UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE NICARAGUA FACULTAD DE CIENCIAS QUIMICAS CARRERA DE FARMACIA DPTO DE FARMACIA INDUSTRIAL

Frmacos que actan sobre los centros nerviosos, deprimen la actividad del msculo esqueltico, disminuyendo el tono y los movimientos involuntarios. Son medicamentos que actan interfiriendo el funcionamiento normal de la transmisin neuromuscular en forma transitoria y reversible.

La UNMVaina de Mielina Nervio Motor

c

Mitocond ria Vesicula Sinaptica Hendidura Sinaptica

Ach E

RAch Efector

UNION NEUROMUSCULARDel asta anterior de la mdula, sale una neurona motora mielinizada pero a medida que se acerca al msculo va perdiendo la mielina. Al entrar en contacto con el msculo se llena de arborizaciones (llenas de axoplasma) que terminan en los botones sinpticos. As la terminacin + el msculo constituyen la placa motora.

Fisiologa de la Unin Neuromuscular Eventos principalesDespolarizacin neurona Activacion de vesiculas

Entrada de ca

Flujo de Na/Ca fibra muscular

Activacin de Rc Ach

Exocitosis

Despolarizacin muscular

Contraccin

Ca2+

canal Ca2+

Terminal presinptico

potencial de Accin

Un potencial de Accin llega al terminal presinptico, ocasiona apertura del canal Ca++, e incrementa la permeabilidad al Ca++ en el terminal presinptico

Ca2+

canal Ca2+

terminal presinptico

ACh

El Ca++ ingresa en la terminal presinptica e induce la liberacin de Ach de las vesiculas sinpticas en la hendidura sinptica.

AChHendidura sinptica R- ACh

Membrana post sinptica Na+

Una vez que la Ach es liberada en la hendidura sinptica, se une al receptor para Ach en la membrana post sinptica, y ocasiona apertura de canal de Na+.

Hendidura sinptica

Na+

ACh

Na+

Receptor molecular

La difusin de Ach cruza la hendidura sinptica y se une al receptor de Ach en la fibra muscular post sinptica, y ocasiona aumento de la permeabilidad del ligando al canal de Na+

Na+

potencial De Accin Na+

Potencial de Accin

El aumento en la permeabilidad a Na+, despolariza la membrana post sinptica Y da como resultado un potencial de Accin.

ACh

Colina

Acido actico

R- Ach

Acetilcolinesterasa

La Ach es rapidamente hidrolizada en la hendidura sinptica por la AchE A acido actico y colina.

Terminal presinptic o Vesicula sinptica

AChAcetil CoA

colina

ACh

colina

La colina es captada por el terminal presinptico; luego se combina con Acetil CoA para formar Ach, la cual ingresa a la vesicula sinptica.

colina

Acido actico

El acido actico es captada por varios tipos de clulas.

MetocarbamolDe Accin Central o Espasmolti cos

CLASIFICACION

Tizanidina

CiclobenzaprinaClorzoxazona Baclofeno Otros Dantronelo Rocuronio Mivacurio Vecuronio No despolarizantes Pancuronio

De accin Perifrica

Atracurio Cis-atracurioDespolarizantes Succinilcolina

BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES: Interfieren en la transmisin en la placa neuromuscular y no son activos sobre el SNC, se utilizan junto a los anestsicos generales. Ej: atracuronio, pancuronio, succinilcolina etc. ESPASMOLTICOS, ANTIESPSTICOS: Usados para reducir la espasticidad (aumento del tono muscular) en una variada gama de condiciones neurolgicas. La mayora actan a nivel central. Ej: Baclofeno, clormezanona, ciclobenzaprina, y diazepam. Dantroleno, acta a nivel perifrico.

BNM: CLASIFICACION DE ACUERDO A MECANISMO DE ACCIONDESPOLARIZANTE: Al unirse al receptor nicotnico, despolariza la membrana postsinptica en la unin neuromuscular. Imita el efecto de la Ach

NO DESPOLARIZANTE Bloquea el receptor nicotnico, y evita el acoplamiento de la Ach (Antagonista de Ach)

BNM: DESPOLARIZANTES

SUCCINILCOLINA DECAMETANEO

RELAJANTES MUSCULARES DESPOLARIZANTES

Semejan fsicamente a la acetilcolina Actan como agonistas No son metabolizados por la acetilcolinesterasa Producen el BLOQUEO DE FASE I o bloqueo despolarizante clsico

Bloqueo de Fase II Se le conoce como bloqueo dual o desensibilizacin, es precedido por un bloqueo de fase I, que ocurre despus de una administracin prolongada de succinilcolina, en infusin o en dosis repetidas.

BNM: NO DESPOLARIZANTEAMINOESTERES

Pancuronio

Dacuronio Duador

Vecuronio Pipecuronio

Dipirandio Otros

Rapacuronio

BNM: NO DESPOLARIZANTEBENZILISOQUINOLINA Atracurio Mivacurio Doxacurio Cisatracurio

RELAJANTES MUSCULARES NO DESPOLARIZANTES (RMND)Son antagonistas competitivos de la Ach.Benzilisoquinolinas

ESTRUCTURA QUIMICAAminoesteroides CLASIFICACION

DURACION DE LA ACCION

Muy corta Corta

IntermediaProlongada

CLASIFICACION DE RMNDLiberan histamina BENZILISOQUINOLIN AS ESTRUCTURA QUIMICA AMINOESTEROIDE S No E. Vagolticos Tubocurarina, Atracurio, Cisatracurio, Mivacurio, Doxacurio No liberan histamina Si E. Vagolticos Pancuronio, Vecuronio, Rocuronio, Rapacuronio, Pipecuronio.

DURACION DE ACCION: 1. MUY CORTA: De 8min. RAPACURONIO 2. CORTA: De 8 a 20min. MIVACURIO 3. INTERMEDIA: VECURONIO, ATRACURIO, CISATRACURIO, ROCURONIO, TUBOCURARINA 4. PROLONGADA: de 50min. PANCURONIO, PIPECURONIO, DOXACURIO

Caractersticas farmacolgicas singulares Liberacin de Histamina: tubocurarina, metocurina, atracurio y mivacurio Eliminacin heptica: - Pancuronio, vecuronio y rapacuronio se metabolizan en el higado - Vecuronio y rocuronio excrecin biliar Excrecin renal: metocurina y galamina Conveniencia para la intubacin

Semejan fsicamente a la AcCo y por tanto se fijan a sus receptores generando un potencial de accin muscular. Produce una despolarizacin prolongada de la placa terminal muscular. Al inicio de su accin hay signos de estimulacin fasciculaciones.

FARMACOS DESPOLARIZANTESSUCCINILCOLINA0 0

H3C H3C H3C

CH3 CH3 CH3Acetilcolina

NCH2CH2OCCH2CH2COCH2CH2N

La succinilcolina nico agente despolarizante de utilidad clnica, est constituida por dos molculas de ACh unidas espalda por espalda a nivel de sus mitades acetatos

H3C

0

0

CH3

H3CH3C

NCH2CH2OCCH2CH2COCH2CH2N

CH3CH3

Acetilcolina

Qumicamente la succinilcolina corresponde a 2 molculas de Ach unidas por sus radicales cuaternarios: succinilcolina. Es fuertemente soluble en agua y se degrada por el calor de la luz y el pH alcalino, por lo que debe conservarse entre 4 y 10 C. Sus dos grupos de amonio cuaternario, responsable de su alto grado de ionizacin a pH fisiolgico

CINETICA Y MECANISMO DE ACCIONUna vez inyectada se distribuye por todo el organismo En la circulacin la mayor parte se metaboliza por seudocolinesterasa plasmtica Solo una fraccin llega a la unin neuromuscular Se fija al los receptores despolarizando la membranaInicio de accin 30-60 seg. Despolarizacin Prolongada por SCC Al inicio de su accin hay fasciculaciones Inexitabilidad de la membrana Profunda relajacin muscular

Excrecin por filtracin glomerular

BIOTRASFORMACION

SUCCINILCOLINA

PSEUDOCOLINESTERASA PLASMATICA Disminuida en hepatopatias graves, desnutridos y por algunos medicamentos

ACIDO SUCCINICO

COLINA

Actan por bloqueo competitivo con la AcCo a nivel de la membrana post sinptica de tal manera que al ubicarse en el receptor, impiden la accin despolarizante de la AcCo, pero no tienen la capacidad de generar cambios en los canales inicos para su apertura

BENZILISOQUINOLINASTUBOCURARINA=TUCURIN (I)Amonio cuaternario=Ach.

Libera Histamina=Broncoespasmo.Cintica: No atraviesa barreras (Amonio cuaternario). Eliminacin: Renal. Usos: ANTES: Precurarizacin (Efectos Succin)

Dosis: Intubacin: 0,5 a 0,6mg/kg por 3 min. Precurarizacin: 0,04mg/kg. Manten: Eufluorane:0.12-0.2 mg/kg.

O OC17

CH316

N

+

CH32

C A B

D

N

+

CH3

2Br

-

3

H3C

C CH2

O

H

BENZILISOQUINOLINASATRACURIO=TACRIUM (I)Amonio cuaternario Metabolismo y excrecin: Hidrlisis de esteres (Colinesterasas inespecficas) Eliminacin de Hofmann (Ph y T)=Laudonosina E. 2rios: Hipotensin, Eritema, Toxicidad por laudonosina (Convulsin) Dosis: Intubacin: 0,5mg/kg por 30 a 60s. infusin: 5 a 10Mc/Kg/min. Ptes: Problemas hepaticos, renales y

ATRACURONIO1

5MeO N MeO+

3

Me CH2 CH2 CO.O(CH2) 5.O.CO

OM e Me N CH2 CH2+

2

OM e

OM e OM e

4

MeO OM e

AMINOESTEROIDESVECURONIO (I)Grupo esteroide+subgrupo metilo: efectos muscarinicos No libera histamina. Met y Excrecin: Min met heptico= 3OH (Bloqueante potente). Elim: Renal. En IR: Polineuropata o Miopata. Usos: UCI (por no efectos cardiovasculares) Dosis: 0,08 a 0,12mg/kg o venoclisis de 1 a 2 Mc/kg/min mantiene la relajacin

La supresin del grupo metilo del pancuronio hace aumentar levemente la potencia del vecuronio. Sin embargo, la eliminacin de los dos grupos acetoxi del vecuronio disminuye notablemente su potencia. Segn Bowman, los relajantes musculares esteroidales de baja potencia, tienen un inicio de accin ms rpido, lo que ha sido comprobado con la sntesis del Rocuronio.

BENZILISOQUINOLINASMIVACURIO=mivacrim (C)Met y excrecin: Seudocolinest erasa (Produccin de seudocolinest erasa) Dosis: Intubacin: 0,15 a 0,2mg/kg inicia a los 2 min. Mantenimie nto: 0.07 a 0.1 mgs/kg.

Liberacin de Histamina

E. 2rios: PA y FC. Dura accin Succinilcol

H3CO N H3CO CH2+

OCH 3 CH3 O C O (CH 2)2 CH (CH 2)2 C H3C O N+

(CH 2)3 O

(CH 2)3 CH2

OCH 3

+H3CO OCH 3 OCH 3 H3CO OCH 3 OCH 3

2Cl

-

El dicloruro de Mivacuronio es un BNMND de sntesis del grupo de las bencilisoquinolinas; su mayor atractivo es ser suceptible de sufrir hidrlisis por la colinesterasa plasmtica humana a una velocidad suficiente para constituirse en el relajante de menor duracin de todos los BNMND.

H3CO N H3CO CH2+

OCH 3 CH3 O C O (CH 2)2 CH (CH 2)2 C H3C O N+

(CH 2)3 O

(CH 2)3 CH2

OCH 3

+H3CO OCH 3 OCH 3 H3CO OCH 3 OCH 3

2Cl

-

El Mivacuronio es una mezcla de 3 estereoisomeros: uno con una configuracin cis-trans (57%), otro trans-trans (37%) y otro cis-cis (6%) todos los cuales son metabolizados por la colinesterasa plasmtica. Los dos primeros son 10 a 15 veces ms potentes que el tercero y son los responsables de la corta vida media de la droga. El ismero cis-cis, en cambio, es eliminado con una velocidad cercana a la de los BNMND de duracin intermedia, pero su baja potencia y baja participacin no logran modificar la rpida cintica de la mezcla racmica.

AMINOESTEROIDESROCURONIO=Esmeron (I)Anlogo de Vecuronio. Poco potente Inicio rpido de accin (1min)

Dosis: Intubacin: 0,45 a 0,6mg/kg y bolos de 0,15mg/kg para mantenimiento

Usos: Precurarizacin rpida. Met y Excrecin: No metab. Se elimina Bilis y Orina. No metabolitos activos: mejor q vecuronio en infusin prolongada.

No libera Histamina. Busca remplazar Succinil.

OAc N O N+

CH2 CH CH2 H

HO

Br

-

Rocuronio

El bromuro de rocuronio es un bloqueador no despolarizante de estructura esteroidal, relacionado con el vecuronio y el pancuronio, que ha demostrado ser fcilmente reversible, con una duracin de accin similar al vecuronio, pero un tiempo de inicio de accin significativamente ms corto que el resto de lo relajantes musculares de duracin intermedia. Es uno de los ms nuevos relajantes musculares no despolarizantes incorporados al arsenal anestesiolgico.

La meta de los ltimos aos ha sido producir compuestos con rpido inicio de accin y corta duracin. En la bsqueda de este tipo de compuestos, se han hecho varias modificaciones qumicas a la molcula de vecuronio, llegndose al bromuro de rocuronio, que difiere estructuralmente del vecuronio en 4 posiciones del ncleo esteroidal: tiene un grupo 2b-morfolino, un grupo 3a-hidroxi y una funcin 16pirrolidino unida a un grupo 16-N-alilo. Se obtiene as una droga con una disminucin real del tiempo de inicio de accin, incluso sin priming, pero con una duracin similar al vecuronio.OAc N O N+

CH2 CH CH2 H

HO

Br

-

Rocuronio

OAc N O N+

CH2 CH CH2 H

HO

Br

-

Rocuronio

El efecto vagoltico derivado del bloqueo muscarnico, tan evidente en el pancuronio, fue eliminado completamente en el vecuronio por la eliminacin del grupo metilo cuaternario de la posicin 2, lo que elimina la carga positiva y disminuye su parecido con la acetilcolina. Tampoco este grupo est presente en el rocuronio, aunque con dosis altas puede aparecer efecto vagoltico.

Una caracterstica que diferencia al rocuronio de sus antecesores es la ausencia del radical similar a la acetilcolina que se encuentra en el anillo A del ncleo esteroidal del pancuronio y del vecuronio. El reemplazo de este grupo acetato del anillo A, por un grupo hidroxi, ha hecho posible que el rocuronio pueda ser presentado en forma de solucin acuosa estable, a diferencia del vecuronio.OAc N O N+

OAc

NCH3 N+

+

CH2 CH CH2 H

H3C

HO

Br

-

AcO H

2Br Pancuronio

_

RocuronioOAc+

NN

H3C

BrAcO H

-

Vecoronio

BENZILISOQUINOLINAScisATRACURIO=NIMBIUM (I)Ismero de atracurio( 3 vecesPot encia)

Met y Excrecin: 80% por Hofmann. Laudonosina.

Dosis: Intubacin: 0,1 a 0,2mg/kg por 2 min. Mantenimiento: bolos de 30mg/kg/20 min o infusin 1.5mg/kg/min.

No libera Histami na

E. 2rios: No PA ni FC afectada. Intox laudonosina

Cisatracuronio:H3CO N H3CO CH2 O O H3CO OCH 3 S+

CH3 O CH 2CH 2 CO(CH 2)5 O-

H3C O CCH 2 CH2 CH2 O OCH 3 OCH 3 N+

OCH 3

OCH 3

2 Cistracuronio

Relacin Estructura-Actividad. Su estructura qumica con enlace ster, garantiza la ausencia total de efectos autonmicos, tales como bloqueo vagal (taquicardia) o ganglionar (hipotensin), propios de algunos relajantes musculares de estructura esteroidal.

Los grupos steres se presentan en dos configuraciones estricas: los steres verdaderos y los steres invertidos. En los steres verdaderos, el tomo de oxgeno est ubicado entre el tomo de nitrgeno y el grupo carbonilo, mientras que en los steres invertidos est ubicado al otro lado del grupo carbonilo. Los steres verdaderos como la succinilcolina y el mivacurio son hidrolizados por la colinesterasa plasmtica (butirilcolinesterasa), aunque a velocidades diferentes. La degradacin ms rpida de la succinilcolina es responsable de su rpido inicio y corta duracin comparada con el mivacurio. El cisatracurio en cambio, un ster invertido, es preferentemente degradado y desactivado por un proceso conocido como eliminacin de Hofmann, aunque en un segundo paso, uno de los productos de la degradacin, el monoster acrilato, es hidrolizado por una esterasa no especfica.

BENZODIACEPINAS Las benzodiazepinas (BZD) son medicamentos psicotrpicos que actan sobre el SNC, con efectos sedantes e hipnticos, ansiolticos, anticonvulsivos, amnsicos y miorrelajantes (relajantes musculares). Es por ello que las benzodiazepinas son usados en medicina para la terapia de la ansiedad, insomnia y otros estados afectivos, as como las epilepsias, abstinencia alcohlica y espasmos musculares. Son tambin usados en ciertos procedimientos invasivos como la endoscopa o dentales cuando el paciente presenta ansiedad o para inducir sedacin y anestesia. Los individuos que abusan de drogas estimulantes con frecuencia se administran benzodiazepinas para calmar su estado anmico. A menudo se usan benzodiazepinas para tratar los estados de pnico causados en las intoxicaciones por alucingenos.

La denominacin de estos compuestos, suele peculiarizarse por la terminacin -lam o -lan (triazolam, bentazepam, oxazolam, estazolam) y por la terminacin pam y pan (diazepam, lorazepam, lormetazepam, flurazepam, flunitrazepam, clonazepam). No obstante, hay excepciones como el clorazepato dipotsico (Tranxilium) o el clordiazepxido (Librium). El trmino benzodiazepina se refiere a la porcin en la estructura qumica de estos medicamentos compuesto por el anillo de benceno unido a otro anillo de siete miembros heterocclicos llamado diazepina.

A pesar de que en el uso clnico las benzodiazepinas ejercen efectos cualitativos muy similares uno del otro, existen importantes diferencias cuantitativas en sus propiedades farmacocinticas y farmacodinmicas, las cuales han sido la base de sus variados patrones de aplicacin teraputica. Las benzodiacepinas pueden causar dependencia, no presisamente se refiere a una adiccion, sino a que solamente controlan pero no curan la enfermedad o la ansiedad.