Rev. Med. Univ. Navarra X; 301; 1966

REVISIONES UNIVERSIDAD DE NAVARRA - FACULTAD DE MEDICINA

DEPARTAMENTO DE MEDICINA INTERNA

Regulación hepática del metabolismo periférico de las hormonas tiroideas *

M. Muñoz

RESUMEN

E'1 hígado participa en todos los mecanismos que ocasionan la degra-dación periférica de las hormonas tiroideas. La primera etapa de esta degradación parece ser la trasaminación o desaminación oxidativa que convierte a las distintas tironinas y a sus metabolitos en sus derivados de los ácidos acético y pirúvico. A continuación tendría lugar la desiodación que se efectuaría por me-dio de dos sistemas enzimáticos relativamente específicos. Primeramente actuaría la tiroxindeshalogenasa que desplazaría los átomos de iodo de las posiciones 3' y 5', dando como producto intermedio la 3,5 diiodotironina, luego desplazaría a los átomos de iodo desde estas últimas pos:ciones para dar lug<J.r a la tironina como producto final de su actividad. Según estudios recientes parece ser que las tironinas todavía iodadas sufr:rían la rotura del puente éter difenilico. El radical fenilo daría origen a los derivados p- u o-quinonas, mientras que el anillo fenilo iodado (DIT) sufriría la desiodación por medio acaso de la tirosindesiodasa. La conjugación con el ácido glucorónico de las hormonas tiroideas y sus parece significar principalmente un mecanismo de elimi-nación de estos productos. Sin embargo, los glucoronconjugados de la ti-rcxina y triiodotironina participan ampliamente en la circulación enterohe-pática y en cierto modo regulan el nivel de hormona en el plasma. Los sulfoconjugados representan una reserva hormonal periférica, según la opinión de muchos autores. Este mecanismo es más evidente para el conjugado de la triiodotironina. Actualmente varios grupos de investigadores tratan de aclarar la na-turaleza de un complejo proteico que incluye a la tiroxina y que aparece siempre en el origen de los cromatogramas.

En 1919, Kendall, pocos años después de descubrir la tiroxina, demostraba que esta

hormona se eliminaba en su mayor parte por la bilis. Inyectando a un perro 20 mg de tiroxina por vía intravenosa comprobó que 43 del iodo administrado aparecía en la bilis en el plazo de 50 días 1º4 •

Este trabajo se ha realizado durante el dis-frute de una beca de la Fundación "Juan March".

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302 M. MU1'10Z Vol. X

Posteriormente ha sido confirmada por otros muchos autores la capacidad del hí-gado para concentrar iodo y eliminarlo por la bilis tras la administración de do-sis fisiológicas o farmacológicas de tiro-xina y de otros muchos productos ioda-dos 43, 44, 37, 38,

En la célula hepática de la rata, la distri-bución de la tiroxina se hace de la siguien-te manera : el núcleo contiene 18 % , la mitocondria 23 % y la fracción sobrena-dante 58 % , de la cantidad de tiroxina administrada 48 •

Con el empleo de las modernas técnicas (I 131, cromatografía de papel y de capa fina, separación por medio de columna, etcétera) ha sido posible llegar a un co-nocimiento amplio del importante papel que el hígado desempeña en el metabolis-mo periférico de las hormonas tiroideas 10.

La intervención del hígado en el meta-bolismo periférico de las hormonas tiroi-deas, se realiza a través de cuatro meca-nismos:

1. Desiodación. 2. Desanimación oxidativa. 3. Conjugación del hidroxilo fenólico. 4. Rotura del puente éter difenílico.

ÜESIODACIÓN

El hígado posee dos sistemas enzimáticos capaces de desiodar a las hormonas tiroi-deas y a los productos derivados de su metabolismo. Estos sistemas enzimáticos son: a) la tiroxindeshalogenasa o tiroxin-desiodasa y b) la tirosindesiodasa.

* Abreviaturas.-T4=Tiroxina; T3=Triiodo-tironina; T2 = diiodotironina; To = Tironi-na; MIT = Monoidotirosina; DIT = diiodo-tirosina; TSH = hormona tiroestimulante; Triac = ácido triiodotiroacético; Tetrac = ácido tetra iodotinacético; T, = glucocon-jugado de la T 1 ; TS:i = Sulfoconjugado de la T.1 ; ST2 =sulfoconjugado de la diiodotironina; TCA = ácido tricloroacético; FMN = flavi-na mononucleótido. .

a) Tiroxindeshr¡logenasa. Este sistema ha sido demostrado in vivo mediante el estudio cromatográfico de la bilis de ani-males que previamente habían sido inyec-tados con dosis fisiológicas o farmacoló-gicas de tiroxina, y otras tironinas marca -das con I"' 51 •

Igualmente ha sido comprobado in vitro, incubando cortes u homogeneizados de hí-gado, preparaciones de hígado aislado per-fundido o microsomas con las iodotironi-nas marcadas con radioiodo 5, 25, 63, 10s.

Lissitzky y col. 52 han podido aislar y pu-rificar el enzima a partir de la mitocon-dria de la célula hepática de la rata: la naturaleza de este enzima es metalofla-vinproneínica. El estudio comparativo de la velocidad de desiodación para las dis-tintas iodotironinas y iodotirosinas dan los siguientes resultados :

1. Las iodotironinas (tiroxina y triiodo-tironina) siempre son desiodadas más rá-pidamente, unas 20 veces, que las iodoti-rosinas.

2. La elevada desiodación de la triiodo-tironina y diiodotironina explican la au-sencia de productos intermedios (en es-quema T4-+ T2-+ To)*.

3. La desiodación de las tironinas inter-medias siempre es más elevada en el músculo, en razón de su mayor difusibi-lidad y de la ausencia de unión a la pro-teína celular.

4. El grupo NH2 de la tiroxina contri-buye a la formación del substrato del en-zima. Por otra parte, el estudio detenido de la desiodación mediante cortes, homo-geneizados o el mismo enzima purificado a partir del músculo de rata y conejo, ha demostrado dos fenómenos interesantes que afectan a la tiroxina y triiodotironina a nivel celular. Primero sucedería la des-iodación ·enzimática y después la unión a una proteína celular (TBPc). Parece ser que la TBPc constituye un factor de pro-tección de la desiodación de las hormonas

Diciembre 1966 REGULACION HEPATICA DE LAS HORMONAS TIROIDEAS 303

tiroideas. Los c o m p 1 e j o s TBPcT4 y TBPcT, no representan substratos para la acción enzimática, es decir, que a nivel celular existe una competición entre la tiroxindeshalogenasa y la tiroxina unida a la proteína celular 53 .

Este sistema enzimático está facilitado por el peróxido de hidrógeno e inhibido por la Estudios comparativos en el renacuajo, rana, rata y ratón han demos-trado que la actividad desiodante del hí-gado varía inversamente con la actividad cata lasa ·31 . Un suplemento de iones Fe++ o un sistema generador de peróxido de hidrógeno (glucosa-glucosa oxidasa) au-mentan la actividad desiodante 33 . Asimis-mo, los inhibidores de la catalasa como el 1, 2, 4 aminotiazol y endoxinas bacteria-nas, aumentan la actividad desiodante de homogeneizados de hígado y miocardio 32 .

El hfoado no es el único ónrnno que posee el enzima, pues animales hepatectomiza-dos conservan la actividad desiodante. In-cluso el en?ima ha sido aislado de la mi-tocondria del músculo y demostrada su actividad in vitro en cortes de cerebro, riñón. corazón, bazo y en menor propor-ción en el intestino 4, 4o, 45, 12, 97, 98.

La tiroidectornía deprime el nivel del en-zima en el músculo e<quelético 101 . El ani-llo B-fenol se desioda más lentamente que f'1 anillo ry-fenol 21• La hepatectomía en nerro 0 conduce a una mavor lentitud de h de 0 iodación del anillo B-fenol 24.

El e<;tudio de la actividad enzimática de h tiroxindesha1ol!·enasa se ha llevado a ca ho sobre las si!rnientes JTl'lrcadas con radioiodo:

L-Tiroxina. La conversión Periférh1 ele tirrivin'l en triiodotironina ha sido c0nfir-rn"cla much8s veces 2. 3, 39, 47. 56, 62, 10;_ in-r1nc0 "'11 h hilis o nfasma de nerros l'\Or-m8 les 0 hen8tedomi78nos se ha demos-tr,.rf0 h nres·eWÍ'l de triiorlotironin,:i rJ.es-

de, 1'1 administrnción de tiroxin" 21 .

Sin embarg-o otros autores no han sido

capaces de obtenerla 13• 51 • Como el Rf es igual para el ácido triiodotiroacético que para la tiroxina, se piensa que este hecho pueda explicar el desacuerdo entre unos y otros autores 52· 77• Los productos finales serían la diiodotironina, monoiodotironi-na y tironina 49• 51 •

D-Tiroxina. En el hombre la d-tiroxina desaparece de la sangre más rápidamen-te que la L-tiroxina 74• 96 • Homogeneizados de hígado de rata desiodan los isómeros L y D de la tiroxina pero los homogeni-zados de riñón no desiodan a la d-tiroxi-na 61 . Asimismo, la incubación de cortes de riñón de rata con d-tiroxina no da lug;ar a ningún producto desiodado 46. En el perro los metabolitos de la d-tiroxina son similares a los de la 1-tiroxina; pero la desiodación de la d-tiroxina, desde la posición 3 ó 5 de anillo fenol a fue más rápida que la de la L-tiroxina. Después de la hePatectomía disminuye la desioda-ción del anillo fenol (3 23.

3J' .5-triiodotironina. La administración de triiodotironina marcada con I 131 a ne-rros henatectomizados conduce a la apa-rición de 3.3'-dliodotironina en el plasma v orina 19. La desiodación in vitro ori!:dna iodo y tironina 71 , sobre todo diiodotiro-ninq en forma sulfoconirnrnda en perros henatectomi?ados 21 . En ratas manteniChs con dieta nobre en iodo, la cantidad de ho,.momi ñe,siodada es menor oue en ni-t3s controles 16.

3.3'.5'-triirJdotironina. Su desiodaciól'l in vivo es similar a la de la 3.SJ'-triiodoti-ronin,:i 82 . Nufie7 v col. 71 demuestral'l h nre 0 encfa de tiroriina desnués de incnhar cortes de hfoado con 3,3'5 y 3J'.5'-Hio-rlotirnninas.

3,3' -diiodotironina. Su administración a ratas tiroidectomizadas se sigue de la rá-nida anarición en la bilis de ioduro y de la misma tironina, en gran parte conju-.l!ada con el ácido glucoronico 81 • Tras su administración a perros aparece 3'-mono-

304 M. MUl"IOZ Vol. X

iodotironina en la bilis o en la orina si los animales han sido previamente hepa-tectomizados. La desiodación del anillo fenal (3 fue más lenta que la obtenida tras la administración de tiroxina y esta-ba muy disminuida después de la hepa-tectomía 24•

b) Tirosindesiodasa. Es similar a la del tiroides y fue demostrada por vez prime-ra por Roche y col 75 in vitro incubando diiodotirosina y monoiodotirosina con cortes de hígado. Stanbury y col estable-cieron la naturaleza microsomal del en-zima a partir de tiroides, riñón y de la célula hepática. La actividad enzimó_tic;a se pi,erde por exposición a 55º c durante 8 horas después de la desintegración sóni-ca de los microsomas o de su precipita-ción con acetona. La presencia de nicoti-namida aumenta la desiodación e igual-mente la adición de trifosfopiridin-nu-cleotido reducido 94• Actúa sobre la diio-dotirosina dando lugar a monoiodotirosi-na y iodo 95 . Cortes de hígado de ratas efectúan la desiodación de mono y diiodo-tirosina por un mecanismo que conduce a ioduro y tirosina con monoiodotirosina como producto intermedio cuando se em-plea la diiodotirosina 50 • El valor de la desiodación de la monoiodotirosina es más elevado, unas dos veces, que el de la diiodotirosina 51 . En la rata hepat,ecto-mizada y tiroidectomizada persiste la de-siodación de ambas tirosinas. Este siste-ma desiodante se ha dem0stcado in vitro en cortes de riñón de rata sJ. é6 . La admi-nistración de TSH no modifica la activi-dad desiodante sobre la diiodotirosina de cortes y homogeneizados de hígado de ra-ta 58. 59

ÜESANIMACIÓN OXIDATIVA

Conduce a la formación de los ácidos pi-rúvico y acético de las hormonas tiroideas y derivados iodados de su metabolismo. In vivo ha sido demostrada por el estudio ero-

matográfico de la bilis n, 78 • Igualmente ha sido comprobada la desanimación oxi-dativa in vitro, incubando las hormonas tiroideas o sus derivados iodados con cor-tes de hígado o en preparaciones de hí-gado aislado perfundido 8- 26- 105• Se ha po-dido aislar de la mitocondria de la célula renal de rata, después de la sónica 68 - Nakano y col 69 encuentran dos tipos de sistemas enzimáticos en la mitocondria del riñón de la rata: una desaminasa y una transaminasa oxidativa. Ambas catalizan la desaminación de las hormonas tiroideas mientras que la desa-minación de la diidotirosina y tirosina es realizada sólo por la transaminasa.

La incubación de tiroxina, triiodotironina, diiodotirosina y monoiodotirosina con el enzima L-aminooxidasa de veneno de co-bra, conduce a la formación de los respec-tivos ácidos cetoacéticos por un proceso de desaminación 67.

Yamamoto y col. no han podido demostrar una rápida desaminación de la triiodotiro-nina por una transaminasa en la mitocondria renal y hepática de la rata.

Parece ser que esta desaminación oxida-tiva representa la primera fase de la de-gradación pe:iférica de las hormonas ti-roidas 34'.

En la bilis se ha encontrado preferente-mente el ácido triiodotiroacético, mientras que el ácido tetraiodotiroacético es más abundante en la orina "1•

A partir de la 3,3'-diiodo y 3,3',5',-triiodo-tironinas se han obtenido los respectivos ácidos tiroacéticos en el riñón 86 . Tam-bién Galton y Pitt-Rives 28 confirmaron la aparición de los ácidos tri y tetraiodoti-roacéticos incubando cortes de riñón e hí-gado con radioiodo.

Albright y col. 3 han referido que en la fracción mitocondrial de la célula de ri-ñón, hígado, corazón, cerebro y en homo-geneizados de bazo e intestino, existen dos sistemas enzimáticos. Uno es la ti-

Diciembre 1966 REGUL\CION HEPATICA DE LAS HORMONAS TIROIDEAS 305

roxindeshalogenasa ya descrita, y otro que desamina a la triiodotironina. La de-saminación es más importante en el ri-ñón, pero el hígado también contenía una pequeña cantidad de ácido triiodotiroacé-tico.

La ruptura sónica de la mi·;ocondria ori-gina una pérdida de la actividad desio-dante y aumento de la conversión de la triiodotironina en su respectivo ácido ti-roacético, por el riñón, hígado, corazón y cerebro.

Incubando tironina con cortes de hígado y riñón de rata, Lissitzky y col. 55 consi-guen entre otros productos, ácido tiroacé-tico y ácido p-hidrnxifenilacético.

El destino ulterior de lm derivado3 acéti-cos de las ho1monas tiroideas es diferen-te. En el hombre 35 la inyección de ácido triiodotiroac;Stico (Tliac) se sigue rápida-mente de una elevada concentración biliar de la radioactividad y de una mancha en el cromatograma de la bilis que puede co-rresponder al glucoronconjugado de 1 Triac. El tetrac no desaparece tan pron-to como el triac y se elimina en su mayor parte por la orina, aunque una pequeña parte se encuentra en el hígado unida al ácido glucorónico 36• En la bilis de la ra-ta aparecen ambos conjugados de los áci-dos tri y tetraiodotiroacéticos 87 •

CONJUGACIÓN DEL HIDRÓXILO FENOLICO

Taurong y col. 102• 1º3 fueron los primeros en demostrar la presencia de glucoron-conjugados de la tiroxina en la orina. Posteriormente otros muchos autores han confirmado que la unión del ácido gluco-rónico de la hormona tiroidea y sus me-tabolitos es un mecanismo del metabolis-mo normal de las hormonas tiroideas 76· 10, 6. G+. 79, 80

Estos conjugados no se encuentran en la sangre solamente en caso de obstrucción biliar 79. 107. No se eliminan por las heces

y participan en la circulación enterohepá-tica de las hormonas tiroideas que fue de-mostrada por Albert y Keating 1. La con-jugación con el ácido glucorónico pare-ce desempeñar una función detoxicante cuando hay un exceso de hormona cir-culante pues se encuentra muy elevada después de administrar tiroxina y triiodo tironina en grandes dosis 79 .

La eiminación biliar del glucoronconju-gado de la 3,3',5'-triiodotironina es simi-lar a la de su isómero 82 • Asimismo, la 3·3'-diíodotironina aparece conjugada con el ácido glucorónico en la bilis 81 •

Vannotti y col 107 han descrito la presen-cia de glucoronconjugados de la tiroxina en la bilis de hombres y ratas. En pacien-tes y ratas con lesiones de hígado la con-jugación estaba disminuida e incluso ce-saba. Por otro lado, Flock y col. 18 de-mostraron que la conjugación de las hor-monas tiroideas por el hígado estaba muy disminuida en ratas de la raza Gunn que presentaban una incapacidad congénita para producir ácido glucorónico. Sin em-bargo, el mismo autor 17 ha podido evi-denciar la existencia de un glucoroncon-jugado de la triiodotironina en el suero de perros hepatectomizados. En la bi-lis de ratas se ha encontrado el glucoróni-do de la tiroxina y una pequeña cantidad de GT3 después de administrar tiroxina 22 .

Después de administrar Til 131 a hombres y ratas, aparece en la bilis el correspon-diente glucorónido 9 ; pero tras la inyec-ción de diiodotironina sólo pudo detec-tarse iodo y una pequeña cantidad de diíodotirosina. Heraud y col. 7 han comprobado en ratas hepatectomizadas la presencia de GT, después de administrar T 1• Este hecho hace pensar que el riñón suple la falta del hígado en la función conjugadora. La presencia de sulfoconjugados de las hormonas tiroideas en la bilis y en el suero fue demostrada por vez primera pcr Roche y col 83 · s+. Posteriormente la pre-

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sencia de sulfoconjugados de la T, y T3 se ha demostrado en la bilis de hom-bres 59, ratas 9o, 57 , perros 22, conejo 8, po-llo 41 y gato 65 •

En el mixedema humano 1º7 se ha com-probado en la bilis y en el suero la pre-sencia de ST3 después de administrar T3.

El perro hepatectomizado es capaz de for-mar sulfoconjugados, ST3 y ST2 a partir de T3 20• Por otro lado Etling y Barker 14

han conseguido ambos conjugados, glu-corónico y sulfato, incubando T, con cor-tes de riñón. También Bemard y col 8,

empleando una preparación de hígado aislado perfundido de conejo, comprue-ban la formación de ST3 y GTs tras la adición de Ta al líquido de perfusión.

El destino ulterior de ambos conjugados es distinto. Los glucoronconjugados par-ticipan ampliamente en la circulación en-terohepática de las hormonas tiroideas ; son hidrolizados por una glucoronidasa intestinal, dejando en libertad a la T 1 y T3 que son reabsorbidas por vía linfática y porta en cantidad variable dependiendo del nivel hormonal plasmático.

Los sulfoconjugados también participan de la circulación enterohepática, pero su función parece ser distinta, pues están presentes en el suero y es posible que re-presenten una reserva hormonal perifé-rica 87 • Son metabolizados mediante desio-dación aun en el perro hepatectomiza-do 24, así como en la rata 84 y sufren una hidrólisis por medio de enzimas presen-tes en diversos tejidos (hígado, riñones, suprarenales y principalmente tejido muscular) 90 y en las heces, aun cuando esta hidrólisis no depende del Escherichia coli 11 y puede realizarse por el intes-tino estéril 93 .

Roche y col. 88 han confirmado que la T3 se transforma rápidamente en sulfo-conjugado, principalmente en el hígado, este conjugado circula por la sangre y penetra en las células. La T, se metabo-

liza más lentamente bajo la forma de glu-coronconjugado que es hidrolizado en el intestino y participa en la circulación en-tero-hepática.

ROTURA DEL PUENTE ETER DIFENILICO

El hecho muchas veces comprobado de que el iodo sea el metabolito más abun-dante en la bilis y orina tras la adminis-tración de las hormonas tiroideas confir-ma la rotura del puente éter que une a los dos anillos fenólicos característicos de las iodotironinas.

Lissitzky y col. 55 estudiando la degrada -ción de la 1-tironina marcada con H3 en posiciones 3 y 5, después de la incuba-ción con cortes de hígado de rata, obser-varon la formación de tirosina, lo que tes-timonia la ruptura del puente éter difení-lico. Al mismo tiempo aparecen 3'-hidro-xitironina y 3'4-hidroxifenilalanina, lo que significa una participación de la orto hi-droxilación en el metabolismo de las hormonas tiroideas y sus metabolitos. Mante y col. 60 han demostrado in vitro, incubando tiroxina y otros derivados io-dados con mitocondrias y microsomas de hígado de conejo, la ruptura del puente éter difenílico.

También Wynn y Robert 108 estudian la rotura del enlace éter difenílico de la ti-roxina por micro somas de hígado de ra -tas y comprueban que la hidrólisis ácida en medio anerobio del anillo fenílico con-duce a la formación de 1,4-hidroquinona.

APÉNDICE

A pesar del enorme progreso en el co-nocimiento del metabolismo periférico de las hormonas tiroideas, aún quedan al-gunos problemas por resolver. Aparte de la confirmación plena de la desiodación de la tiroxina a triiodotironina, han sur-gido nuevas perspectivas hacia las cuales

Diciembre 1966 REGULACION HEPATICA DE LAS HORMONAS TIROIDEAS 307

se orientan los trabajos hoy día en mar-cha.

En los repetidos análisis cromatográficos que se han llevado a cabo por numerosos autores sobre el suero, bilis y otros ma-teriales, en muchas ocasiones han queda-do muchas sin identificar. Pero desde 1957 27 viene observándose que tras la administración de las hormonas tiroideas -'parece una mancha en el origen de los cromatogramas que ha sido llamada "ma-terial de origen". Galton e Ingbar 28 • 29,3°,

estudiando la naturaleza de este "material de origen" concluyen que es una prot·eina iodada al ser precipitable por TCA, no dializable y no extraible por los solven-tes lipoideos. Excepto en presencia de serotonina, la formación del "material de origen" estaba asociado a la aparición de iodo inorgánico.

Sin embargo, este "material de origen" no se generaba cuando el iodo inorgánico constituía el substrato inicial. La incu-bación en obscuridad, anaerobiosis y goi-trógenos no impidieron la formación de este "material de origen".

Tata 1ºº encuentra este mismo "material de origen" de Rf = O durante la desioda-ción de la tiroxina, triiodotironina y com-puestos análogos confirmando que la can-tidad de material formado es paralela a la desiodación del substrato. Asimismo, confirmó la naturaleza proteica de este "material de origen".

Lissitzky y col. 54 , tras incubar T4 y T3 con deiodasa preparada del músculo esquelé-tico de conejo, también vieron la apari-ción del material de origen, cuya hidróli-sis libera iodohistidina MIT, T, y tiro-ninas parcialmente iodadas.

Plaskett 73 empleando extractos de híga-do de rata para el estudio del metabolis-mo de la tiroxina marcada en posiciones 3 ,5 o 3 ',5' con 1131 , encuentra que la de-siodación se lleva a cabo sobre los áto-mos de anillo fenil (3' ,5').

Asimismo comprobó la existencia de un compuesto X firmemente unido a las proteínas que por tratamiento con álcali liberaba 3,5-diiodotirosina y ácido 4-hi-droxi - 3,5 - diiodofenilpiruvicoláctico. Se-gún este autor el compuesto X está rela-cionado estructuralmente con la 3'-hidro-xi-3,5-diiodotironina, cuya rápida combi-nación proteica se puso en evidencia al incubar esta substancia con extractos de hígado de rata.

Roche y col. 91 marcando la T4 y T3 con H' y I131 e incubándolas con cortes y ho-mogeneizados de hígado, músculo y ri-ñón de rata, establecen la formación cons-tante de un compuesto tritiado o iodado de Rf =O al que llaman P (X) y lo con-sideran como un producto intermediario de la desiodación de la T. y T3• Su na-turaleza es proteica y su hidrólisis enzi-mática libera MIT, DIT y tirosina mar-cadas con H3 •

Estos mismos autores 92 utilizando mito-condrias de ratas y otros sistemas acelu-lares (extractos salinos de cortes de te-jidos y mitocondrias o preparaciones de tirosindesiodasa purificada) para el estu-dio de la desiodación de la Ti y T3 doble-mente marcadas (con H3 en los anillos a y (3, y con !131 en posiciones 3',5' o 3') sólo detectaron iodo y una combinación proteica conteniendo !131 y H3. La riqueza P (X) en iodo no es una constante en fun-ción del tiempo de incubación; su dismi-nución va de acuerdo con el contenido en H3.

Wynn y Gibbs 108· 1º9 incubando con híga-do de rata, tiroxina marcada en posición 3: 5 y 3': 5' con 1131 y con CM en posición l, 9, 10 y 15 (1-9, C14) y (10-15, C14) han demostrado:

l. El desplazamiento de los átomos de iodo desde el anillo fenil (3.

2. La presencia de cuatro compuestos I, II, III, N no identificados, que apa-recen en proporciones diferentes. Así

308 M. MUÑOZ Vol. X

el compuesto I representa el 35 % de la fracción soluble en butanol de la T4 (10-15, C14), carece de iodo y de-riva el anillo fenil j3 ; por hidrólisis ácida en medio anaerobio se transfor-ma en 1,4-hidroquinona. Los com-puestos II, III y IV aparecen en el origen de los cromatogramas de la fracción insoluble en butanol y repre-sentan el 44 % , 49 % y 23 % del me-tabolismo de la T4 (: 5, 1131); T4 (1-9, C14) y T 4 (10-15, C14) respectivamen-te. Todos ellos conservaron los ani-llos a y j3 fenil y poseen los átomos de iodo en posición 3,5; asimismo están unidos a una proteina.

3. El producto final de la acción enzi-mática de los microsomas es la DIT en escasa cantidad, pues la mayor parte queda unida a la proteina des-pués de liberar, por ruptura del puen-te éter difenílico, el compuesto I ya r-eferido.

Núñez y Manchap 72 estudian la desioda-ción de varios análogos desaminados de

T4

Plaskett, Roche, Núñez Jacquemin

las hormonas tiroideas (ácidos fórmico, acético, propiónico y derivados acrílicos) por la mitocondria del hígado de rata. Un grupo de estos compuestos contenía 1127 en posición 3 ,5 y 1131 en posiciones 3',5'; el otro grupo estaba marcado con 1131 en posición 3' o en 3',5'. Como fenó-meno común para todos los compuestos con radical p-hidroxifenil, encontraron la formación de un complejo proteico de Rf = O cuya producción era paralela a la de iodo.

Finalmente, Jacquemin y col. 43 durante la desiodación fotoquímica de la tiroxina marcada con 1131 y H3, en presencia de FMN, refieren la aparición de un com-puesto "T", que resulta de la hidrólisis del compuesto proteico P (X). El com-puesto "T" a su vez se descompone en diiodotirosina marcada con H3 y iodo.

El esquema de la de>iodación de las hor-monas tiroideas a la vista de los conoci-mientos actuales podría establecerse de la siguiente manera: (Véase esquema ad-junto).

-------- ____ W_ynrz _ _J_

Microsomas hígado de rata Tiroxin-deshalogenasa FMN, Fe + +, extractos, cortes, ho-mogenizados y mitocondria de hígado de rata.

1 L-T4 + proteína

1 L-T4

+ L-T2 proteina + 12

FMN, pH 7

+ + proteína

1 +

I 2 + T4 complejo microsonal

1 hidrolisis t P04Na3

Compuestos II, III y IV

unidos a proteína

1 + Compuesto "T"

DIT + proteína

o-quinona

Compuesto I + T2 complejo microsoma

hidro lisis ácida

1,4 hidroquinona

1 + DIT

hidro lisis P04Na3

Esquema del mecanismo de desiodación de la tiroxina

Diciembre 1966 RE GULAClON HEPATICA DE LAS HORMONAS T IROIDEAS 309

SUMMARY

Hepatic regulation of the peripheral metabolism of the thyroid hormones

The liver partici pates in ali the mechanisms that cause the peripheral degradation of the thyroid hormones. The first step of this degradation se-ems to be the oxidative tran samination or deamination whi·ch converts the different th yronines and their metabolites ·into acetic and pyruvic acids derivatives. There would n: xt be a deiodination which would b e carried out by meaos of two rela-tively specific enzymes. The thyroxindehalo-

would first act by removing the iodine atoms from the 3' and 5' positions giving 3,5-diiodothyronine as an intermediate product a nd removing the iodine atoms from these last positions giving thyronine as a final product of its activity. According to recent studies, it seems to be that the still iodated thyronines would suffer a split-ting of the diphenyl ether bridge. The phenyl radical woul-d give rise to p- or o-quinones as

derivatives, whereas th e iodated phenyl ring (DIT) would suffer a deiodination perhaps by means of the tyrosine deiodase. Conjugation with the glucoronic acid of the thyroid hormones and their metabolites seems to ind icate primari ly an elimination mechanism of th::se prnducts. However, the glucoroncon-jugates of the thyroxine and triiodothyronine participate widely in the enterohepatic circula-tion and in a certain way regulate the hormone leve! in plasma. The sulphoconjugates re·present a peripheral hormonal reserve, accord ing to the opinion of many authors. This mechanism is more evi-dent for the conjugate of triio.dothyronine. At the present time severa! r esearch groups are trying to find the nature of a proteic com-plex which includes thyroxine and which al-ways appears at the origin of the chromato-grams.

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