Servicio de Medicina Interna CAULE

Sara Raposo GarcSara Raposo Garcííaa

29 de Noviembre de 201029 de Noviembre de 2010

JAMAJAMA

Servicio de Medicina Interna

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Treatment of Primary Sjögren Syndrome

DEFINICIDEFINICIÓÓN SN SÍÍNDROME DE SJNDROME DE SJÖÖGRENGREN

Enfermedad autoinmunitaria caracterizada por infiltración linfocítica de las glándulas exocrinasque produce xerostomía y sequedad ocular.

1/3 de los pacientes presenta manifestaciones generales.

Fundamentalmente mujeres de me-diana edad ♀/♂ 9:1


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DEFINICIDEFINICIÓÓN SN SÍÍNDROME DE SJNDROME DE SJÖÖGRENGREN

La enfermedad puede verse aisladamente (Síndrome de Sjögren primario) o vinculada a otras enfermedades autoinmunitarias (Síndrome de Sjögren secundario).


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CLCLÍÍNICA SNICA SÍÍNDROME DE SJNDROME DE SJÖÖGRENGREN

Disminución de la función de las glándulas lacrimales y salivares.Principal síntoma sequedad (dificultad

para deglutir, incapacidad de hablar sin interrupciones, sensación de quemazón…)

2/3 de pacientes con Sjögren primario las parótidas u otras glándulas sa-livares mayores están hipertrofiadas.

BOCA

Diagnóstico: sialometría, sialografía, gammagrafía. BIOPSIA.


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CLCLÍÍNICA SNICA SÍÍNDROME DE SJNDROME DE SJÖÖGRENGREN

Sequedad con sensación de arenilla, quemazón, secreción espesa, enrojecimiento…queratoconjuntivitis seca.

OJOS

Diagnóstico: prueba de Schirmer y precisar la composición de las lágrimas.


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DIAGNDIAGNÓÓSTICO DIFERENCIAL SSTICO DIFERENCIAL SÍÍNDROME DE SJNDROME DE SJÖÖGRENGREN


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DIAGNDIAGNÓÓSTICO SSTICO SÍÍNDROME DE SJNDROME DE SJÖÖGRENGREN

El diagnóstico del síndrome primario se establece si sequedad bucal, queratoconjuntivitis seca, y rea-cción del suero con los auto-antígenos Ro/SS-A y La/SS-B.

Si diagnóstico no claro biopsialabial.


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TRATAMIENTO STRATAMIENTO SÍÍNDROME DE SJNDROME DE SJÖÖGRENGREN


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TRATAMIENTO STRATAMIENTO SÍÍNDROME DE SJNDROME DE SJÖÖGRENGREN

Hasta la fecha, el tratamiento se basa en opiniones de expertos, sin estar basados en evidencias científicas.

El objetivo de este estudio fue resumir las evidencias científicas basados en ensayos clínicossobre el tratamiento tópico y sistémico del S. de Sjögren en adultos.


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MMÉÉTODOSTODOS

Se revisó todo lo publicado en MEDLINE y EMBASE desde el 1-1-1986 y el 30-4-2010.

Ensayos controlados con diferentes tratamientos en adultos con S. Sjögren primario

(se excluyeron los estudios sobre tratamientos no farmacológicos).

Los controles podían ser con placebo o con la terapia estándar.


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RESULTADOSRESULTADOS

Se encontraron 37 estudios que cumplían los criterios de inclusión.

5 fueron ensayos cruzados con un periodo de lavado.

19 estudios de cohortes prospectivos.

31 estudios usaron el placebo como control.6 el tratamiento estándar (lágrimas artifi-

ciales, sucralfato, diclofenaco…).


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-Se evaluaron diversos tratamientos: Gotas oftálmicas (AINEs, corticoides, ciclosporina). Secretagogos orales (pilocarpina, cevimelina). Inmunomoduladores.Tratamientos biológicos.

La duración de los estudios: entre 4 semanas y 1 año.


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Diclofenaco 0,1% mejores resultados que indometacina0,1% (p=0,01)

GOTAS OFTÁLMICAS (I)

2 ensayos controlados y un estudio prospectivo estudiaron corticoides en gotas

metilprednisolona al 1% era mejor que las lágrimas artificiales o el placebo, a pesar de que en el 21% de estos pacientes recurrieron los síntomas del ojo seco.

No relación lineal entre distintas concentraciones decorticoides (0,05%; 0,1%; 0,2% y 0,4%) los mejores resultados se obtuvieron con la concentración de 0,05%, seguido por la de 0,1% .


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3 estudios controlados con placebo utilizaron ciclosporina tópica en 1451 pacientes, a dos dosis (0,05 y 0,1%)::

GOTAS OFTÁLMICAS (II)

Mejoría del test de Schirmer resultados significa-tivos para las dos dosis (p<0,007).

Mejoría en test de tinción corneal sólo diferenciasestadísticamente significativas para la dosis de 0,05%(p=0.008). Con la dosis de 0,1%, el resultado no alcanzaba significación estadística (p=0,6).


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3 estudios controlados con placebo utilizaron ciclosporinatópica en 1451 pacientes, a dos dosis (0,05 y 0,1%)::

GOTAS OFTÁLMICAS (III)

Disminución de la visión borrosa con la dosis de 0,05%.Con la otra concentración, no hubo mejorías..

Otro estudio con 6 meses de seguimiento demostró

mayores efectos secundarios en el grupo de

ciclosporina al 0,1% respecto a placebo (RR 1,28, IC

95% 1,08-1,51), pero no en el grupo de ciclosporina al

0,05% (RR 1,17, IC 95% 0,98-1,40).


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3 ensayos estudiaron la pilocarpina en 673 pacientes:

SIALOGOGOS (I)

Uno de ellos evaluó 2 dosis (2,5 y 5 mg / 6 horas), encontrando mejor respuesta en el grupo de 5 mg.

A raíz de este ensayo, se realizaron otros con dosis mayores (comparando 5 con 7,5 mg), encontrando mayor tasa de efectos adversos en el grupo de 7,5 mg, sin mejoría de los síntomas.


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4 estudios evaluaron el efecto de cevimelina en 376 pacientes:

Se compararon dos dosis (15 y 30 mg/ 8 horas), observando mejoría en los dos grupos vs placebo (mayor en el grupo de 30 mg).

Se diseñó otro estudio para comparar 30 y 60 mg, encontrando mayores beneficios en el grupo de 30 mg.

SIALOGOGOS (II)


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4 estudios evaluaron el efecto de cevimelina en 376 pacientes:

Tras esto, se diseñó un estudio prospectivo que confirmó la mejoría de los pacientes tras 4 semanas de tratamiento con cevimelina en cuanto a menor infiltración linfocítica en las glándulas salivares y mayor producción de saliva.

SIALOGOGOS (III)


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Un ensayo comparó 30 mg de prednisona / día vs 20 mg de piroxicam / día vs placebo (8 pacientes / grupo), sin encontrar diferencias entre ellos.

Otro estudio (que incluyó 20 pacientes) sí demostró aumento del flujo salivar con 30 mg de prednisona.

2 ensayos compararon azatioprina vs ciclosporina oral, encontrando mayor secreción lagrimal en ciclosporina (p<0,01)

INMUNOMODULADORES (I)


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Treatment of Primary Sjögren SyndromeRESULTADOSRESULTADOS

Un ensayo comparó hidroxicloroquina vs placebo (20 pacientes) durante 2 años, sin conseguir efectos beneficiosos en la hidroxicloroquina. (Sí beneficios in vitro). No aparecieron efectos secundarios graves con el fármaco.

3 estudios evaluaron el efecto de metotrexato, leflunomida y micofenolato, sin conseguir resultados a favor de éstos y con gran tasa de efectos adversos.

El interferón alfa-2a (150 UI / día) demostró beneficiorespecto a placebo.

INMUNOMODULADORES (II)


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Un estudio evaluó infliximab, sin encontrar resultados favorables. Lo mismo ocurrió con etanercept.

Se realizaron 2 estudios con rituximab, encontrando resultados beneficiosos en el límite de la significación (p=0,05) respecto a placebo y no en todos los síntomas (sólo en de flujo de salivación y únicamente en las 12 primeras semanas de tratamiento).

INMUNOMODULADORES (III)


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N-aceltilcisteína mejoró la tasa de ojo seco y de boca seca (aunque es un estudio de dudosa validez, porque no especifica cómo evaluaron estos resultados).

Se han probado numerosos fármacos (incluidos antirretrovirales como lamivudina, zidovudina…) sin encotrarresultados beneficiosos.

MISCELÁNEA


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COMENTARIO COMENTARIO

Esta revisión revela un nivel de evidencia muy bajo a favor de los fármacos que se emplean actualmente en el tratamiento del Sjögren primario.

Además, menos del 10 % de los estudios estaban diseñados correctamente para demostrar diferencias entre los fármacos.

No obstante, algunos fármacos (como hemos visto en esta revisión), pueden mejorar algunos de los síntomas del Sjögrenprimario:


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XEROFTALMÍA Uso frecuente de lágrimas artificiales.

Pomadas oculares sólo para uso nocturno.

Añadir al tratamiento el uso de colirios con

ciclosporina al 0,05% en casos moderados o

severos, pilocarpina o cevimelina vía oral si no

respuesta a lo previo.

En casos severos, se pueden añadir AINEs o

corticoides tópicos (pocos días, para evitar

los efectos secundarios).



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•XEROSTOMÍA

Estímulo local con chicles sin azúcar en casos

leves.

Higiene oral adecuada.

Para los pacientes que conservan cierto grado de

secreción salival, se pueden usar 5 mg/6 h de

pilocarpina y 30 mg / 8 h de cevimelina.

En pacientes con contraindicaciones o intolerancia,

se puede emplear la n-acetilcisteína.



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• SÍNTOMAS EXTRAGLANDULARES

• Existe limitada evidencia para utilizar corticoides e

inmunodepresores.

• Rituximab ha demostrado mejoría de algunos

síntomas en relación con vasculitis, aunque los

resultados hay que demostrarlos con ensayos mayores.



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CONCLUSIONES CONCLUSIONES

En las últimas 3 décadas, el tto del Sjögren primario se ha basado en agentes sustitutivos (lágrimas artificiales), glucocorticoides e inmunosupresores.

Actualmente han aparecido nuevos inmunosupresores y agentes biológicos, que aún no pueden ser utilizados puesto que no han demostrado beneficio a la luz de los estudios publicados.

Esta revisión pone de relieve la limitada evidencia disponible para los fármacos empleados en el tratamiento del Sjögrenprimario.


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Los agentes dirigidos selectivamente contra las células B linfocíticas (como el Rituximab) parecen fármacos prometedores para el tratamiento, pero deben ser evaluados en estudios mayores para demostrar su eficacia.

Los avances en el conocimiento de los mecanismos molecularesimplicados en la etiopatogenia del Sjögren primario podrían permitir el desarrollo de nuevos fármacos más efectivos (terapia selectiva), evitando los efectos secundarios de los fármacos actuales.

CONCLUSIONES CONCLUSIONES


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Subclinical Hypothyroidism and the Risk of CoronaryHeart Disease and Mortality

INTRODUCCIINTRODUCCIÓÓNN

Gran controversia entre diferentes estudios niveles umbrales a partir de los cuales se consideran valores normales o elevados de TSH. Esto hace que sea muy difícil comparar unos estudios con otros.

Hipotiroidismo subclínico (TSH alta con T4 normal) se asocia con hipercolesterolemia y aterosclerosis(fundamentales en el ámbito de la prevención cardiovascular).


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Relación de hipotiroidismo con enfermedad coronaria y mortalidad varía mucho de unos estudios a otros.

Recientemente se han publicado 3 estudios que encuentran un riesgo ligeramente mayor de enfermedad coronaria y mortalidad en estos pacientes

Aunque con distintos niveles de corte para los valores de TSH y en la definición de enfermedad coronaria.


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Parte de las diferencias encontradas entre unos estudios y otros en los resultados no sólo se debe a esa diferencia en las definiciones, sino a una gran heterogeneicidad de pacientes entre ellos, en cuanto a edad, sexo...

Un estudio de cohortes sugirió que existía relaciónentre hipotiroidismo subclínico y enfermedad cardiovascular preexistente.


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MMÉÉTODOSTODOS

Se realizó una búsqueda en MEDLINE y EMBASE desde

1950 hasta el 31-mayo-2010.

Se recogen todos los datos publicados en todos los

idiomas sobre la asociación de hipotiroidismo subclínico con

enfermedad cardiovascular y mortalidad con la intención

de realizar un metaanálisis entre ellos.


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MMÉÉTODOSTODOS

CRITERIOS DE INCLUSIÓN

1.- Estudios de cohortes longitudinales.

2.- Mediciones séricas de TSH y tiroxina (T4).

3.- Seguimiento en el tiempo de los pacientes.

4.- Evaluación de enfermedad cardiovascular o

mortalidad.

5.- Comparación con un grupo control eutiroideo.


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MMÉÉTODOSTODOS

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN

1.- Pacientes con tratamiento tiroideo sustitutivo.

2.- Pacientes con tratamiento anti-tiroideo.

3.- Pacientes en tratamiento con amiodarona.

4.- Pacientes con hipotiroidismo clínico (T4 y TSH ).

5.- Pacientes con niveles de TSH < 0,5 mUI / Litro.


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MMÉÉTODOSTODOS

VARIABLES DE CADA INDIVIDUO

- Función tiroidea basal (TSH y T4).

- FRCV (HDL, LDL, DM, HTA, tabaquismo).

- Enfermedad Cardiovascular.

- Medicación al inicio del estudio.


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MMÉÉTODOSTODOS

DEFINICIONES

* HIPOTIROIDISMO SUBCLÍNICO => TSH ≥ 4,5 y < 20 mUI

/ Litro con T4 normal.

* EUTIROIDEO => TSH ≥ 0,5 y < 4,5 mUI / Litro.

* Para comparar los valores de T4 entre unos y otros

estudios se utilizaron una serie de TABLAS DE

CONVERSIÓN (unidades diferentes en cada estudio).


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MMÉÉTODOSTODOS

PARÁMETROS A MEDIR1.- Eventos de enfermedad coronaria.2.- Mortalidad por enfermedad coronaria.3.- Mortalidad total.

Se definió “evento de enfermedad coronaria” como IAM, angina, o ne-cesidad de ingreso para revas-cularización coronaria (quirúrgica o percutánea). En la definición de “mortalidad por enfermedad coronaria” se incluyó la muerte súbita.


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ESTUDIO ESTADESTUDIO ESTADÍÍSTICOSTICO

Se utilizó el programa SAS 9.2 para realizar los modelos de Riesgos Proporcionales de Cox con el objetivo de describir la asociación entre hipotiroidismo subclínico y enfermedad coronaria y mortalidad.

Los resultados se ajustaron por edad, sexo y FRCV(según el modelo de Poisson) para evitar la acción de éstos como factores de confusión sobre la morbilidad y la mortalidad.


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ESTUDIO ESTADESTUDIO ESTADÍÍSTICOSTICO

Se estratificó en varios niveles de hipotiroidismo subclínico, en función de los niveles de TSH.

1.- TSH 4,5 – 6,9 (ligera elevación).

2.- TSH 7,0 – 9,9 (elevación moderada).

3.- TSH 10 – 19,9 (elevación importante).


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Subclinical Hypothyroidism and the Risk of CoronaryHeart Disease and MortalityServicio de Medicina Interna

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La muestra final incluyó 55.287 adultos.

3.450 hipotiroidismo subclínico (6,2%).51.837 eutiroideos (93,8%).

La mediana de seguimiento fue de 2,5 a 20 años.

Pérdida durante el seguimiento ≤ 5%.


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Durante el seguimiento 9.664 participantes murieron (2168 de enfermedad coronaria) Y 4.470 tuvieron eventos CV.

El riesgo estimado para eventos CV, mortalidad CV, y mortalidad total no difería significativamente en función de edad, sexo, raza o enfermedad CV previa.

Sí aumentaba el riesgo de eventos CV entre raza blanca y mayor nivel de TSH.



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Subclinical Hypothyroidism and the Risk of CoronaryHeart Disease and MortalityServicio de Medicina Interna

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Subclinical Hypothyroidism and the Risk of Coronary HeartDisease and MortalityServicio de Medicina Interna

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ASOCIACIÓN DE HIPOTIROIDISMO SUBCLÍNICO Y ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR.

riesgo de eventos CV y mortalidad CV pero no mortalidad total especialmente si TSH >10.

Mínimas de TSH no se asociaban con mayor riesgo de enfermedad CV y mortalidad CV.

CONCLUSIONESCONCLUSIONES


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LIMITACIONES DEL ESTUDIO

1.- Predominio de raza blanca.

2.- T3 no disponible en la mayoría de los estudios.

3.-Sólo como referencia nivel de TSH basal al inicio.


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Exposure to Oral Bisphosphonates and risk ofEsophageal Cancer

Los bifosfonatos alteran de manera específica la función de los osteoclastos, disminuyendo su número.


INDICACIONES BIFOSFONATOS

1.- Prevención y tto de osteoporosis (postmenopausia).

2.- Cáncer con metástasis.

3.- Enfermedad de Paget.

4.- ERC en programa de diálisis.


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EFECTOS SECUNDARIOS DE BIFOSFONATOS

1.- Osteonecrosis mandibular.

2.- Tracto digestivo superior: erosiones y úlceras

gástricas, esofagitis y estenosis esofágica.

3.- Conjuntivitis, escleritis o uveítis (raro).

El uso ha aumentado en los últimos años y especialmente entre personas mayores (en 2005 un 10% de ♀ > 70 años)


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MMÉÉTODOSTODOS

GPRD (mayor base de datos de Reino Unido) información demográfica, diagnósticos, hospitales de referencia y fármacos prescritos.

Estudio de cohortes.

Desde 1 de enero de 1996 a 31 de diciembre de 2006.

Excluídos < 40 años y diagnosticados de cancer (excepto cancer de piel no melanoma) en 3 años previo al estudio.

POBLACIÓN DE ESTUDIO


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A cada paciente que tomaba bifosfonato se emparejó de manera aleatoria un control (mismo sexo y año de nacimiento).

Se comparó incidencia de cáncer de esófago y estómago en los dos grupos.

Un epidemiólogo registraba los casos de cáncer en los 2 grupos; como fecha del primer registro se tomó la del diagnóstico, identificando también esófago de Barret y RGE.


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Se identificaban todas las exposiciones a toma de bifosfonato vía oral.

Fecha de prescripción y cantidad de envases fueron convertidos a dosis diaria definida (DDDs).

DDD: dosis diaria de medicamento utilizado para su principal indicación (prevención o tto de osteoporosis).

DEFINICIÓN DE EXPOSICIÓN A BIFOSFONATO


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En el grupo de bifosfonato se dividió participantes en diferentes grupos en función de dosis (DDD):

Bajo < 0,24Medio ≥ 0,24 y < 0,89Alto ≥ 0,89

DEFINICIÓN DE EXPOSICIÓN A BIFOSFONATO

También se dividió bifosfonato nitrogenado(risedronato, ibandronato) y no nitrogenado (etidronato, tiludronato y clodronato).


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FACTORES DE CONFUSIÓN

1.- Tabaco.

2.- Alcohol.

3.- IMC.

4.- Terapia hormonal.

5.- AINEs.

6.- Antagonistas H2 e IBP.


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Los primeros 6 meses de seguimiento se excluyeronporque la incidencia de cancer en este periodo es poco probable que se asocie al uso de bifosfonato.

ANÁLISIS ESTADÍSTICO

Usaron curvas de Kaplan – Meyer para trazar la supervivencia en los 2 grupos.

La regresión de Cox se usó para calcular el RR e intervalos de confianza al 95%, ajustando para variables de confusión.


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Para analizar dosis-respuesta usaron DDDs específicas(p.ej. 182, 365, 730 y 1095 DDDs que equivalían a 6 meses, 1 año, 2 y 3 años).

ANÁLISIS ESTADÍSTICO

También se hicieron análisis en función de componente nitrogenado o no del bifosfonato.


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46.036 participantes tomando bifosfonatos.


314 casos de la cohorte tuvieron cancer de esófago o estómago durante el seguimiento.

46.036 participantes en el grupo control.

en 27 casos (8,6%), no aceptado diagnósticopor códigos incorrectos. (0,34% en las 2 cohortes; 181 cancer esófago(92 en cohorte control) y 106 cancer gástrico(57 en cohorte control).


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Exposure to Oral Bisphosphonates and risk of EsophagealCancerServicio de Medicina Interna

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USO DE BIFOSFONATOS


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Exposure to Oral Bisphosphonates and risk ofEsophageal CancerServicio de Medicina Interna

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RIESGO DE CANCER.- RGE Y ESÓFAGO DE BARRET

En las 2 cohortes tenían RGE previo al estudio: 5.016 (12%) en bifosfonatos.3.657 (9%) en controles.

La asociación entre RGE e incidencia de cáncer esófago y estómago o esófago solo no difería entre los 2 grupos (p= 0,74 y p= 0,99)

El diagnóstico de RGE se asoció con incidencia del 49% para Caesófago y estómago en la cohorte de bifosfonato (RR 1,49 IC 95% 0,85-2,61) y 69% en la control (RR 1,69 IC 95% 1,06-2,71)


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RIESGO DE CANCER.- RGE Y ESÓFAGO DE BARRET

Solo uno de estos (de la cohorte control), desarrollócáncer de esófago.

En las 2 cohortes tenían esófago de Barret previo al estudio: 198 (0,5%) en bifosfonatos.145 (0,4%) en controles.


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Exposure to Oral Bisphosphonates and risk of EsophagealCancer

No se encontró asociación entre toma de bifosfonatos orales y cancer de esófago y estómago.

CONCLUSIONESCONCLUSIONES

Tampoco había aumento de incidencia en función de: bifosfonato administrado (nitrogenado parece en

estudios preclínicos riesgo de cáncer) tiempo de administración.dosis total.

En pacientes con historia de RGE o esófago de Barret, la única diferencia encontrada significativa fue en no expuestos.


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MUCHAS GRACIASMUCHAS GRACIASServicio de Medicina Interna

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