Servicio de Medicina Interna CAULE · 1. introducciÓn 2. fisiologÍa de la acciÓn de la insulina...

Ana Hernández Moreno Residente de Endocrinología y Nutrición 24/Julio/2012

Servicio de Medicina In

terna CAULE

1.  INTRODUCCIÓN

2.  FISIOLOGÍA DE LA ACCIÓN DE LA INSULINA Y HORMONAS CONTRAINSULARES

3.  ALTERACIONES DE LA SECRECIÓN DE INSULINA

- DM tipo 1 - Tipos de insulina. Tto con insulina - DM tipo 2 y resistencia a la insulina

4. BIBLIOGRAFÍA Servicio de M

edicina Interna CAULE

Tto con INSULINA

DM /po 1

DM /po 2

Otros /pos (LADA,

MODY, DG…)


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Análogo rápido Rápida NPH

8 14 18 22 8

Inicio: 10 m Máximo: 1 h Final: 3 h


Inicio: 1,5 h Máximo: 6 h Final: 16 h

Análogo basal

Inicio: ?? Máximo: Final: 24 h

RÁPIDA BASAL

Perfil farmacocinético


terna CAULE


8 14 18 22 8




Análogo basal


RÁPIDA BASAL


Actrapid vial Actrapid InnoLet Humulina R vial

NovoRapid FlexPen Humalog vial Humalog Pen Apidra Solostar

Levemir FlexPen Levemir InnoLet Lantus Lantus Solostar

Insulatard vial Insulatard FlexPen Humulina NPH vial Humulina NPH Pen Humalog NPL Pen

MEZCLAS Mixtard 30 vial Mixtard 30 InnoLet Humulina 30/70 vial Humulina 30/70 Pen NovoMix 30 FlexPen NovoMix 50 FlexPen NovoMix 70 FlexPen Humalog Mix 25 Pen Humalog Mix 50 Pen


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Preproinsulina > Proinsulina > INS + Pép/do C


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Preproinsulina > Proinsulina > INS + Pép/do C

Ø INSULINA:

- péptido de 51aa (2 cadenas peptídicas, enlaces disulfuro) - acción sobre receptores de la mb celular de cc. diana - Vm= 5-8 mins. - secreción pancreática (células ẞ de islotes de Langerhans)

- degradación en hígado, riñones y músculo


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•  ↑Glu/sg •  Otros mecanismos durante la

digestión: - fibras colinérgicas vagales - GAS - secretina - GIP - GLP1 - aa (Arginina , Lisina y Leucina) - ácidos grasos libres - hormonas hipofisarias - hormonas esteroideas

* Se INHIBE por acción de: Adr,

NAD, SIH, galanina…

Secreción de insulina


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Acciones de la insulina

1. Hipo-‐

glucemiante

2. Anabolizante 3. Lipogénica

4. Otras acciones: -‐Almacenamiento de aa en el músculo

esquelé/co -‐Es/mulación del crecimiento

-‐Distribución del K


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o  Inducción de enzimas hepáticas responsables de la GLUCOLISIS y GLUCOGÉNESIS

o  Inhibición de enzimas responsables de GLUCONEOGÉNESIS

o  ↑ GLUT4 en músculo esquelético

Mecanismos hipoglucemiantes post-ingesta mediados por la acción de la insulina


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Perfil fisiológico de insulinemia

Perfil insulinémico basal plano

Desayuno

Insu

lina

Sér

ica

(mU

/l)

Y Kruszynska, et al. Diabetologia 1987;

30:16.

0800 1200 1600 2000 2400 0

10

20

30

40

50

0400 0800 Comida Cena

Excursiones glucémicas postprandiales. Rápida elevación, corta duración


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Ø HORMONAS CONTRAINSULARES

GLUCAGÓN SOMATOSTATINA

Secreción cc. α del páncreas cc. δ del páncreas

Funciones ↑ gluconeogénesis a par/r de lactato, aa, glicerina…

INHIBE liberación de insulina y glucagón

↑ glucogenolisis hepá/ca

↓mo/lidad, absorción y secreciones del TGI

Es/mulada por… hipoglucemia ↑Glu/sg

aa de la dieta ↑aa/sg

acción SNV-‐S ↑ácidos grasos/sg ↑hormonas TGI Servicio de M


DM TIPO 1 DM TIPO 2

Edad de inicio Generalmente <20a >30-‐40a

Masa corporal/ Morfo/po Bajo peso/Normopeso Sobrepeso/Obesidad

Herencia Predisposición HLA-‐II < Influencia gené/ca/AF

Poligénica > Influencia gené/ca/AF

Autoinmunidad contra la célula beta

Sí No

INS plasmá/ca GON plasmá/co Glu plasmá/ca

↓ o indetectable ↑(puede suprimirse) ↑

Normal o ↑ al principio ↑(resistente a supresión) ↑

Sensibilidad a la INS Insulinorresistencia

Normal No

Disminuida Sí

Tratamiento SIEMPRE INSULINA MHD (dieta, ejercicio, ↓peso…), ADO, INS


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Diagnóstico de DM

Síntomas de diabetes y una glucemia al azar ≥ 200 mg/dl *

Glucemia PlasmáFca Ayunas ≥ 126 mg/dl

Glucemia ≥ 200 mg/dl a las 2 horas tras una SOG.

HbA1c > 6,5%


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DM TIPO 1 (DMID)

tipo 1A (mecanismo autoinmune) -  Clasificación

tipo 1B (déficit de INS marcado; idiopático, no autoinmune) -  Edades tempranas de la vida -  Auto-Ac + en >90% de los casos. 10% restante: Ac−, pero presencia de HLA asociados a DM tipo 1A y riesgo de cetosis; pérdida de la secreción estimulada de INS y después tb del péptidoC. - Autoanticuerpos detectables en DM1A:

•  anti-GAD65* •  anti-islotes* •  anti-insulina

- Enfermedad de mecanismo autoinmune. Los pacientes con DM1A suelen tener alguna otra enfermedad autoimune (s.t. tiroideas –enf. Graves, tiroiditis de Hashimoto- y enf. celíaca)


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- Fisiopatología:

ü destrucción selectiva de cc. ẞ de los islotes → lesiones heterogéneas en páncreas ü mecanismo de destrucción (¿?): acción de linf.T Fas+??, acción de citoquinas??, acción de linf.CD8+ citotóxicos??


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DM tipo 1 = susceptibilidad genética + factores ambientales → destrucción cc.ẞ

Infección congénita por la rubeola

¿Otras infecciones: enterovirus, rotavirus…?

Dieta (introducción precoz de cereales+/- de leche de vaca)


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• Poliuria

• Polidipsia

• Polifagia

• ↓ Peso

-Síntomas y signos típicos


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•  objetivo: ADA (HbA1c<7%) vs ACE (HbA1c<6’5%)

INSULINA •  control de la glucemia: intensivo vs convencional (estudio DCCT)

- Tratamiento


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Desayuno

Insu

lina

Sér

ica

(mU

/l)

Y Kruszynska, et al. Diabetologia 1987;

30:16.

0800 1200 1600 2000 2400 0

10

20

30

40

50




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Pautas de tto con insulina


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Secreción fisiológica de insulina : concepto basal/bolus

Dno Cda Cna

Insu

lina

(µU

/mL)

G

luco

sa

(mg/

dL)

Glucosa Basal

150

100

50

0 7 8 9 10 11 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9

A.M. P.M.

Insulina Basal

50

25

0

Glucosa Prandial

Insulina Prandial

Suprime producción glucosa nocturna y entre ingestas

50% DDT

Limita hiperglu postprandial

50% DDT (10-20% /comida; 1 U=8-10 g CHO)


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8 14 18 22 8




Análogo basal


RÁPIDA BASAL



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8 14 18 22 8




Análogo basal


RÁPIDA BASAL

Actrapid vial Actrapid InnoLet Humulina R vial

NovoRapid FlexPen Humalog vial Humalog Pen Apidra Solostar

Levemir FlexPen Levemir InnoLet Lantus Lantus Solostar

Insulatard vial Insulatard FlexPen Humulina NPH vial Humulina NPH Pen Humalog NPL Pen

MEZCLAS Mixtard 30 vial Mixtard 30 InnoLet Humulina 30/70 vial Humulina 30/70 Pen NovoMix 30 FlexPen NovoMix 50 FlexPen NovoMix 70 FlexPen Humalog Mix 25 Pen Humalog Mix 50 Pen



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DM TIPO 2 (DMNID)

-  Forma de DM predominante a nivel mundial (90% casos) -  Edad de aparición > 30a (>50a). Últimos tiempos ↑incidencia en jóvenes-niños


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DM TIPO 2

-  Fisiopatología

ü  resistencia a INS en tejidos periféricos (>músculo y tejido adiposo) ü  alteración en la secreción de INS (principalmente en respuesta a la ingesta de hidratos de carbono) ü  ↑ producción de glucosa en el hígado


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DM tipo 2 = predisposición genética + facts. ambientales + facts. fisiopatológicos

OBESIDAD

SEDENTARISMO

Situaciones de sobrecarga de la délula ẞ

ⱷIncógnitas: •  mecanismo de interacción •  defecto(s) primarios responsables de la enfermedad

ⱷConsenso sobre la naturaleza poligénica de la DM2:

secreción alterada de insulina + resistencia a la insulina


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Resistencia insulínica -  Respuesta biológica alterada a la INS, tanto endógena como exógena -  Papel fundamental en el desarrollo de la intolerancia a los HdC y de la DM, pudiendo incluso predecir la aparición de esta última -  La sensibilidad a INS depende de varios factores: edad, peso, grupo étnico, grasa corporal (s.t. abdominal), ejercicio, fármacos…

↓nº receptores de INS en obesos ¿?

-  Mecanismo desconocido +cierto grado de disfunción células ẞ

anomalías vías de señalización ¿? - [S. Metabólico]


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Factores implicados en la resistencia insulínica 1) Sobrepeso / Obesidad (s.t. abdominal ± peri visceral)

2) Déficit de captación no oxidativa de glucosa en el músculo esquelético

3) Alteraciones en el metabolismo lipídico •  ↑ lipolisis visceral •  mecanismos de captación de TAG intramusculares

4) Hiperinsulinemia (por ↓ eliminación de INS y por ↑ producción de INS) Los pacientes con DM2 suelen presentar hiperINS, si bien sus cifras de INS son menores de lo

esperado para las cifras de Glu/sg que manejan 5) Otros cuadros genéticos o adquiridos, que alteran la señalización de INS en tejidos periféricos: SOP, acromegalia, S. Cushing…


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Alteraciones secreción de insulina en DM tipo 2 -  Alteración de los pulsos de secreción: ↓amplitud de los pulsos (no del nº) - Alteración de las fases de secreción post-prandial - Alteración del patrón temporal de secreción

o  ↑ proporción de INS basal diaria o  ↓ proporción de INS post-prandial


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Tto DM tipo 2 1º ↓ peso (dieta) + ejercicio físico 2º ADO 3º Insulina

¿Cuándo iniciar el tratamiento con

insulina? Servicio de Medicina In

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BMJ, 2006

Progresión de la DM-2 y del tto 1ºHiperglucemia moderada tras ingesta de hidratos de carbono 2ºAgotamiento cc. ẞ. Incapacidad de evitar hiperglucemias importantes (no en todos los pacientes; factores genéticos implicados)


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Position Statement ADA-EASD 2012


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Desayuno

Insu

lina

Sér

ica

(mU

/l)

Y Kruszynska, et al. Diabetología 1987;

30:16.

0800 1200 1600 2000 2400 0

10

20

30

40

50



Insulina basal

Insulina prandial: Basal-‐plus

Insulina basal + prandiales: 2-‐3

mezclas


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1)  ‘Williams, Tratado de Endocrinología’ (Henry M. Kronenberg, Shlomo Melmed, Kenneth S. Polonsky, P. Reed Larsen). 11ª edición; ed. ELSEVIER

2)  ‘Tratado de Fisiología médica’ (Arthur C. Guyton, John E. Hall ). 11ª edición; ed. ELSEVIER

3)  ‘Texto y atlas de Fisiología’ (S. Silbernagl, A. Despopoulos). 5ª edición; ed. ELSEVIER

4)  ‘Focus on Insulinization 1’, vol. Marzo 2012 (The Endocrine Society)

5)  Up to Date

6)  Pub Med Servicio de M


¡GRACIAS!


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•  Pacientes con fracaso primario a los hipoglucemiantes orales

•  Pacientes de nuevo diagnóstico en los que se evidencie agotamiento de las reservas endógenas de insulina

•  Diabetes mal controlada con dieta y fármacos orales a la dosis máxima recomendada, al menos, durante 3-4 semanas (fracaso secundario a la terapia oral)

•  Contraindicaciones para el uso de antidiabéticos orales

Indicaciones de la insulinización definitiva


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•  Contraindicación de los hipoglucemiantes orales

•  Superar la toxicidad de la glucosa

•  Alcanzar inicialmente un control glucémico en pacientes con una diabetes grave

•  Descompensación aguda imprevisible por procesos intercurrentes

•  Descompensación aguda presumible (hospitalización, cirugía, tratamiento con corticoides, etc.)

Indicaciones de la insulinización transitoria


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