aparente “desbalance”, sin embargo, no era con-gruente con la eficacia de las combinaciones peni-cilinas-estreptomicina o dihidroestreptomicina. Al contrario, este tipo de combinación es, probable-mente, la más probada y difundida en el mundo, y su eficacia ha sido reiteradamente demostrada. ¿Cómo podemos explicar, entonces, esta incon-gruencia? Por suerte, tarde o temprano, la ciencia explica casi todo.

La penicilina es un antimicrobiano que cae den-tro de la categoría de los tiempo-dependientes, lo que significa que no es necesario que alcance concentraciones muy elevadas en plasma para ser efectiva, pero sí, necesita que las concentraciones se mantengan en el tiempo. La estreptomicina, por su parte, es un antimicrobiano concentración -dependiente, lo que significa que cuanto más alta su concentración, tendrá mayor eficacia. Esto es sorprendentemente simple y explica a la per-fección por qué ambas drogas constituyen una asociación tan eficaz. La penicilina, que no tiene EPA, cubre con sus concentraciones persistentes un período largo. La estreptomicina, que no tiene concentraciones persistentes, genera un pico de concentraciones elevadas, lo que da lugar al EPA que balancea su efecto con el de la penicilina. (Figura 1).

Algunos autores han manifestado que la penici-lina benzatinica, que da lugar a una curva con-centración versus tiempo prolongada y de bajas concentraciones, no es efectiva frente a gérmenes patógenos de campo. Esto es, indiscutiblemente, cierto. La penicilina benzatínica se ha utilizado como quimioprofilaxis de fiebre reumática en ni-ños, a efectos de prevenir infecciones por estrep-tococos. Utilizada de esta manera, la droga es capaz de prevenir la infección hasta un mes luego de su aplicación. Pero por cierto que esto es válido

solamente para el caso del estreptococo beta he-molítico grupo A (S. pyogenes), extremadamente susceptible a la droga. Con el resto de las bacte-rias menos susceptibles, las concentraciones que la droga alcanza en plasma, no le permitirían ac-tuar eficazmente. Sin embargo, otro es el resul-tado cuando se asocia a la penicilina benzatínica con penicilina procaínica. Ambas drogas suman sus concentraciones en plasma y, si bien ninguna de ellas alcanza niveles elevados, entre ambas en-tran en el rango de eficacia necesaria para com-

batir bacterias susceptibles. Si a las dos drogas sumamos estreptomicina, ampliamos fuertemente el espectro (hacia Gram negativos) y potenciamos el efecto penicilínico.

Figura 1: Concentraciones de penicilina y es-treptomicina luego de la administración IM de una combinación de ambos antimicrobianos.

100

10

1

0,1

0,01

0,25 0,5 1 2 4 6 8 10 12 24 48

Penicilina

Estreptomicina