AngiogénesisPara el crecimiento tumoral se requiere la formación de nuevos

vasos sanguíneos, proceso conocido como angiogénesis

The VEGF family of isotypes and receptors

Angiogenesis Lymphangiogenesis

VEGF-A, -B, PlGF

VEGFR-1 VEGFR-2

VEGF-A, -C, -D

VEGFR-3

VEGF-C, D

Disulfide bonds

Adapted from Hicklin, Ellis. JCO 2005

PP

PP

ANGIOGENESIS

Survival Proliferation Migration

PLC FAKPI3-K Ras

IP3PKC AKT Paxillin MAPK

ANGIOGENESIS

Survival Proliferation Migration

PLC FAKPI3-K Ras

IP3PKC AKT Paxillin MAPK

VEGFUnión y activación del VEGFR

Activación de la célula endotelial

VEGF: Un Mediador Clave de Angiogenesis

Functions of the VEGF family of receptors

VEGFR-11,2Crucial to embryonic angiogenesisDoes not appear to be critical in pathogenic angiogenesis. Present on activated vascular endothelial cells, dendritic cells, HSCs, leukemic tumor cells

VEGFR-21,3

Most important VEGF receptor in tumor angiogenesisMediates the majority of VEGF angiogenic effects.Present on vascular endothelial cells, circulating endothelial precursors, dendritic cells, leukemic cells

VEGFR-31,4 Found only in lymphatic endothelial cellsAssociated with lymph node metastasis

1. Hicklin, Ellis. JCO 2005; 2. Olofsson, et al. Proc Natl Acad Sci USA 1998 3. Ogawa, et al. J Biol Chem 1998; 4. Dumont, et al. Science 1998

6

Temario

• Vía del VEGF/VEGFR• Medicamentos antiangiogénicos

– Anticuerpos monoclonales– Inhibidores de tirosina kinasa– Otros

• Indicaciones de terapia antiangiogénica en oncología (2014)

• Efectos secundarios de los medicamentos antiangiogénicos

Bevacizumab es un anticuerpo

monoclonal que neutraliza el

VEGF circulante

10

Los inhibidores de tirosina kinasa ocupan el bolsillo normalmente

ocupado por el ATP, interfiriendo con mecanismo de acción…

Anticuerpos (y similares) vs TKI

• Anticuerpos– Parenterales– Reacciones infusionales– Totalmente específicos

• Anti VEGF• Anti VEGFR2• VEGF-Trap

• TKI– Pequeñas moléculas– Múltiples dianas además del

VEGFR TKI– Toxicidades de clase, y

relacionados con otras acciones

Principales medicamentos antiangiogénicos en oncología (2014)

Medicamento

Mecanismo de acción Indicación

Bevacizumab Anticuerpo anti-VEGF Cáncer de colon/rectoCáncer de pulmón (NSCLC)Cáncer de ovarioCáncer de cérvix uterinoCáncer de células renalesGlioblastomaCáncer de mama

Aflibercept VEGF-trap Cáncer de colon/recto

Ramucirumab

Anticuerpo anti-VEGFR2

Cáncer de estómago

Sunitinib TKI Cáncer de células renalesTumores neuroendocrinosTumores estromales gastrointestinales (GIST)

Pazopanib TKI Cáncer de células renalesSarcomas de tejidos blandosCáncer de ovario

Sorafenib TKI Cáncer de células renalesCarcinoma hepatocelularCáncer papilar/folicular de tiroides

Regorafenib TKI Cáncer de colon/rectoTumores estromales gastrointestinales (GIST)

Axitinib TKI Cáncer de células renales

Bevacizumab

Anticuerpo monoclonal anti-VEGF

1997: humanization of A4.6.1 produces bevacizumab

• Recombinant humanized monoclonal anti-VEGF antibody developed from murine anti-VEGF mAb A4.6.11

• 93% human, 7% murine

• recognizes all major isoforms of human VEGF, Kd = 8 x 10–10M

• terminal half-life 17–21 days

1. Presta, et al. Cancer Res 1997

Bevacizumab: Mecanismo de Acción

PP

PP

VEGFBevacizumab

VEGFBevacizumab

PP

PP

BLOQUEO de la activación del VEGFR

Bevacizumab: Mecanismo de Acción

VEGF inhibition using bevacizumab controls tumour growth

Bevacizumab has an antitumour effect bothalone and with chemotherapy

BevacizumabIrinotecan Time (days)

0 10 20 30 40 50 60

LS174t coloncancer xenograft

Tum

our v

olum

e (m

m3)

2,000

1,800

1,600

1,400

1,200

1,000

800

600

400

200

0

Control

Bevacizumab

Irinotecan

Irinotecan+ Bevacizumab

Yuan, et al. PNAS USA 1996

Regression of tumor vasculature:decreased vascular volume

• Decreased tumor vascular volume was observed in a colon adenocarcinoma xenograft model after administering an anti-VEGF mAb– by day 7 small vessels were not visible (right)

Control (saline) Anti-VEGF mAb

Jain. Nat Med 2001; Willett, et al. Nat Med 2004; Wildiers, et al. Br J Cancer 2003

Anti-VEGF

ReducesIFP and MVD

andincreases

drug delivery

Anti-VEGF antibody ‘normalizes’ the tumor vasculature

5mmHg15mmHg

0–1mmHg

2mmHg10mmHg

0–1mmHg

Jain 1988, 1990

Bevacizumab

• Droga contra el cáncer– Evita que se formen vasos sanguíneos que

permiten la nutrición de las células cancerosas• Se administra por la vena

– Lentamente• No requiere de premedicación si se administra

como agente único

Bevacizumab puede ser útil en:

• Cáncer de colon metastásico• Cáncer de riñón metastásico• Cáncer del pulmón metastásico (NSCLC)• Cáncer de ovario avanzado• Glioblastoma • Cáncer de cérvix uterino metastásico• Cáncer de mama metastásico

– (En USA y Colombia decretaron que no se podía usar para cáncer de mama)

Día 1 8 15 22 * 1 8 15…

Bevaciumab

Tiempo

Ciclo 1

Ciclo 2

Día 1 8 15 *

1 8 15…

Otras drogas

Tiempo

Ciclo 1Ciclo 2

Bvacicumab

El Bevacizumab se administra cada 2 o 3 semanas, y se puede combinar con otros agentes

Bevacizumab: dosis

5 mg/kg cada 2 semanas10 mg/kg cada 2 semanas7.5 mg/kg cada 3 semanas15 mg/kg cada 3 semanas

El Bevacizumab se administra cada 2 o 3 semanas según el esquema y la enfermedad…

Bevacizumab: Efectos secundarios comunes

• Hipertensión arterial• Proteínas en la orina (proteinuria)• Sangrado de mucosas (ie, nariz y boca)• Retardo en la cicatrización

VEGFR/TK

PLC PI3K

DAG

IP3 AKT

PKC

Ca/CM

eNOS

NO Vasodilatación

Vasoconstricción

Inhibición del VEGF/VEGFR

VEGF

Glomerular endothelial integrity

No proteinuria

VEGF

Proteinuria

Similar a la micronangiopatia trombótica

Bevacizumab: Efectos secundarios graves

• Raros• Reacciones infusionales

– Mareo– Caída de la presión arterial

• Perforación intestinal• Eventos isquémicos trombóticos arteriales (y venosos)

– Corazón– Cerebro– Trombosis

• Sindrome nefrótico• Disfunción miocárdica (corazón débil)• Muerte

– Extraordinariamente rara, pero posible (como con todos los medicamentos)

El Bevacizumab debe ser suspendido 4 semanas antes, y 4 semanas después de

cirugías mayores…

TKIs antiangiogénicos

Sunitinib: Anti-VEGF TKI

• Oxindole TK inhibitor • Orally bioavailable small

molecule• Selective multitarget

inhibition of:– PDGF-R– VEGF-R– Kit– Flt-3

• Plasma half-life 40 hours

NH

O

NHF

H3C

CH3

NH

O

N

CH3 CH3

Mendel et al. Clin Cancer Res 9, 2003

Principales medicamentos TKIs antiangiogénicos en oncología (2014)

Medicamento

Dosis Indicación

Sunitinib 50 mg qdx28/42d37.5 mg qd50 mg qdx14/21

Cáncer de células renalesTumores neuroendocrinosTumores estromales gastrointestinales (GIST)

Pazopanib 800 mg qd Cáncer de células renalesSarcomas de tejidos blandosCáncer de ovario

Sorafenib 400 mg bid Cáncer de células renalesCarcinoma hepatocelularCáncer papilar/folicular de tiroides

Regorafenib 160 mg qd Cáncer de colon/rectoTumores estromales gastrointestinales (GIST)

Axitinib 5 mg bid Cáncer de células renales

Kinase affinity profile - Ki app (nM)Sorafenib Sunitinib Pazopanib

VEGFR-1 15 229 10VEGFR-2 8 51 4VEGFR-3 10 30 6PDGFR-a 30 28 2PDGFR-b 14 7 5

C-Kit 2.4 0,45 15FLT-3 22 0.6 230

Otros kinasas

Raf Raf / Ret FGFR

EFECTOS SECUNDARIOS

Hipertensión arterial

Toxicidad CardíacaSíndrome mano-pie

Diarrea

Toxicidad Hematológica

Mucositis

Astenia

VGFR/TK

PLC PI3K

DAG

IP3 AKT

PKC

Ca/CM

eNOS

NO Vasodilatación

Vasoconstricción

Inhibición del VEGF/VEGFR

40

Hypertension all grade Grade 3/4

SORAFENIB 17% 4%

SUNITINIB 30% 8%

PAZOPANIB 40% 4%

TOXICIDAD CARDIACATOXICIDAD CARDIACA

La disfunción ventricular izquierda es el principal efecto adverso (12% de los pacientes), G3-4 en el 1-2% de los pacientes.

En el 27% de los pacientes se produce un descenso de la FEVI.

Las arritmias, y la prolongación del intervelo PR y QT son menos del 1% de los casos.

Se ha de realizar un estudio basal cardiológico que incluye FEVI y ECG. Durante el tto se ha de monitorizar trimestralmente la FEVI.

Se pueden utilizar IECAs y betabloqueantes. Si aparecen signos de Insuficiencia Cardiaca se puede utilizar furosemida 80 mg/día.

García Álvarez A, et al. Cardiovascular and Hematological agents in Medicinal Chemistry 2010; 8:11-21

Cardiotoxicidad asociada a inhibidores de kinasas

Sunitinib

Falla cardíacaFalla cardíaca 15% LVEF15% LVEF

HipertensiónHipertensión 10% LVEF10% LVEF

11% 19%

47% 28%

Chu TF, et al. Lancet 370; 2011-2019, 2007

hERG – Canal de K+ (Repolarizador)Potencial de acción cardíaco

hERG

↓ hERG-QT prolongado-Riesgo de Torsade-Dasatinib-Sunitinib, otros TKIs

↑ hERG-QT corto

Cardiotoxicidad asociada a inhibidores de kinasasSunitinib

Chu TF, et al. Lancet 370; 2011-2019, 2007

Mecanismos de toxicidad mitocondrial

Modelos de cardiotoxicidad por inhibidores de tirosina kinasa

Anormalidades encontradas

en las mitocondrias

(causa o efecto?)

Inhibición fosforilación oxidativaComplejo V, II y III

Apoptosis (mitocondrial)Activación Caspasa 9, Citocromo-c

Colapso del PM mitocondrialCalcio-dependiente

Apoptosis (RTK)Incremento razón Bcl-xS/Bcl-xL

Entre otros…Inhibe mTORIncrementa GLUT4

Cuando el nivel de energía es bajo, se activa este mecanismo compensador

AMPKSensor energético celular – crítico para la función miocárdica

Razón [ AMP + ADP ] / ATP

↑ AMPK Ac-CoACarboxiquinasa

↑ ↑ ATPATP[↑Cat / ↓Anab ] [↑Cat / ↓Anab ]

También es activado por GF (ie, LKB1)

Propende por restablecer el nivel energético celular

SÍNDROME MANO-PIE

Más frecuente con Sunitinib y Sorafenib. Consiste en la formación de lesiones hiperqueratósicas en

las zonas de presión. Suelen ser molestas y dolorosas.

Lacouture ME et al. The Oncologist 2008; 13:1001-1011.

SÍNDROME MANO-PIE

-Grados 1-4: 27%. Grados 3-4: 9%.-Medidas preventivas en manos y pies. Calzado flexible y ancho. Aplicar cremas hidratantes libres de alcohol, después del baño.-Grado 1: Continuar con las medidas preventivas. No es necesario modificar la dosis.-Grado 2: Medidas preventivas. Usar corticoides tópicos y si aparece el dolor analgésicos orales. -Grado 3-4: Interrumpir el fármaco mínimo una semana. Reevaluar al paciente. Si se resuelve el cuadro reiniciar con una escalada de dosis. Si no se resuelve suspender.

Lacouture ME et al. The Oncologist 2008; 13:1001-1011.

MUCOSITIS Se produce en el 10-30% de los pacientes en

tratamiento con ITK, siendo G3-G4 sólo en el 2% de los pacientes.

En ocasiones aparece estomatitis sin lesiones aparentes.

Mejoran rápidamente durante dos semanas de descanso, pero suelen reaparecer en los siguientes ciclos.

Tto: Enjuagues con colutorios sin alcohol, con anestésicos tópicos como lidocaína, y vaselina para las queilitis.Si aparece candidiasis oral: enjuagues con nistatina 5 ml 4 veces al día. Y si es necesario tratamiento oral: Fluconazol 100 mg al día durante 7 días.

Ivanyi P et al. Dtsch Arztebl Int 2008; 105 (13); 232-7.

ASTENIA

•Ocurre en el 65-73% de los pacientes, aunque sólo el 10% experimenta astenia severa que interfiere con la actividad diaria (grado 3).

•Normalmente aparece entre la 2ª y 3ª semana de iniciar el tto.

•Los síntomas pueden mejorar durante las dos semana de descanso, sobre todo en pacientes con baja carga tumoral.

Medidas Preventivas: Identificar posibles causas como dolor, depresión, hipotiroidismo,

anemia, hipofosfatemia, hipomagnesemia, malnutrición.

Si la calidad de vida se ve comprometida por la astenia reducir dosis.

Tibes, R., Trent, J., y Kurzrock, R. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2005; 45, 357-384.

DIARREA

Todos los grados: 50%.

Al contrario de lo que ocurre con la diarrea inducida por la quimioterapia, que generalmente

es continua, la diarrea inducida por sunitinib puede ocurrir de forma irregular.

La diarrea G1-G2 puede mejorarse con hidratación oral y antidiarreicos orales como la

loperamida.Si la diarrea es importante y empeora con la ingesta de alimentos, se puede administrar loperamida 30 minutos antes de la comida y

colestiramina antes de las comidas.

Especialmente con

Sunitinib y Pazopanib.

52

Sorafenib Sunitinib Pazopanib

Hypothyroidism 41% 85% 7%

Hypothyroidism related to tyrosine kinase inhibitors: an emerging toxic effect of targeted therapy

Pazopanib must be less inhibiting a kinase implied in the thyroid function

Available hypothesis are:

•Inhibition of iodine uptake

•Inhibition of thyroid peroxydase

•Regression of the gland vascularisation

TOXICIDAD HEMATOLÓGICA- Inducen anemia, neutropenia y trombocitopenia en un 45% de los pacientes.

- No todos los TKI tienen el mismo potencial mielosupresor

- Recomendaciones:- Neutropenia G3-G4: Reducir 1 nivel de dosis en el siguiente ciclo.- Anemia G3-G4 generalmente no requiere reducción ni interrupción.-Si la trombopenia es de grado 3 se reduce la dosis.

Bhojani N, Jeldres C, Patard JJ et al. European Urology 2008; 53: 917-930.

-

Mecanismo de mielosupresión en TKIs

54

Cellular IC50 for inhibition

IC50 (nM)

Receptors

Sorafenib Sunitinib Pazopanib

C-Kit 15 0.45 2.4

Flt-3 22 0.6 230

Flt-3; C-Kit

R KUMAR; Br J Cancer. 2009 November 17; 101(10): 1717–1723.

High grade Myelosuppression

55

myelosuppression is observed with the 3 Tyrosine Kinase Inhibitors.

R KUMAR; Br J Cancer. 2009 November 17; 101(10): 1717–1723.

Frequency of Myelosuppression grade 3/4

TKI’s Sorafenib Sunitinib Pazopanib

Neutropenia 5% 12% 1%Thrombocytopenia 1% 8% 1%

56

Looking at Adverse effects…Looking at Adverse effects…Side effect Sorafenib

(All Grades)

Sunitinib (All Grades)

Pazopanib (all grades)

Fatique 29% 51% 19%

Hypertension 17% 28% 40%

Neutropenia 18% 25% 34%

Thrombopenia 12% 31% 32%

Rash/desquamation

28% 20% <1%

Diarrhea 48% 53% 52%

Nausea 19% 44% 26%

Anorexia 14% 40% 22%

Hand-foot desquamation

33% NA 6%

Alopecia 27% 24% 8%

Dyspnea 14% 51% 7%

VEGFR1

VEGFR2

VEGFR3

PDGFR

cKIT RET Otros

-+ + +

- -+ + RAF

+ + + + ++ + + + +

+

SUNITINIB

SORAFENIB

PAZOPANIB

AXITINIB

-

VANDETANIB

- + + -

+

-

+

+

FLT3

- FGFR

-EGFR

Mielosupresión

Eficacia en GISTEficacia en cáncer de tiroidesEficacia en cáncer renal

The VEGF family of isotypes and receptors

Angiogenesis Lymphangiogenesis

VEGF-A, -B, PlGF

VEGFR-1 VEGFR-2

VEGF-A, -C, -D

VEGFR-3

VEGF-C, D

Disulfide bonds

Adapted from Hicklin, Ellis. JCO 2005

VEGF signalling is regulated by the VHL tumour suppressor gene1,2

59

VHLVEGFR-1 VEGFR-3

FAKPI3KRas

Proliferation MigrationSurvival

PaxillinAKT

Raf

Erk

VEGF

Angiogenesis

PP P P PP P P PP P P

VEGFR-2

Tumour cell membrane

1. George and Kaelin. N Engl J Med 2003;349:419–21.2. Rini and Small. J Clin Oncol 2005;23:1028–43.

Inactivation of VHL increases VEGF signalling, angiogenesis and, ultimately, RCC growth1,2

60

VHLVEGFR-1 VEGFR-3

FAKPI3KRas

Proliferation MigrationSurvival

Raf

PaxillinAKTErk

VEGF

Angiogenesis and tumour proliferation

PP P P PP P P PP P P

VEGFR-2

Tumour cell membrane

1. George and Kaelin. N Engl J Med 2003;349:419–21.2. Rini and Small. J Clin Oncol 2005;23:1028–43.

Toxicity profile of antiangiogenic agents

61

Side effects related to VEGFR inhibition1

Side effect Potential mode of action

HypertensionEffect on endothelial function (decreased nitric oxide synthesis)Inhibition of new arteriole and capillary formationVasoconstriction

Haemorrhage (bleeding events)

Decreased renewal capacity of endothelium in response to injury/traumaEndothelial cell apoptosis, which may lead to disruption of vascular structure, vascular rupture and haemorrhageTumour-associated bleeding as tumour regresses and detaches from blood vessels

Venous and arterial thromboembolic events

Endothelial cell apoptosis, resulting in exposure of subendothelial collagen and initiation of coagulation cascadeIncreasing PAI-1 expressionActivating endothelial cells, or increasing expression of pro-inflammatory genes in endothelial cells

Wound healing Reduces wound breaking strengthPrevents growth and maturation of new blood vessels vital to the healing process

Proteinuria Impedes glomerular repair or developmentPotentially related to hypertension

Gastrointestinal perforations

Underlying mechanism is unclear and likely to be multifactorialDelay in mucosal healingOther therapies such as corticosteroids may contribute

621. Porta and Szczylik. Cancer Treat Rev 2009;35:297–307.

TKI-associated toxicities can have a negative effect on patients’ well-being

Despite improved efficacy in the treatment of mRCC, TKIs are associated with several potentially distressing side effects, including:1,2

MucositisFatigue Hand–foot syndromeDiarrhoea

Treatment-related side effects can have an adverse impact on:3,4

Patients’ QoL and ability to carry out daily tasksEfficacy of treatmentHealthcare resource use

Recognition and prompt management of AEs are important to avoid unnecessary dose reductions that may negatively affect treatment efficacy1

63

1. Hutson et al. Oncologist 2008;13:1084–96.2. Porta and Szczylik. Cancer Treat Rev 2009;35:297–307.3. Hudes et al. J Natl Compr Cancer Netw 2011;9:S1–29.4. Mickisch et al. Br J Cancer 2010;102:80–6.

Even low-grade oral mucositis can have a negative effect on every day activities and QoL1,2

Grade 1 Sore mouth, no ulcers

Grade 2 Sore mouth with ulcers, but able to eat normally

Grade 3 Liquid diet only

Grade 4 Unable to eat or drink

641. Lalla et al. Dent Clin North Am 2008;52;61–77.2. Naidu et al. Neoplasia 2004;6:423–31.

Fatigue can have a significant negative impact on everyday activities and QoL1,2

Grade 1 Fatigue relieved by rest

Grade 2 Fatigue not relieved by rest;limiting instrumental activities of daily living

Grade 3 Fatigue not relieved by rest; limiting self-care activities of daily living

65

1. Larkin et al. Oncologist 2010;15:1135–46.2. NCI CTCAE Version 4. Available from: http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03_2010-06-

14_QuickReference_5x7.pdf (Last accessed January 2013).

Even low-severity hand–foot skin reactions can negatively affect patients1

Grade 1 Minimal skin changes or dermatitis(e.g. erythema) without pain

Grade 2Skin changes (e.g. peeling, blisters, bleeding and oedema) or pain, limiting instrumental activities of daily living

Grade 3 Ulcerative dermatitis or skin changes with pain, interfering with function

661. NCI CTCAE Version 4. Available from: http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03_2010-06-

14_QuickReference_5x7.pdf (Last accessed January 2013).

Myelosuppression can affect QoL1 and may result in poor response to subsequent therapy2

Myelosuppression associated with cancer therapy may lead to haematological abnormalities, including neutropenia or anaemia

These abnormalities can lead to an increased risk of:1,2

FatigueDiminished QoL Reduced survival

Anaemia appeared to be associatedwith a reduction in clinical benefitfrom second-line targeted therapy,according to a retrospectiveanalysis3

67

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0 10 20 30

OS

pro

babi

lity

No anaemiaAnaemia

Time, months1. Larkin et al. Oncologist 2010;15:1135–46.2. Montoya. J Infus Nurs 2007;30:168–72.3. Elfiky et al. Urol Oncol 2011;29:756–63.

Toxicities with targeted therapies observed in real-world practice1

Retrospective chart review of toxicities of sunitinib, sorafenib and bevacizumab for mRCC in clinical practices across 5 Western European countries (2005–2010)

68

Sunitinib (n=532)Sorafenib (n=159)Bevacizumab (n=55)

Pat

ient

s, %

Any AE

Diarrhoea

Fatigue/

astheniaHand–foot

syndromeMucositis

/

stomatitis Nausea

Skin rash

Vomiting

0

20

40

60

80

100

1. Levy et al. European Multidisciplinary Cancer Congress 2011;Abstract 7.162.

Fatigue observed in clinical practice: pan-European study (retrospective)1

Retrospective chart review of toxicities of sunitinib, sorafenib and bevacizumab for mRCC in clinical practices across 5 Western European countries (2005–2010)

Incidence of fatigue/asthenia

Fatigue resulting in treatment discontinuation, n 44 6 4

Proportion of total population 8% 4% 7%

Proportion of patients discontinuing due to AEs 61% 38% 44%

69

Sunitinib Sorafenib Bevacizumabn=532 n=159 n=55

Pat

ient

s, %

0

20

40

60

691. Levy et al. European Multidisciplinary Cancer Congress 2011;Abstract 7.162.

Pazopanib

Pazopanib is an oral, potent andselective multikinase inhibitor1–3

Inhibits the intracellular tyrosinekinase portion of VEGFR-1, -2 and -3, PDGFR-α and -β, and c-Kit1–3

VEGFR regulates angiogenesis4

PDGFR regulates angiogenesis and proliferation of some tumour cells5,6

c-Kit regulates cellular proliferation and survival7

70

1. Kumar et al. Mol Cancer Ther 2007;6:2012–21.2. Keisner and Shah. Drugs 2011;71:443–54.3. Rini and Al-Marrawi. Expert Opin Pharmacother 2011;12117–89.4. Kerbel. N Engl J Med 2008;358:2039–49.5. Yu et al. J Biochem Mol Biol 2003;36:49–59.6. Homsi and Daud. Cancer Control 2007;14:285–94.7. Demetri. Semin Oncol 2001;28(5 Suppl 17):19–26.

Pazopanib targets the key molecules involved in tumour angiogenesis1

71

Tumour cell membrane

VEGFR-1 PDGFR

P PP P

c-KIT

PP P PP P PP

VEGFR-2

PP P P

VEGFR-3

FAKPI3KRAS PLC

Proliferation MigrationSurvival

PP P P

1. Rini and Al-Marrawi. Expert Opin Pharmacother 2011;12:1171–89.