Temas de Antimicrobianos

Temas de antimicrobianos

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INSTITUTO SUPERIOR DE CIENCIAS MEDICAS. VILLA CLARA Dr. Serafn Ruiz de Zrate Ruiz.

Temas de Antimicrobianos

Autora

Dra. Arlette Linares Borges. Especialista de II Grado en Farmacologa.

Profesora Auxiliar ISCM. VC. Dr. Serafn Ruiz de Zrate Ruiz.


A mi Cuba, que tanto quiero. A mi familia, mi esposo y mi solecito.


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Prefacio Un estudiante le dice a su profesor: Profe: Termin de estudiar el tema ANTIMICROBIANOS Y tengo una gran duda El profesor le pregunta Cal? El estudiante le responde ANTIMICROBIANOS. Cuando se estudia el tema siempre se concluye claramente que es preciso continuar estudindolo. Cada detalle es difcil de recordar, sobre todo, por los continuos conocimientos que se incorporan o modifican. Tratar a un paciente con antimicrobianos siempre constituye un reto, y lo es ms an, en las Unidades de Cuidados Crticos. La idea parte de aqu. Elaborar un material actualizado para los mdicos que rotan por dichos servicios en nuestros hospitales, aunque seguros estamos ser til para los profesionales que lo consulten.


Prlogo Un tanto compleja me ha resultado satisfacer la solicitud de mis colegas, pero, con gran placer la

emprendo!

Esta obra ha sido concebida y realizada por excelentes profesionales de la salud que gozan de un

merecido prestigio; avalado por su elevado nivel acadmico, gran dedicacin y consagracin a

sus deberes. En ellos se conjugan el mpetu vigoroso de la juventud, la mesura de la experiencia

y en todos prima el deseo de poner a nuestra consideracin el fruto de sus muchas horas de

desvelo. La Farmacologa, la Medicina Interna y el Intensivismo en esta ocasin marchan juntos

como siempre deba ser- los autores de esta extensa monografa nos proporcionan una

informacin mdica de primera mano, rigurosamente preparada, con un exquisito nivel de

actualizacin cientfica, ofrecida con un lenguaje, que permite la comprensin, por parte de

estudiantes y mdicos de las ms dismiles especialidades, de un tema tan necesario como

Antimicrobianos; imprescindible para la prctica mdica cotidiana.

En mi opinin sus nobles propsitos han sido alcanzados con creces, los que nos dedicamos a la

atencin mdica directa de ramas clnicas o quirrgicas dispondremos a partir de este momento

de un material de excelente calidad y durante mucho tiempo tendremos hacia nuestros

compaeros una deuda de gran gratitud. Los lectores o estudiosos del tema podrn evaluar el

esfuerzo.

Dr (Ms C). Gerardo Alvarez Alvarez

Especialista de Segundo Grado en Medicina Interna Profesor Auxiliar. ISCM. VC. Dr. Serafn Ruiz de Zrate Ruiz.

Jefe de la Ctedra Clnica Mdica Presidente de la Sociedad Cubana de Medicina Interna. Filial. V. C.


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Indice Dedicatoria Prefacio Prologo I Introduccin........................................................................................ II Criterios de seleccin de antimicrobianos......................................... III Resistencia antimicrobiana................................................................ IV Clasificacin qumica......................................................................... V Clasificacin de antimicrobianos segn el sitio de accin................ VI Clasificacin de antimicrobianos segn espectro y efecto................ VII Grupos de antimicrobianos especficos............................................. VII. 1 Betalactmicos VII.1.1 Penicilinas........................................................................................... VII.1.2 Cefalosporinas.................................................................................... VII.1.3 Carbapenmicos.................................................................................. VII.1.4 Monobactamas.................................................................................... VII.1.5 Betalalactmicos asociados a inhibidores de betalactamasas........... VII.2 Aminoglucsidos................................................................................ VII.3 Fluorquinolonas.................................................................................. VII.4 Glucopptidos..................................................................................... VII.5 Lincosamidas...................................................................................... VII.6 Nitroimidazoles.................................................................................. VII.7 Anfenicoles......................................................................................... VII.8 Sulfamidados y combinaciones.......................................................... VII.9 Rifamicinas........................................................................................ VII.10 Tetraciclinas....................................................................................... VII.11 Macrolidos.......................................................................................... VII.12 Fusidanos............................................................................................ VII.13 Antimicticos..................................................................................... VII.14 Antivirales.......................................................................................... VII.15 Estreptograminas VII.16 Oxazolidinonas................................................................................... VIII Seleccin de antimicrobianos segn microorganismos especficos.. IX Tratamiento combinado de antimicrobianos..................................... X Antimicrobianos y LCR...................................................................... XI Antimicrobianos y excrecin biliar.................................................... XII Antimicrobianos tpicos y antispticos de uso frecuente.................


XIII Interacciones entre antimicrobianos y otros medicamentos............. XIV Bibliografa.........................................................................................


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Introduccin La antibiosis es un concepto que expresa el efecto que tienen algunas sustancias derivadas de microorganismos vivos de destruir a otros. Hace ms de 2 500 aos los chinos utilizaban la cscara enmohecida de la soja para el tratamiento de infecciones de la piel, y existen adems, numerosas descripciones, muchas de ellas anecdticas, sobre la aplicacin de tierra y diversos vegetales -probablemente fuentes de mohos y bacterias formadoras de antibiticos - en heridas infectadas e infecciones superficiales, con efectos beneficiosos. El comienzo de la era moderna de la antibioticoterapia se produce a inicios del siglo XX con la utilizacin exitosa del prontosil - un azocolorante que contiene un grupo sulfonamida - en infecciones diversas; hasta entonces la quimioterapia se basaba en la accin de iones metlicos, tan nocivos para el agente infectante como para el organismo infectado. Las observaciones iniciales de Alexander Fleming en 1928 iniciaron numerosas investigaciones que condujeron a desarrollar la penicilina G. La edad de oro de los antibiticos comienza con su utilizacin en 1941 y desde entonces han surgido un sinnmero de agentes para el tratamiento de las enfermedades infecciosas, diferentes en estructura qumica y espectro antimicrobiano. La humanidad ha sido testigo, por ms de 120 aos, del esplndido desarrollo de la quimioterapia de las enfermedades infecciosas. El trmino antibitico se refiere a todos los medicamentos que se obtienen de microorganismos: bacterias, hongos, actinomicetos; el de quimioterpico, a todos aquellos que se producen por sntesis qumica, y son tiles no solo en el tratamiento de infecciones sino tambin en el tratamiento de enfermedades reumticas, neoplsicas, etc. Es preferible por tanto utilizar el trmino antimicrobiano para agrupar todos los medicamentos de origen natural, semisinttico o sinttico tiles en el tratamiento de enfermedades infecciosas, ya sea por un efecto bacteriosttico o bactericida. Pensamos son importantes los aspectos del tema que se desarrollan y nuestro nico propsito ha sido el que sean de utilidad a quien los consulte.


II. Criterios de seleccin de antimicrobianos Para elegir el tratamiento antimicrobiano es preciso tener en cuenta: a) Factores dependientes del microorganismo causal. b) Factores farmacocinticos (absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin del frmaco). c) Factores dependientes del husped. d) Otros factores. a) FACTORES DEPENDIENTES DEL MICROORGANISMO CAUSAL Antes de iniciar el tratamiento antimicrobiano, siempre se debe tratar de identificar el microorganismo productor de la infeccin. En caso de que sea necesario iniciar la teraputica antes de conocer el microorganismo causal (tratamiento emprico), se deben cubrir todos los patgenos probables utilizando agentes con actividad selectiva para dichos microorganismos, y con escasa toxicidad. Para realizar adecuadamente esta seleccin, es necesario conocer los microorganismos infectantes ms probables y su susceptibilidad a los antimicrobianos, a travs del cuadro clnico y de los mapas microbiolgicos de las unidades. Antes del inicio de la teraputica emprica es necesario tomar muestras para cultivos. Para identificar el microorganismo causal, se debe realizar coloracin de Gram y cultivos de los lugares apropiados (orina, lquido de drenajes, lquido cefalorraqudeo, sangre, secreciones respiratorias, etc); adems, existen mtodos de diagnstico especficos para algunos microorganismos, como la contrainmunoelectroforesis (Haemophilus influenzae y Neisseria meningitidis) y la inmunofluorescencia (Legionella pneumophila). La sensibilidad microbiana se puede determinar por la tcnica de difusin en disco de Kirby - Bauer, que ofrece informacin cualitativa o mediante la tcnica de dilucin, en la que se practican diluciones seriadas del antibitico, con lo cual pueden determinarse las concentraciones inhibitorias y bactericidas mnimas, las que tienen utilidad para evaluar la efectividad de la teraputica. La concentracin inhibitoria mnima (CIM) es la concentracin ms baja del antimicrobiano que impide el crecimiento visible despus de 18 a 24 horas de incubacin. La concentracin bactericida mnima (CBM) es la menor concentracin de la droga que esteriliza el medio o produce un descenso del 99,9 % del nmero de bacterias. Se considera que un microorganismo es sensible a un antimicrobiano, cuando su crecimiento es inhibido "in vitro" por el antibitico en las concentraciones que alcanza en la sangre o en el rea de infeccin, despus de la dosis usual. b) FACTORES FARMACOCINETICOS Se debe elegir una droga que tenga toxicidad selectiva para el microorganismo infectante y posea el menor potencial para provocar toxicidad o reacciones alrgicas en el paciente. Se debe lograr actividad inhibitoria o bactericida en el sitio de la infeccin. La concentracin mnima de la droga en el lugar infectado debe ser al menos igual a la CIM para el microorganismo patgeno, aunque es aconsejable obtener mltiplos de esta concentracin (4 a 8 veces). Se debe mantener esta concentracin suprainhibitoria o bactericida mientras dure el tratamiento. Entre los factores farmacocinticos debemos analizar diversas variables que pueden modificar las concentraciones de


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los agentes en el interior del organismo. La penetracin del antibitico a los tejidos depende de la unin a las protenas plasmticas, por lo que los antibiticos que se fijan mucho a stas (ms del 85%) penetran peor en el espacio intersticial y alcanzan concentraciones ms bajas en los tejidos, lo que se debe a una penetracin ms difcil a travs de las capas lipdicas de las clulas. El efecto bactericida se relaciona con la cantidad "libre" del antibitico. La penetracin de los antibiticos en los cogulos de fibrina depende tambin de la concentracin de la droga libre o no unida a las protenas plasmticas. Los antibiticos liposolubles penetran con mayor facilidad a travs de las membranas por difusin, alcanzando la mayora de los tejidos; sin embargo, los hidrosolubles que son polares a pH fisiolgico, atraviesan la membrana externa de las clulas microbianas a travs de poros o canales acuosos constituidos por protenas especficas (porinas) y alcanzan con dificultad algunos sitios, como el sistema nervioso central. La tensin baja de oxgeno (abscesos, orina, pleura, etc.) reduce la eficacia de algunas drogas como los aminoglucsidos, que necesitan del oxgeno para su transporte dentro de las clulas bacterianas. Adems, en los medios anaerobios los agentes bacteriostticos son menos eficaces, ya que estn inhibidos los mecanismos fagocticos celulares. La mayor parte de las infecciones radican en los tejidos a nivel del lquido extracelular. La concentracin hstica de un antibitico que no penetra en las clulas (betalactaminas o aminoglucsidos) puede ser aparentemente baja con relacin a los gramos de tejido, pues el lquido intersticial es solamente el 20% del peso; pero, en realidad, la concentracin til o intersticial es muy superior a la estimada. Por el contrario, los antibiticos lipoflicos que penetran bien en las clulas o quedan asociados a las membranas, pueden dar una apariencia falsa de alta concentracin tisular, aunque es realmente baja en el intersticio. La concentracin urinaria de algunos antibiticos puede ser mucho mayor que la plasmtica, lo que permite que microorganismos resistentes respondan a la teraputica. La orina y la bilis contienen generalmente concentraciones ms elevadas de antibiticos que el suero, ya que son las vas fundamentales de excrecin. Algunos antibiticos, como las tetraciclinas y la clindamicina, se unen con mayor avidez al tejido seo y se utilizan con xito en el tratamiento de la osteomielitis. La clindamicina, el metronidazol y el cloramfenicol pueden alcanzar concentraciones inhibitorias en los abscesos; no as los betalactmicos, que penetran con dificultad en la cavidad del absceso, y los aminoglucsidos, que no son activos. Si la infeccin es a nivel del sistema nervioso central, es importante recordar que antimicrobianos como los aminoglucsidos no atraviesan la barrera hematoenceflica; las penicilinas alcanzan buenas concentraciones con meninges inflamadas, y otros, como el metronidazol, sulfas, y cloramfenicol, penetran bien, aun con meninges normales. Deben tenerse en cuenta las vas de excrecin de los antimicrobianos en caso de sepsis biliar o renal. c) FACTORES DEPENDIENTES DEL HUSPED En este epgrafe se consideran un grupo de caractersticas del paciente que pueden ser importantes al seleccionar el antibitico adecuado. Antecedentes de alergia: Los pacientes con reaccin alrgica grave a un antimicrobiano no deben recibirlo nuevamente. Cualquier frmaco puede causar reacciones alrgicas, pero son ms frecuentes con las penicilinas, sobre todo en pacientes con antecedentes de atopa. Edad: En los recin nacidos hay poco desarrollo de los mecanismos de excrecin renal y


biotransformacin heptica, por lo que se deben usar dosis ajustadas. Las tetraciclinas se unen vidamente a los dientes y huesos en desarrollo, lo que puede traer decoloracin e hipoplasia del esmalte dental y alteraciones seas en los nios. Las sulfonamidas compiten con la bilirrubina por los sitios de unin a la albmina, desplazndola, lo que puede causar ictericia nuclear en los recin nacidos. La tasa de filtracin glomerular y por tanto la excrecin renal, disminuye en la edad avanzada; por ello, es necesario ajustar en estos enfermos las dosis de los antimicrobianos con eliminacin renal. Embarazo y lactancia: La mayora de los antimicrobianos atraviesan la barrera placentaria y su uso debe restringirse a indicaciones absolutas; adems, muchas drogas aparecen en la leche materna y pueden causar efectos txicos en el feto. Se ha descrito que el trimetoprim y la rifampicina tienen efecto teratognico en roedores, y que el metronidazol tiene actividad mutagnica in vitro. Las tetraciclinas cruzan fcilmente la barrera placentaria y se depositan en los huesos y dientes en formacin por lo que causan alteraciones displsticas en el feto. Adems, estos frmacos pueden causar necrosis aguda grasa del hgado, pancreatitis y dao renal en la embarazada. Las sulfonamidas compiten con la bilirrubina no conjugada del suero fetal en su unin a la albmina; tambin aparecen en la leche materna y causan riesgo de aparicin de ictericia nuclear. Los aminoglucsidos, sobre todo la estreptomicina, pueden causar lesin del odo fetal en desarrollo, aunque pueden ser razonablemente seguros durante la segunda mitad del embarazo. La nitrofurantona, las sulfonamidas y el cido nalidxico pueden causar hemlisis en lactantes con dficit de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa. Puede aparecer el sndrome del beb gris en lactantes por el uso materno de cloramfenicol. Las concentraciones plasmticas de ampicilina y otras betalactaminas son menores en la mujer embarazada por el mayor volumen de distribucin y la depuracin ms rpida de la droga. El riesgo del uso de clindamicina, vancomicina, cloramfenicol o nitrofurantona en las embarazadas no est bien determinado. Si es necesario el uso de un antimicrobiano, es preferible utilizar las penicilinas, las cefalosporinas o las eritromicinas. Alteracin de la funcin renal: La va de eliminacin principal de casi todos los antimicrobianos es la renal, que puede ser predominantemente glomerular o tubular. La tasa de excrecin glomerular puede estar severamente disminuida en la insuficiencia renal, por lo que es necesario variar la dosificacin del frmaco, ya que su acmulo en suero o tejidos puede tener efectos txicos. En los pacientes con disfuncin renal se ha descrito hepatotoxicidad y empeoramiento de la uremia con el uso de tetraciclinas, alteracin de la funcin plaquetaria con el uso de carbenicilina, y neuropata perifrica por nitrofurantona. Adems existe disminucin de la eficacia del frmaco en las infecciones urinarias. En los pacientes con alteracin severa de la funcin renal se deben utilizar, preferentemente, antimicrobianos cuya principal va de excrecin sea extrarrenal, o en caso de utilizar drogas con


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eliminacin renal, realizar ajuste de la dosis segn el filtrado glomerular. Alteracin de la funcin heptica: El uso de frmacos con metabolismo heptico (eritromicina, cloramfenicol, clindamicina, tetraciclinas) debe realizarse con precaucin en los pacientes con insuficiencia heptica. La rifampicina y la isoniacida prolongan el tiempo de vida media en los pacientes con cirrosis heptica. El hgado del recin nacido est subdesarrollado, con niveles insuficientes de glucuroniltransferasa, por lo que el cloramfenicol no se conjuga adecuadamente con glucurnido, alcanza niveles txicos y produce el sndrome del beb gris. Mecanismos de defensa del husped: Cuando las defensas corporales son normales, puede ser suficiente el uso de bacteriostticos que retardan la sntesis de protenas o impiden la divisin celular microbiana; pero cuando dichas defensas estn alteradas es necesaria la destruccin o lisis bacteriana completa, lo que se logra con el uso de bactericidas. En enfermos con infecciones graves que presentan gran proliferacin microbiana, gran virulencia o produccin de sustancias txicas, se deben usar bactericidas. Trastornos del sistema nervioso central: Los pacientes con afecciones del sistema nervioso central, con predisposicin a tener convulsiones, pueden desarrollar stas cuando reciben altas dosis de penicilina G, sobre todo si coexiste insuficiencia renal. Los pacientes con miastenia gravis u otra enfermedad neuromuscular que produzca debilidad, pueden tener susceptibilidad particular al efecto bloqueador neuromuscular de los aminoglucsidos y polimixinas. d) OTROS FACTORES La penetracin de la mayora de los antimicrobianos es relativamente buena en pleuras, pericardio, cavidad peritoneal o compartimento sinovial, por lo que la curacin de estos sitios se puede lograr con antimicrobianos sistmicos. Sin embargo, hay porciones del organismo, como las vegetaciones de la endocarditis infecciosa, las reas hsticas desvitalizadas, los huesos y el humor vtreo ocular, que son de difcil acceso a los frmacos, lo que impide alcanzar concentraciones suficientes de la droga para inhibir los microorganismos. El sistema nervioso central y el lquido cefalorraqudeo revisten caractersticas particulares, ya que los antimicrobianos a utilizar deben atravesar la barrera hematoenceflica. Tambin existen factores locales de la infeccin que debemos tener en cuenta durante la seleccin del antimicrobiano apropiado: El pus se une a los aminoglucsidos, las polimixinas y la vancomicina, reduciendo su actividad antimicrobiana. Los grandes acmulos de hemoglobina en los hematomas infectados ligan a las penicilinas y las tetraciclinas, disminuyendo su efectividad. El pH bajo de las cavidades de abscesos, el espacio pleural, el LCR y la orina, producen prdida de actividad antimicrobiana de aminoglucsidos, macrlidos y tetraciclinas, que son ms activos a pH alcalino. Las condiciones anaerobias de los abscesos disminuyen la actividad de los aminoglucsidos.


La menor irrigacin de las reas infectadas con formacin de abscesos dificulta la penetracin de los antimicrobianos, y la presencia de cuerpos extraos (vlvulas cardacas o articulaciones protsicas, catteres y anastomosis vasculares) dificultan la efectividad del tratamiento antimicrobiano. Las infecciones intracelulares por microorganismos como: Salmonella, Brucella, Toxoplasma, Micobacterias y a veces S. aureus, pueden ser resistentes a muchas drogas que penetran escasamente a las clulas. La rifampicina es muy liposoluble, penetra bien a las clulas y puede destruir muchos microorganismos intraleucocitarios.

III. Resistencia antimicrobiana Una vez que un antimicrobiano ha alcanzado un microorganismo, debe penetrar a travs de las capas externas del mismo y permanecer inalterado para poder unirse a su sitio blanco y destruirlo; sin embargo, los microorganismos han desarrollado defensas bacterianas contra los agentes quimioterpicos, lo que ha dado lugar a la aparicin de resistencia. La resistencia es el fenmeno mediante el cual una bacteria deja de ser afectada por un agente antimicrobiano. Se considera que un microorganismo es resistente cuando las concentraciones requeridas de las drogas para inhibirlo o destruirlo son superiores a las que se pueden alcanzar con seguridad. No existen antimicrobianos de los que se utilizan en la actualidad ante los cuales los microorganismos no hallan desarrollado resistencia. La resistencia bacteriana a un antimicrobiano puede ser una propiedad intrnseca de algunas especies o una caracterstica adquirida por un microorganismo en particular. La resistencia intrnseca o natural es una propiedad del microorganismo que le permite no ser afectado por el frmaco, an sin haber tenido exposicin al mismo. La resistencia adquirida aparece en grupos de microorganismos durante su ciclo vital, y puede tener origen gentico o no gentico. Resistencia de origen gentico: Su aparicin depende de mutaciones en el DNA existente de la adquisicin de un nuevo DNA, y da lugar a resistencias cromosmicas y extracromosmicas. Resistencia cromosmica: Resulta de una mutacin espontnea en un locus que controla la sensibilidad a un antimicrobiano determinado. El frmaco acta como mecanismo de seleccin que suprime a los agentes sensibles y facilita el crecimiento de los mutantes resistentes. Esta resistencia no es de gran relevancia clnica porque los mutantes tienen patogenicidad reducida y la resistencia no se transfiere a otras cepas. En este tipo de resistencia est el de la rifampicina para algunos microorganismos, la prdida de receptores para la penicilina y la aparicin de sntesis de betalactamasas. Resistencia extracromosmica: Depende de la presencia de plsmidos en muchas especies de bacterias. Los plsmidos son elementos genticos extracromosmicos que existen libres en el citoplasma y pueden replicarse independientemente. Puede existir ms de una variedad de plsmidos en cada clula bacteriana. Los plsmidos con genes de resistencia a los antibiticos (plsmido R) pueden contener otros genes que favorezcan la patogenicidad de las bacterias o su supervivencia en el medio externo.


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Algunas porciones de DNA pueden ser transferidas de un plsmido a otro, y tambin de un plsmido a un cromosoma o viceversa. Estos segmentos de DNA constituyen unidades modulares llamadas transposones, que son capaces de insertarse en distintas molculas de DNA y facilitar la conjugacin sexual entre bacterias. La transferencia de genes de resistencia entre bacterias de la misma especie es importante en la diseminacin de la resistencia a los antibiticos; dicha transferencia gentica puede ocurrir a travs de tres mecanismos: Transduccin: El DNA del plsmido est encerrado en un bacterifago (virus que infecta bacteria) que lo transporta a otras bacterias de la misma especie. Si dicho material gentico incluye un gen de resistencia para un frmaco, la clula bacteriana recin infectada puede hacerse resistente y transmitir la condicin a su descendencia. Es una forma relativamente inefectiva de transferencia de material gentico, pero tiene importancia en la transferencia de resistencia entre cepas de estafilococos aureus, donde algunos bacterifagos pueden transportar plsmidos que codifican penicilinasa, y otros transmiten informacin gentica para resistencia a eritromicina, tetraciclina o cloramfenicol. Transformacin: Implica la incorporacin en el genoma de las bacterias, con alteracin del fenotipo, de DNA libre o separado del ambiente. Esto slo es posible cuando el DNA incorporado proviene de una clula de la misma cepa de la bacteria husped. No se conoce claramente la importancia clnica. Conjugacin: Es el paso de material gentico (DNA), cromosmico o extracromosmico, de una bacteria a otra a travs de un pilus o puente sexual (proceso de apareamiento). Es importante en la diseminacin de la resistencia, ya que puede transferirse DNA que codifica la resistencia a mltiples drogas. El material gentico transferible tiene dos secuencias de DNA contenidas en plsmidos. La primera secuencia codifica la resistencia real y se denomina plsmido determinante R; la segunda secuencia, llamada factor de transferencia (FIR) contiene la informacin necesaria para la conjugacin bacteriana. Cada una de estas secuencias existe en forma independiente o se combinan para formar un factor R completo, que puede diseminarse por conjugacin bacteriana. Esto es significativo en las poblaciones de bacterias que se encuentran en altas densidades, como en el intestino. Resistencia de origen no gentico: Depende de microorganismos que son metablicamente inactivos y no se multiplican. Sus descendientes son sensibles. Un ejemplo son las micobacterias que sobreviven en los tejidos durante aos despus de una infeccin, y son resistentes al tratamiento. Cuando se alteran los mecanismos de defensa del paciente se multiplican, pero las nuevas micobacterias son sensibles a los frmacos. Otro ejemplo es el surgimiento de formas L que carecen de pared celular y, por tanto, son resistentes a los agentes que actan sobre dicha estructura. Mecanismos de resistencia: 1- Modificacin de la permeabilidad del microorganismo al antibitico: Es la forma ms frecuente de resistencia natural o intrnseca; se debe a la ausencia de canales acuosos en las bacterias constituidos por protenas especficas llamadas porinas, que permiten que los antibiticos hidroflicos atraviesen la membrana externa de las clulas microbianas. Adems, muchos


antimicrobianos son cidos orgnicos, y su permeabilidad depende del pH, la osmolalidad y la presencia de algunos cationes en el medio externo. Son ejemplos, los microorganismos gramnegativos, cuya porcin celular externa es relativamente impermeable a la penicilina G, eritromicina, clindamicina y vancomicina; la resistencia de los estreptococos a los aminoglucsidos y la resistencia de los microorganismos grampositivos a las polimixinas. Los cambios adquiridos en la permeabilidad dependen de mutaciones bajo presin selectiva del antibitico. Se consideran ejemplos, las variantes de colonias pequeas de estafilococos aureus, con disminucin de la captacin de gentamicina, y los bacilos gramnegativos con resistencia a los aminoglucsidos, debido a la captacin alterada de estos agentes. 2- Eliminacin del antibitico despus de su penetracin al microorganismo: Se conoce actualmente que los plsmidos median un sistema de eliminacin activo de tetraciclina; ms que afectar la entrada de la droga, lo que se produce es una disminucin de los niveles intracelulares del antibitico. Se sospecha que esta forma de resistencia antimicrobiana adquirida frecuentemente es mediada por plsmidos. 3- Produccin de enzimas que modifican o inactivan el antibitico: Es el mecanismo ms comn de resistencia antimicrobiana adquirida, y frecuentemente es mediada por plsmidos. Betalactamasas: Son producidas por bacterias grampositivas y gramnegativas, aerobias y anaerobias. Hidrolizan el anillo betalactmico de los betalactmicos. La informacin gentica para la sntesis de estas enzimas puede estar contenida en un plsmido o en un cromosoma. Su produccin puede ser una caracterstica del microorganismo (tasa de produccin constante) o inducible en presencia de un sustrato apropiado. El Staphylococcus aureus puede producir cuatro tipos diferentes de betalactamasas (A, B, C, D), pero su margen de especificidad de sustrato es similar. Los genes que codifican las enzimas estn en plsmidos que son transferidos por traduccin; la enzima es inducible y est a un nivel muy bajo en ausencia de la droga, pero las concentraciones subinhibitorias estimulan el gen. Las betalactamasas estafiloccicas difunden a travs de la envoltura celular e inactivan los antibiticos en el medio circundante. En los bacilos gramnegativos se han descrito 11 tipos diferentes de betalactamasas que tienen un amplio margen de especificidad de sustrato y son activos frente a la mayora de los antibiticos betalactmicos. Estas enzimas pueden ser determinadas por cromosomas o por genes de plsmidos. Las enzimas determinadas por cromosomas pueden ser inducibles, pero las determinadas por plsmidos se producen constitutivamente (se sintetizan an cuando el sustrato est ausente, y permanecen unidas en sitios de la pared celular previniendo el acceso de la droga al sitio blanco unido a la membrana. Acetiltransferasas: Producen inactivacin del cloramfenicol por procesos de acetilacin. Se originan en microorganismos grampositivos y gramnegativos pero en estos ltimos la enzima se produce constitutivamente, lo que resulta en niveles de resistencia ms altos. Son determinadas por plsmidos. Enzimas modificadoras de los aminoglucsidos: Su produccin es mediada por genes transportados en plsmidos y en ocasiones en transposones. Se han descrito tres enzimas: a) Fosforilasas: Producen fosforilacin de grupos hidroxilos (OH) utilizando el fosfato del trifosfato de adenosina.


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b) Adenilasas o nucleotidasas: Causa adenilacin de los grupos hidroxilo y el trifosfato de adenosina es el donante de los nucletidos. c) Acetilasas: Producen acetilacin de grupos amino (NH2) con el acetil proveniente de la acetilcoenzima A. 4- Alteracin en el sitio blanco de accin del antimicrobiano: a) Concentracin aumentada de una sustancia competitiva: Las concentraciones incrementadas de PABA pueden sobrepasar la inhibicin de la dihidropteroico sintetasa causada por las sulfonamidas. Se puede encontrar resistencia a las sulfonamidas en el S. aureus y Neisseria gonorrhoeae. b) Sntesis de un blanco de accin resistente: Se produce una mutacin en el gen estructural para el blanco o una modificacin mediada por plsmidos del sitio blanco de accin. Como ejemplo, podemos sealar la resistencia cromosmica a los aminoglucsidos, que se relaciona con prdida o alteracin de una protena especfica en la subunidad 30 S del ribosoma bacteriano que sirve como receptor en los organismos sensibles; la resistencia a la eritromicina por la presencia de un sitio receptor alterado en la subunidad 50 S del ribosoma bacteriano que resulta de la metilacin de un DNA ribosmico 23 S; la prdida o alteracin de las protenas que unen penicilinas (PUP o PBP) con resistencia a penicilinas y cefalosporinas; mutacin cromosmica en el gen estructural para la RNA polimerasa, que entonces no se une a la rifampicina; produccin de una ligasa con especificidad alterada por los enterococos, que causa sntesis de precursores de la pared celular que no tienen la secuencia de D-ala D-ala a la que se une la vancomicina. c) Sntesis de un blanco alternativo: Se observa en algunas bacterias resistentes a las sulfonamidas que elaboran una dihidrofolato reductasa y dihidropteroico sintetasa capaces de realizar su funcin metablica, pero resistente a la inhibicin por el antibitico. d) Creacin de una va metablica que elude la reaccin inhibida por el frmaco: Algunas bacterias resistentes a las sulfonamidas son capaces de utilizar el cido flico preformado y no requieren de PABA extracelular. Es necesario tener en cuenta una serie de conceptos en el momento de valorar la resistencia antimicrobiana: 1.- Los microorganismos han desarrollado mecanismos de resistencia contra todos los agentes antimicrobianos. 2.- La mayor parte de los mecanismos de resistencia se originan en las bacterias de la flora normal. 3.- El tratamiento antibitico produce un proceso de seleccin de las bacterias resistentes pues la mayora sensible desaparece y la poblacin resistente la reemplaza. 4.- La resistencia tiene carcter gentico y se propaga a los descendientes de las bacterias. 5.- La aparicin de resistencia clnica es mayor en el tratamiento de bacterias con cierto nivel de resistencia, los tratamientos de larga duracin (15 - 21 das), los tratamientos de infecciones con


alto nmero de bacterias, el tratamiento de infecciones situadas en torno a cuerpos extraos o tejidos desvitalizados, y los tratamientos tpicos.

IV. Clasificacin qumica Desde el punto de vista qumico se pueden citar un sinnmero de agentes antimicrobianos agrupados por su similitud estructural, que les confiere cierta semejanza en sus propiedades qumico - fsicas y farmacolgicas. IV. 1 Penicilinas IV. 2 Cefalosporinas y carbacefmicos IV. 3 Carbapenmicos IV. 4 Monobactamas IV. 5 Betalactmicos asociados a inhibidores de betalactamasas IV. 6 Aminoglucsidos IV. 7 Fluorquinolonas IV. 8 Glucopptidos IV. 9 Lincosamidas IV. 10 Nitroimidazoles IV. 11 Anfenicoles IV. 12 Sulfamidados y diaminopirimidinas IV. 13 Rifamicinas IV. 14 Tetraciclinas IV. 15 Macrlidos IV. 16 Fusidanos IV. 17 Antimicticos IV. 18 Antivirales 19 Glycylcyclinas IV.20 Derivados de estreptograminas IV.21 Oxazolidinonas

V. Clasificacin de antimicrobianos segn el sitio de accin Esta clasificacin resulta ser, quizs, la ms til desde el punto de vista farmacolgico, ofrece la posibilidad de escoger antimicrobianos con sitios de accin diferentes y combinarlos en situaciones especficas para obtener efecto sinrgico o lograr la necesaria amplitud en la actividad sin que se antagonicen. V. 1 Antimicrobianos que actan en la pared celular V. 2 Antimicrobianos que actan a nivel ribosomal. V. 3 Antimicrobianos que afectan la sntesis de cidos nucleicos. V. 4 Antimicrobianos que actan como antimetabolitos. V. 1 Los antimicrobianos que actan en la pared celular inhibiendo su sntesis o alterando su


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permeabilidad son: - Betalactmicos: Penicilinas: Penicilina G, oxacilina, mezlocilln Cefalosporinas: Cefazolina, cefuroxima, ceftriaxona Penemos: Imipenen, meropenen Monobactamas: Aztreonam - Glucopptidos: Vancomicina, teicoplann - Fosfomicinas: Fosfocina - Antimicticos: Anfotericn B Imidazoles: Ketoconazol, clotrimazol, econazol Triazoles: Itraconazol, fluconazol, terconazol - Polipptidos: Polimixn B, colistina (polimixn E), bacitracina La pared celular es una estructura esencial para el crecimiento y desarrollo normal de las bacterias. En los microorganismos grampositivos es de mayor espesor que en los microorganismos gramnegativos, por lo que en stos est rodeada de una capa adicional de fosfolpidos, lipopolisacridos y protenas. El componente fundamental de la pared es el denominado peptidoglicano, un heteropolmero de estructura tridimensional que brinda rigidez y estabilidad mecnica a la bacteria para soportar la presin osmtica. Est constituido por cadenas alternantes de dos aminoazcares (N - acetilglucosamina y cido N - acetilmurmico) unidos por enlaces peptdicos. La unin entre las cadenas de aminoazcares se establece por las cadenas peptdicas unidas al cido N - acetilmurmico de cada una de ellas. En dependencia del tipo de microorganismo vara el puente que las une. (En el S. aureus el puente est constituido por cinco residuos de glicina). La biosntesis del peptidoglicano involucra alrededor de 30 enzimas bacterianas y puede dividirse en tres etapas: (Fig 1). Primera etapa: Ocurre en el citoplasma. Se inicia con la sntesis de los precursores N-acetilglucosamina-1-fosfato y UDP-N-acetilmurmico. Al cido N- acetilmurmico unido a un tripptido (L-alanina, D-cido glutmico, L-lisina) y UDP, se une el dipptido D-alanil D-alanina, y se forma el UDP--acetilmuramil--pentapptido o nucletido Park. La sntesis del dipptido involucra la racemizacin previa de L-alanina y la condensacin catalizada por D-alanil-D-alanina sintetasa. La D- cicloserina es un anlogo estructural de la D-alanina que acta como un inhibidor competitivo de la racemasa y la sintetasa, por lo que impide la conversin de L-alanina a D-alanina y de dos molculas de D-alanina a D-alanil D-alanina respectivamente. El nucletido Park es transferido a un transportador de membrana (cadena de lpidos de 55 tomos de carbono) con la liberacin de UMP. Segunda etapa: En la cara interna de la membrana se unen el UDP-acetilmuramilpentapptido y la UDP-acetilglucosamina y se forma un disacrido que lleva un pentapptido unido al transportador, al que se le unen cinco residuos de glicina (estructura bsica del peptidoglicano). Esta estructura bsica es transportada al exterior de la clula, se separa del transportador de membrana - que pierde un fosfato por accin de una pirofosfatasa, para estar disponible nuevamente - y se adiciona al extremo en crecimiento del peptidoglicano.


La vancomicina impide la separacin de la estructura bsica del transportador, y la bacitracina bloquea la desfosforilacin del transportador e impide que est disponible nuevamente. (Inhibe la pirofosfatasa). Tercera etapa: Ocurre la reaccin de transpeptidacin. Mediante la enzima transpeptidasa se establece la unin de la estructura bsica al pptido en crecimiento a travs de un puente cruzado (Ej: 5 residuos de glicina en el S. aureus); la remocin de la alanina terminal del pentapptido unido al cido N- acetilmurmico aporta la energa necesaria para la unin; de esta forma se produce el entrecruzamiento completo de las cadenas. Los antimicrobianos betalactmicos: penicilinas, cefalosporinas, penemos y monobactamas inhiben la reaccin de transpeptidacin. Estos son capaces, adems, de inhibir a las protenas de unin a las penicilinas (PBP) - que varan en sus afinidades por los diferentes antimicrobianos betalactmicos - Las PBP de mayor peso molecular de E. coli (PBP 1a y 1b) incluyen las transpeptidasas responsables de la sntesis del peptidoglicano, por lo que su sntesis disminuye y la bacteria muere, ya sea por efecto osmtico o por la accin de enzimas autolticas; de hecho, se considera que los betalactmicos provocan la prdida de los inhibidores de autolisinas. Otras PBP de E. coli incluyen las necesarias para el mantenimiento de la forma bacilar de la bacteria y para la formacin de los tabiques en la divisin. La inhibicin de las transpeptidasas produce la formacin de esferoplastos y lisis rpida. La inhibicin de la actividad de la PBP2 y PBP3 se relaciona con autlisis por autolisinas y produccin de formas filamentosas respectivamente. El teicoplann acta en un paso metablico previo y diferente al de los betalactmicos, altera la permeabilidad de la membrana celular e inhibe la sntesis de RNA. La fosfocina bloquea la sntesis de los precursores del peptidoglicano. El anfotericn B se une a los ergosteroles de la membrana del hongo, forma poros o canales y logra aumentar la permeabilidad de la membrana con salida de molculas del interior de la clula, fundamentalmente potasio, adems de provocar dao oxidativo de la clula mictica. Los imidazoles y triazoles inhiben enzimas del sistema microsomal (citocromo P450); al bloquear la enzima 14--desmetilasa bloquean un paso esencial en la sntesis de ergosteroles de la membrana del hongo (c-14 desmetilacin de lanosterol), se acumulan 14--metilesteroles que alteran la disposicin normal de las cadenas acilo de los fosfolpidos en la membrana, por lo que se afecta la funcin de sistemas enzimticos unidos a membrana y, finalmente, el crecimiento del hongo. Se plantea tambin que los azoles inhiben la sntesis de triglicridos y fosfolpidos en el hongo; reducen la actividad de enzimas oxidativas y peroxidativas por lo que dan lugar a concentraciones txicas de perxido de hidrgeno en la clula mictica; adems bloquean el transporte de las purinas y la sntesis de DNA, RNA y protenas por dichas clulas. La terbinafina inhibe la enzima escualeno epoxidasa, que es necesaria para la sntesis del ergosterol por la clula fngica. Las polimixinas se unen fuertemente a los fosfolpidos de la membrana bacteriana, y alteran su estructura y permeabilidad.


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V. 2 Los antimicrobianos que actan a nivel ribosomal inhibiendo la sntesis de protenas son: - Aminoglucsidos: Netilmicina, tobramicina - Tetraciclinas: Tetraciclina, doxiciclina - Anfenicoles: Cloramfenicol - Macrlidos: Eritromicina, azitromicina - Lincosamidas: Lincomicina, clindamicina - Estreptograminas: Dalfopristina y quinupristina - Oxazolidinonas: Linezolida, eperozolida - Fusidanos: cido fusdico. - Aminociclitoles: Espectinomicina - Acido pseudomnico: Mupirocn El ribosoma bacteriano est compuesto por dos subunidades 30 S y 50 S. Para que ocurra la sntesis de protenas tiene que existir replicacin del DNA, transcripcin a RNAm y, finalmente, traduccin de la informacin a protenas. Este proceso es muy complejo e incluye la unin del RNAm a la subunidad 30 S, y la combinacin de las dos subunidades para formar un ribosoma funcional que contiene un sitio aceptor (A) y un sitio donador o peptidil (P). El sitio P contiene el pptido en crecimiento unido a una molcula de RNAt. El sitio A es ocupado por un RNAt, cuya asa anticodn paree con el codn del RNAm; Ocurre la reaccin de transpeptidacin, donde se unen por enlaces peptdicos la cadena peptdica naciente unida al RNAt del sitio P y el aminocido - RNAt del sitio A (peptidiltransferasa), con remocin del RNAt del sitio P que pierde el pptido. El RNAt pasa del sitio A al sitio P, -Translocacin-, el RNAm se mueve 3 pares de bases (1 codn) para posicionar el siguiente codn en el sitio A, que se une de igual forma por reconocimiento codn- anticodn al RNAt que porta el aminocido que codifica para ste y sucesivamente cada RNAt con el aminocido cargado llega al sitio A para unirse al codn del RNAm para el cual codifica, y el proceso se repite, de modo que se van adicionando aminocidos a la cadena en crecimiento, hasta que culmina la sntesis (Fig 2). Los aminoglucsidos penetran en la clula a travs de canales formados por protenas (porinas), y difunden dependiendo del transporte de electrones (Fase dependiente de energa I). Actan en la subunidad 30 S y 50 S; interfieren con la iniciacin, acumulan complejos anormales, inducen lecturas errneas del RNAm, incorporan aminocidos incorrectos en la cadena polipeptdica en crecimiento con formacin de protenas no funcionales y terminacin prematura de la cadena. En una segunda fase (Fase dependiente de energa II) las protenas no funcionales se insertan en la membrana, alteran la permeabilidad y provocan la ruptura de sta. Las tetraciclinas actan en la subunidad ribosomal 30 S; inhiben el acceso del aminoacil RNAt al sitio A del complejo ribosoma - RNAm, por lo que bloquean la unin de los aminocidos a la cadena polipeptdica en crecimiento. El cloramfenicol acta en la subunidad ribosomal 50 S en el sitio de la peptidiltransferasa y bloquea la reaccin de transpeptidacin, por lo que no ocurre la formacin de enlaces peptdicos. Los macrlidos se unen a la subunidad ribosomal 50 S y bloquean el paso de translocacin. La clindamicina se une a la subunidad ribosomal 50 S y suprime la sntesis de protenas; bloquea la produccin de toxinas bacterianas y/o componentes de la pared celular que


confieren virulencia a la bacteria. Los derivados de estreptograminas (Dalfopristina y quinupristina) inhiben la sntesis de protenas a nivel de la subunidad ribosomal 50 S unindose de manera irreversible y formando un complejo estable con el ribosoma. Quinupristina inhibe la elongacin de la cadena polipeptdica y dalfopristina interfiere directamente con la peptidil transferasa. Las oxazolidinonas inhiben la sntesis de protenas a nivel de la subunidad ribosomal 50 s. Esta unin es inhibida por el cloramfenicol y la lincomisina por lo que se piensa que los sitios de unin se sobreponen; sin embargo no interfieren con la elongacin de la cadena polipeptdica ni con la terminacin de la traduccin ni con la formacin del RNAt iniciador. Se sugiere que se unen en un sitio de la subunidad ribosomal 50 s cercano a la subunidad ribosomal 30s y que su unin provoca cambios que impiden la formacin del complejo de iniciacin 30s y consecuentamente la formacin del complejo 70s o sea no se forma un ribosoma funcional y por lo tanto se bloquea la iniciacin de la sntesis de protenas. El mupirocn inhibe la enzima isoleucyl RNAt sintetasa. Las estreptograminas inhiben la sntesis de protenas al unirse a la subunidad ribosomal 50 S. Las glycylcyclinas son derivados de las tetraciclinas. El cido fusdico interfiere con el paso de translocacin. V. 3 Los antimicrobianos que afectan la sntesis de cidos nucleicos son: - Quinolonas y fluorquinolonas: Acido nalidxico, ciprofloxacino, norfloxacino - Rifamicinas: Rifampicina - Nitroimidazoles: Metronidazol, ornidazol - Antimicticos: Flucytosina - Antivirales: Acyclovir, foscarnet, zidovudina, saquinavir. - Nitrofuranos: Nitrofurantonas El DNA se encuentra formando una doble hlice, superenrollado, para replicarse es necesario que las cadenas se separen para permitir que puedan servir de molde, en virtud de la complementariedad de bases para formar dos cadenas hijas. La DNA girasa es la enzima que se encarga de cortar el DNA, desenrollarlo para que avance la replicacin (introduce dos superenrrollamientos negativos por cada dos giros positivos del DNA) y finalmente sellar la ruptura. A esta accin de la girasa se le conoce como modelo de inversin del signo. Las quinolonas y fluorquinolonas actan directamente en la subunidad alfa de la enzima DNA girasa y bloquean su funcin, tanto el corte como el sellaje de la ruptura. De hecho, mutaciones del gen que codifica para la subunidad alfa de la enzima propician la aparicin de resistencia a la droga. (Figura 3) Las rifamicinas inhiben a la enzima RNA polimerasa DNA dependiente, y de esta forma, bloquean la iniciacin pero no la elongacin de cadenas en la sntesis de RNA. El metronidazol es una prodroga que necesita activacin metablica por microorganismos sensibles; una vez dentro de la clula, su grupo nitro acepta electrones de protenas transportadores de electrones con potenciales redox suficientemente bajos como flavoprotenas


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y ferrodoxinas y se reduce, o sea, se transforma en intermediarios reducidos que destruyen la clula. Los intermediarios reducidos pueden ser oxidados para producir aniones superxidos y otros productos txicos del oxgeno (radicales hidroxilo). La flucytosina es convertida en el organismo en 5 - Fluorouracilo, que inhibe la timidilato sintetasa, enzima necesaria para la fabricacin de cidos nucleicos por la clula mictica. Los antiherpes virus anlogos de nuclesidos y nucletidos (acyclovir) en el interior de la clula infectada se trifosforilan; (la fosforilacin inicial se produce por enzimas virales: timidin-cinasa, fosfotransferasa o adenosin-cinasa y la difosforilacin y trifosforilacin por enzimas de la clula hospedero). Una vez trifosforilados, compiten con el nucletido trifosforilado endgeno del que son anlogos por la incorporacin en la cadena de DNA por la DNA polimerasa; o sea, compiten con el sustrato de la enzima. Se unen a la DNA polimerasa y la inactivan de manera irreversible, de modo que se detiene la elongacin de la cadena y, por lo tanto, se inhibe la sntesis de DNA. El foscarnet (antiherpes virus anlogo de pirofosfatos) inhibe la sntesis de cidos nucleicos porque interacta de manera directa con la DNA polimerasa viral o la trancriptasa inversa del VIH. La droga bloquea, de manera reversible, el sitio de unin de pirofosfato en la DNA polimerasa viral, e impide el clivaje del pirofosfato del nucletido trifosfatado endgeno. Los antirretrovirales inhibidores de trancriptasa inversa (ITI) anlogos de los nuclesidos (zidovudina) actan de manera similar a los antiherpes virus anlogos de nuclesidos y nucletidos, con la diferencia de que son fosforilados por enzimas de la clula hospedero y la competencia se establece por la transcriptasa inversa. La ribavirina es tambin fosforilada por enzimas del husped, altera el pool de nucletidos celulares, interfiere con la sntesis de GTP y enzimas dependientes de GTP e inhibe la sntesis de RNA. Los ITI no nuclesidos (delavirdina) bloquean directamente la transcriptasa inversa del VIH1, no la del VIH2 u otros retrovirus. Se unen a la enzima en un sitio diferente del de los ITI nuclesidos, y provocan un cambio conformacional que la inactiva impidiendo la maduracin del virus, hacindolos no viables. Los antirretrovirales inhibidores de proteasa (saquinavir) inhiben la replicacin del VIH. Al bloquear la enzima proteasa, evitan el clivaje de polipptidos precursores que generan protenas estructurales y enzimas del virus, como la transcriptasa inversa, integrasa, y la propia proteasa en la etapa final del ciclo evolutivo del virus, de modo que se forman partculas virales no infecciosas e inmaduras con el genoma viral mutado. El interfern induce la sntesis de protenas intracelulares que median sus efectos antivirales, antiproliferativos e inmunomoduladores. V. 4 Antimicrobianos que actan como antimetabolitos: - Sulfonamidas + Diaminopirimidinas: Sulfametoxazol + Trimetoprim La combinacin sulfametoxazol + trimetoprim (cotrimoxazol o sulfaprim) bloquea la


sntesis de cido flico en las bacterias (Fig 4). Las sulfonamidas, al ser anlogos estructurales del cido para-aminobenzoico (PABA), compiten por la enzima dihidropteroico sintetasa, que es la responsable de la incorporacin del PABA al cido dihidropteroico. El trimetoprim es un antagonista selectivo y potente de la enzima dihidrofolato reductasa, que reduce el dihidrofolato a tetrahidrofolato. Se afecta la sntesis de base purnicas y pirimidnicas y, por tanto, la sntesis de DNA. Las bacterias sensibles son las que necesitan sintetizar su propio cido flico.

VI. Clasificacin segn espectro y efecto VI.1 Segn el espectro: Antimicrobianos de espectro reducido: - Isoxazolilpenicilinas, meticilina, metronidazol, cido fusdico, vancomicina. Antimicrobianos de espectro intermedio: - Penicilinas G y V, macrlidos, clindamicina, quinolonas, nitrofurantona, mupirocn, aztreonam. Antimicrobianos de amplio espectro: - Aminopenicilinas, carboxipenicilinas, ureidopenicilinas, cefalosporinas y cefamicinas, cloramfenicol, fosfomicina, aminoglucsidos, tetraciclinas, sulfamidas, fluorquinolonas, imipenem. VI.2 Segn el efecto: Definir si un antimicrobiano es capaz de detener la proliferacin de un microorganismo temporalmente (bacteriosttico) o si ocasiona la muerte de ste con un efecto teraputico irreversible (bactericida) es relativo. Debe considerarse que muchos antimicrobianos se comportan como bactericidas en dependencia de la concentracin que alcancen en el medio. Bacteriostticos exclusivos: Sulfamidas, trimetoprim, cloramfenicol. Primariamente bacteriostticos: Macrlidos, clindamicina, peptlidos, tetraciclinas, quinolonas, mupirocn. Primariamente bactericidas: Betalactmicos, rifamicinas, fosfomicina, aminoglucsidos, polimixinas, vancomicina, cido fusdico, metronidazol.


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VII. Grupos de antimicrobianos especficos VII. 1 BETALACTMICOS Los antimicrobianos betalactmicos: penicilinas, cefalosporinas y cefamicinas, carbapenmicos y monobactamas, comparten en comn la presencia de un enlace betalactmico incorporado al anillo betalactmico. VII.1.1 Penicilinas Historia: A. Fleming, en 1928, descubri que el hongo del gnero Penicillium con el que se contaminaron cultivos de estafilococos, era capaz de producir lisis bacteriana. En 1940 se iniciaron investigaciones en Oxford, utilizando la penicilina como agente sistmico demostrando su utilidad en sepsis por estafilococos y estreptococos en animales de laboratorio. Se realizaron ensayos clnicos en la Universidad de Yale y en la clnica Mayo con resultados notables, y se extendieron progresivamente, de modo que hacia 1950, con los beneficios obtenidos se inici la produccin de penicilina a gran escala. Estructura qumica: Est formada por un anillo de tiazolidina unido a un anillo betalactmico, al cual se le une una cadena lateral R. La ruptura del anillo betalactmico origina prdida de la actividad antimicrobiana. La cadena lateral R es la que determina las caractersticas farmacolgicas y antimicrobianas de cada tipo de penicilina en particular. La produccin del cido 6 - aminopenicilnico por el hongo Penicillium chrysogenum permiti que surgieran las penicilinas semisintticas; el hongo, al producir la enzima amidasa, separa la unin peptdica entre la penicilina y la cadena lateral R, por lo que pueden adicionarse a nivel de laboratorio diferentes cadenas laterales R al cido 6 - aminopenicilnico; cada penicilina resultante se diferenciar en sus propiedades farmacolgicas, antimicrobianas y en la sensibilidad a las betalactamasas.

1- Sitio de accin de la amidasa 2- Sitio de accin de las betalactamasas (enlace betalactmico) 3- Anillo betalactmico 4- Anillo tiazolidina Atendiendo al espectro antimicrobiano, se pueden citar las penicilinas siguientes: 1.- Penicilinas que actan sobre cocos y bacilos grampositivos: Benzilpenicilina : Penicilina G. Fenoxipenicilina: Penicilina V.


2.- Penicilinas resistentes a betalactamasas, con potencia antimicrobiana menor para microorganismos sensibles a penicilina G, pero efectivos frente a S. aureus resistentes a penicilina. Meticilina. Isoxazolilpenicilinas: Oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina, flucoxacilina. Nafcilina. 3.- Penicilinas de amplio espectro que actan sobre microorganismos gramnegativos como H. influenzae, E. coli y Proteus mirabilis. Aminopenicilinas: Ampicilina, amoxicilina, ciclacilina, epicilina, bacampicilina, talampicilina, pivampicilina. 4.- Penicilinas de espectro extendido: Similar al anterior; extendido a Pseudomonas, Enterobacter y especies de proteus. Carboxipenicilinas: Carbenicilina, ticarcilina. 5. - Otras penicilinas de espectro extendido a Pseudomonas, especies de enterobacter, Klebsiella y microorganismos gramnegativos. Ureidopenicilinas: Mezlocilln, piperacilina. 6.-Penicilinas de espectro inverso: Ms activas frentre a bacterias gramnegativas que grampositivas, fundamentalmente enterobacterias. Aminopenicilinas: Mecillinm. Benzilpenicilinas: La penicilina G es ms activa frente a microorganismos grampositivos aerobios y anaerobios que el resto de las penicilinas; son sensibles cepas de estreptococos, gonococos, Streptobacillus moniliformes, Pasteurella multocida, Listeria monocitogenes, Leptospira, Treponema pallidum, Borrelia burgdorferi. Se manifiesta una gran resistencia de Enterococcus, S. aureus, Bacteroides fragilis, Bacteroides melaninogenicus, neumococos, S. epidermidis, Clostridium u otras cepas productoras de betalactamasas. - Alta unin a protenas plasmticas. - Alcanza concentraciones elevadas en hgado, bilis, riones, lquido articular, linfa e intestino. - Semidesintegracin corta, (30 minutos), que aumenta en insuficiencia heptica o renal. - En caso de uremia pueden aparecer convulsiones por interferencia de su transporte activo desde el LCR a la circulacin. (Los cidos orgnicos en el LCR compiten con la penicilina por el mecanismo de secrecin).


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- Excrecin renal y biliar, saliva, leche materna. Meticilina: Espectro: Estafilococos aureus productores de penicilinasas. Menos efectivas para microorganismos sensibles a penicilina G. - Resistente a la inactivacin por betalactamasas. - Inactiva por va oral. - La afinidad por protenas plasmticas es menor que la de la penicilina G. Isoxasolilpenicilinas: Espectro: Estafilococos aureus productores de penicilinasas. Menos efectivas para microorganismos sensibles a penicilina G, no son tiles frente a gramnegativos. - Resistentes a la inactivacin por betalactamasas. - La dicloxacilina es la ms activa. - Estables en medio cido, por lo que se absorben por va oral. - Mayor afinidad por las protenas plasmticas que la penicilina G. - Excrecin renal y heptica. - Ninguna es removida de la circulacin en grado significativo por hemodilisis. Nafcilina: - Es la penicilina penicilinasa resistente ms activa, pero no es tan potente como la penicilina G. - Presenta absorcin variable e irregular, por lo que se prefiere la administracin parenteral. - Alta afinidad por las protenas plasmticas. - Alcanza altas concentraciones en la bilis y LCR (adecuadas para tratar meningitis estafiloccicas). Aminopenicilinas: La ampicilina y amoxicilina tienen espectro similar a la penicilina G, pero se extiende a enterobacterias. La amoxicilina es menos activa que penicilina G frente a cocos grampositivos; frente a anaerobios y bacilos grampositivos tiene actividad similar a sta. Se consideran menos activas que la penicilina G frente a microorganismos sensibles a sta. La ampicilina es ms activa que amoxicilina frente a Shigellas.


- Son destruidas por betalactamasas de microorganismos grampositivos y gramnegativos. - Existe alta resistencia de cepas de H. influenzae, neumococos resistentes a penicilina, E. coli, Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella, Enterobacterias, Pseudomonas, Klebsiella, Serratia, Acinetobacter, Proteus indol positivo. - Estables en medio cido, por lo que se absorben por va oral. La absorcin de la amoxicilina es ms rpida y completa, por lo que la incidencia de diarreas es menor. - La afinidad por protenas plasmticas es menor que la de la penicilina G. - La ampicilina sufre circulacin enteroheptica y se excreta por la bilis. - Excrecin renal activa. Carboxipenicilinas: Espectro: Pseudomonas aeruginosa, Proteus indol positivo resistentes a ampicilina, Bacteroides fragilis. La carbenicilina es menos activa que amoxicilina frente a cocos grampositivos, Neisserias y Listeria, similar a sta frente a H. influenzae, E coli, Proteus. Bacteroides fragilis es sensible. La ticarcilina es 2 a 4 veces ms activa frente a Pseudomonas aeruginosa, enterobacterias y Neisserias que la carbenicilina, pero menos activa que sta frente grampositivos; (enterococcus, que generalmente son resistentes). Inefectivas frente a la mayora de las cepas de Staph. aureus. Ureidopenicilinas: El azlocilln: Su actividad frente a Pseudomonas aeruginosa, enterococos y Bacteroides fragilis es superior a la de carbenicilina, ms activa que mezlocilina y ticarcilina frente a P. aeruginosa. El mezlocilln: Ms activo que carbenicilina frente a Klebsiella. Actividad similar a la ticarcilina frente a Pseudomonas aeruginosa. Ms activa que azlocilina frente a cepas de bacterias gramnegativas: E coli, Klebsiella, Serratia, Proteus, Enterobacter. La piperacilina: Ms activa frente a Pseudomonas aeruginosa que el mezlocilln. Actividad similar a la amoxicilina frente a Neisserias, Haemophilus y anaerobios, y superior frente a Bacteroides. Las cepas de Enterobacterias son sensibles. - Excrecin biliar alta. Mecillinm: Espectro: E coli, Proteus mirabilis, Klebsiella peumoniae, Enterobacter spp, Salmonella spp,


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Shiguellas spp, Serratia. Alta resistencia de cepas de Pseudomonas aeruginosa, Proteus indol positivo, H. influenzae. Las penicilinas exhiben caractersticas farmacocinticas similares: - Se distribuyen de forma amplia en el organismo y alcanzan concentraciones teraputicas con facilidad en lquido sinovial, pleural, pericrdico y bilis, y se encuentran concentraciones bajas en secreciones prostticas, lquido intraocular y tejido cerebral. - Las concentraciones en LCR son menores del 1% de las concentraciones plasmticas con meninges normales y mayores del 5% con meninges inflamadas. - Presentan excrecin renal principalmente, concentraciones urinarias activas elevadas y tiempo de semidesintegracin generalmente corto, excepto para sales de penicilina G: Penicilina procanica y benzatnica. REACCIONES ADVERSAS Reacciones de hipersensibilidad: erupcin cutnea; escarlatiniforme, morbiliforme, urticariana, vesicular y bullosa, fiebre alta y mantenida o intermitente con o sin escalofros, broncospasmo, vasculitis, enfermedad del suero (fiebre, prurito, erupciones, diarreas, hipotensin y laringospasmo (raro) entre 20 minutos y 48 horas postadministracin), dermatitis exfoliativa, sndrome de Steven Johnson, dermatitis de contacto, y anafilaxia (desde hipotensin con muerte sbita hasta broncoconstriccin, dolor abdominal, nuseas, vmitos, diarreas, erupciones cutneas, angioedema, tumefaccin pronunciada de los labios, lengua, rostro y tejidos periorbitales). Toxicidad hematolgica y heptica por efecto directo o hipersensibilidad: anemia hemoltica, fundamentalmente con ampicilina, neutropenia, trombocitopenia, hepatitis, hiperbilirrubinemia, aumento de transaminasas. Nefrotoxicidad: nefritis intersticial por meticilina, hematuria, albuminuria. Esplenomegalia, miocarditis, artritis, artralgias mediadas por anticuerpos. Hipopotasemia y sangramientos al interferir con la agregacin plaquetaria (carbenicilina). Colitis pseudomembranosa por superinfeccin, falsos positivos de glucosuria, encefalopata severa y fatal por administracin intratecal, hiperpotasemia si insuficiencia renal (penicilina G), insuficiencia cardaca en pacientes con dao cardiaco previo (penicilina G sdica), dependientes de la va de administracin: flebitis, tromboflebitis, abscesos, dolor, trastornos gastrointestinales. Convulsiones, mioclonas, hiperreflexia, COMA, trastornos mentales (penicilina procanica a altas dosis). Fiebre medicamentosa. Citamos las dosis y presentacin de las penicilinas ms empleadas, el ajuste de las dosis en la insuficiencia renal y las dosis en situaciones especiales se describen en la tabla 1 y 2. Preparados, vas de administracin y dosis Penicilina G sdica o potsica: (cristalina). Bbo 0,6- 1- 2- 5- 10 millones de unidades. 1-24 millones de U/ da. IM, EV (c/ 4 h EV, c/ 6 h IM). Penicilina rapilenta: 1 Bbo c/12 h. IM. Bbo contiene 200 000 unidades de penicilina cristalina + 800 000 unidades de penicilina G procanica.


Meticilina: 4 -12 g/ da. c/ 4-6 h. EV, IM. Vial 1 - 4 - 6 g. Isoxazolilpenicilinas: Oxacilina: 2 - 4 g/da c/ 6 h VO. 2 - 12 g (c/ 4 h) EV, IM, cpsulas de 250 mg. Cloxacilina: 2 - 4 g/da VO. Vial de 500 mg ,1 g IM y EV, cpsulas de 500 mg, jarabe 25 mg/ mL. Dicloxacilina: 1 - 2 g/da c/ 6 h . VO, cpsulas de 250 mg. Flucoxacilina: 250 mg c/ 6 h. VO, IM. 250 mg - 1 g EV c/ 6 h. Vial de 250 - 500 mg -1 g IM, EV, cpsulas de 250 mg. Nafcilina: 2 - 4 g/da VO. 2 - 9 g/da (c/ 4 h) EV, IM, cpsulas de 250 mg. Aminopenicilinas: Ampicilina: 2 - 4 g/da. VO. 2 - 12 g/da c/ 6 - 8 h IM, EV, vial de 250 - 500 mg, 1 - 2 g, cpsulas de 250 - 500 mg, suspensin de 125 mg/ 5 mL y 250 mg/ 5 mL. Bacampicilina: 0,25 g c/ 8 h. VO, cpsulas de 300 mg. Amoxicilina: 0,75 - 3 g/da c/ 8 h. VO, vial de 500 mg, 1 g IM, cpsulas de 250 - 500 -750 - 1 g, sobres de 125 - 250 - 500 - 1 g, suspensin de 25 - 50 - 100 mg/ mL. Carboxipenicilinas: Carbenicilina: 400 - 600 mg x Kg/da EV, dosis mxima 30 - 40 g /da. ( c/ 4 - 6 h). En sepsis urinarias 4 - 8 mg/da, vial de 1 - 5 - 10 g. Ticarcilina: 200 - 300 mg x kg/ da c/ 4 - 6 h. IM, EV, vial de 1 g, 5 g (infusin). Ureidopenicilinas: Azlocilina: 2 g c/ 6 h - 5 g c/ 8 h. Mximo de 20 g. EV directo o en infusin. (Diluir respectivamente en 5, 10, 20, 50 mL de agua destilada inicialmente). Bbo de 500 mg, 1, 2, 5 g. Mezlocilln: 6 - 18 g/da. c/ 4 - 6 h . EV, IM, vial de 1 g IM, 2 - 5 g EV. Piperacilina: 6-18 g/da. c/4-8h. EV, IM, vial de 2 g IM, 2 -4 g EV.


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Tabla 1 Ajuste de la dosis en insuficiencia renal Penicilinas Dosis FG >50 FG 10-50 FG


** Categora B. * Cantidades pequeas pueden producir hipersensibilidad. Meticilina, isoxazolilpenicilinas y nafcilina: ** Categora B. * Cantidades pequeas pueden producir hipersensibilidad Nafcilina y oxacilina: No se necesita reducir las dosis en ausencia de insuficiencia heptica. No se necesitan dosis adicional tras hemodilisis (DAH) VII.1.2 Cefalosporinas y cefamicinas Historia: La primera fuente de cefalosporinas fue un hongo denominado Cephalosporium acremonium y fue descubierto por Brotzu en 1948 en los mares que baan las costas de Cerdea; comprobndose que in vitro inhiba el crecimiento de Staphylococcus aureus y curaban infecciones por estafilococos y fiebre tifoidea en humanos. En los cultivos del hongo se aislaron tres cefalosporinas: cefalosporina P, N y C. Estructura qumica: La estructura bsica la constituye el cido 7- aminocefalospornico, que es el ncleo activo de la cefalosporina C. Realizando sustituciones en las cadenas laterales, se obtuvieron cefalosporinas semisintticas con actividad antimicrobiana superior. Modificaciones en la posicin 7 del anillo betalactmico se relacionan con alteracin de la actividad antimicrobiana. Sustituciones en la posicin 3 del anillo dihidrotiazina se asocian con cambios en el metabolismo y la farmacocintica. Las cefamicinas tienen un grupo metoxi en la posicin 7 del anillo betalactmico; se relaciona con disminucin de la actividad frente a grampositivos y mayor resistencia a las betalactamasas.

Ncleo de las cefalosporinas 1- Sitio de accin de las betalactamasas 2- Anillo betalactmico 3- Anillo dihidrotiazina Pueden citarse cuatro generaciones de cefalosporinas, atendiendo a su espectro antimicrobiano: Primera generacin: cefaloglicina, cefalexina, cefradina, cefadroxil, cefalotina, cefazolina, cefapirina, cefaloridina, cefacetrile. Segunda generacin: Subgrupo de la cefuroxima: Cefuroxima, cefaclor, cefproxilo, cefamandol, cefonicida, axetil cefuroxima, loracarberf. Subgrupo de la cefamicina: Cefoxitin, cefotetan, cefmetazol, cefminox. Tercera generacin: Cefixima, proxetilcefpodoxima, cefotaxima, ceftriaxona, cefsulodina,


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cefmenoxima, ceftazidima, ceftizoxima, moxalactam, cefoperazona, cefetamet pivoxil. Cuarta generacin: Cefepima, cefpiroma. El espectro para microorganismos grampositivos disminuye, y para gramnegativos aumenta a medida que progresan las generaciones. Las cefalosporinas de primera generacin son muy activas para cocos grampositivos excepto para: Listeria, Enterococcus, S. epidermidis, S. faecalis y S. aureus resistentes a meticilina. Pueden ser tiles en sepsis por gramnegativos aerobios como Moraxella, E. coli, Klebsiella, Proteus, Salmonella, y Shiguella, (con actividad limitada). Muestran actividad frente a microorganismos anaerobios como Clostridium y otros anaerobios de la cavidad bucal, excepto el Bacteroides fragilis. - La cefalotina es la ms resistente al ataque por betalactamasas, muy til en la endocarditis por estafilococos y la cefazolina, la ms activa del grupo para E. coli y Klebsiella. - Se distribuyen bien en lquido pericrdico, pleural, sinovial, y son nefrotxicas. - Atraviesan la barrera hematoenceflica, pero no alcanzan concentraciones elevadas. - No son efectivas en sepsis por Pseudomonas aeruginosa. El cefadroxil y la cefalexina son menos activas que la cefazolina; la cefapirina es ms activa que la cefazolina para cocos grampositivos. - Actividad frente a anaerobios: Clostridium excepto C. difficile, Fusobacterium y Bacteroides diferente de B. fragilis (cefazolina). Las cefalosporinas de segunda generacin no son activas frente a microorganismos grampositivos como los de la primera generacin, (subgrupo de la cefamicina); el subgrupo de la cefuroxima es aproximadamente igual en eficacia. Son tiles en sepsis por Proteus indol positivo, Enterobacter, E. coli, Klebsiella, Moraxella, H. influenzae (cefamandol), Serratia, Neisseria y anaerobios. Frente a Bacteroides fragilis y anaerobios; la mayor actividad la posee el subgrupo de las cefamicinas (cefotetan, cefoxitin, cefmetazol, cefminox). - Son ms activas que los de la primera generacin para sepsis por gramnegativos, pero menos efectivas que los de la tercera generacin. - No atraviesan la barrera hematoenceflica de forma significativa, excepto cefuroxima. - No son efectivas en sepsis por Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus, S. aureus resistentes a meticilina. - Son ototxicas.


- Las cepas de H. influenzae productoras de penicilinasa son generalmente resistentes al cefamandol y cefaclor; ste es menos activo que el cefamandol, pero ms activo que las cefalosporinas orales de primera generacin. - El cefproxilo es ms activo que las cefalosporinas de primera generacin frente a cepas de estreptococos sensibles a penicilina. - La cefuroxima presenta actividad antimicrobiana similar al cefamandol, es ms resistente a algunas betalactamasas. Efectiva en el tratamiento de meningitis por H. influenzae sensible o resistente a ampicilina, meningococo y neumococo. - La cefonicida es superior al cefamandol frente a H. influenzae productor de penicilinasa, similar a ste para bacilos gramnegativos y menos activo para grampositivos. - El cefoxitin es menos activo que cefamandol frente a Salmonella, Shigella y H. Influenzae, activo frente al 50% de cepas de Serratia. El cefmetazol es superior al cefoxitin frente a enterobacterias y Staph. aureus; pero es menos activo que ste frente a bacteroides. Cefminox: Ms activo que cefoxitin frente a enterobacterias y Bacteroides fragilis, menos activo que este para cocos grampositivos. Inactivo frente a la mayora de cepas de Enterobacter, Citrobacter y Serratia. Las cefalosporinas de tercera generacin son muy efectivas en sepsis por microorganismos gramnegativos fundamentalmente enterobacterias, incluyendo cepas productoras de penicilinasa, Serratia, Citrobacter, H influenzae, N. gonorrhoeae, Pseudomonas, y microorganismos anaerobios (actividad modesta, la ms activa es la ceftizoxima), aunque son en este caso menos eficaces que el metronidazol y la clindamicina. A pesar de que poseen actividad similar a las de primera generacin contra estafilococos y estreptococos, en general, su efectividad para grampositivos es menor que los de segunda y primera generacin respectivamente. No son activas frente a S. aureus resistentes a meticilina y enterococcus. La cefotaxima es activa frente a anaerobios, excepto B. fragilis, a menos que su actividad se combine con su metabolito: desacetilcefotaxima (70% de eficacia frente a B. fragilis). - Atraviesan la barrera hematoenceflica y alcanzan concentraciones bactericidas muy importantes en el LCR. - Las de mayor actividad contra Pseudomonas aeruginosa son cefpiramida, ceftazidima y cefoperazona; estas dos ltimas son las dos cefalosporinas menos activas contra microorganismos grampositivos de su grupo. Tienen actividad antipseudomnica modesta: ceftriaxona, cefotaxima, ceftizoxima, cefixima, proxetilcefpodoxima. - La cefoperazona es menos activa que cefotaxima frente a microorganismos grampositivos y


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gramnegativos y ms activa frente a Pseudomonas aeruginosa. - La ceftizoxima y la ceftriaxona presentan actividad similar a la cefotaxima; sta es efectiva en meningitis por H. influenzae, neumococo y meningococo. - La cefixima exhibe menor actividad frente a cocos grampositivos y mayor actividad frente a enterobacterias y H influenzae y gonococos productores de betalactamasas que las cefalosporinas orales de segunda generacin. Su actividad frente a estafilococos aureus es pobre, inferior a proxetilcefpodoxima. Las cefalosporinas de cuarta generacin son tiles en sepsis por gramnegativos aerobios resistentes a las cefalosporinas de tercera generacin: H. influenzae, meningococo, gonococo, Pseudomonas aeruginosa, enterobacterias, Serratia, y en sepsis por S. aureus sensibles a meticilina y estreptococos sensibles a penicilina. En general, su actividad es similar a las cefalosporinas de tercera generacin, pero son ms resistentes a las betalactamasas. - No son tiles en sepsis por S. aureus resistentes a meticilina, neumococos resistentes a penicilina, Listeria, TB, M avium, Bacteroides fragilis y Enterococcus. Para anaerobios (cefpiroma), menos activa que cefoxitin y ms activa que ceftazidima y cefotaxima. - Penetran la barrera hematoenceflica de manera excelente. - La cefepima tiene actividad similar a la ceftazidima frente a Pseudomonas aeruginosa. Es ms activa que ceftazidima y similar a la cefotaxima frente a estafilococos y estreptococos sensibles a penicilina. Ms activa que la cefazolina frente a Streptococcus pyogenes y neumococo, pero menos activa frente a S. aureus. - La cefpiroma, ms activa que cefazolina frente a Streptococcus pyogenes, neumococo y S. aureus Caractersticas farmacocinticas generales - Se absorben por va oral: Cefalexina, cefradina, cefadroxil, cefproxilo, axetil cefuroxima, loracarberf, ceftibuten, cefuroxima acetil, cefixima, proxetilcefpodoxima. Por va endovenosa se administran cefalotina y cefapirina (muy dolorosas por va IM). El resto puede prescribirse IM y EV. - Alcanzan altas concentraciones en lquido sinovial y pericrdico, no as en humor vtreo. En el humor acuoso, penetran las cefalosporinas de tercera generacin por va sistmica. - Solamente la cefalotina, la cefapirina y la cefotaxima son metabolizados a compuestos menos activos que el compuesto original; el resto no tiene un metabolismo apreciable. - Semidesintegracin de 0,6 h a 1,8 h (cefalosporinas de primera generacin), de 0,8 h a 4,4 h (cefalosporinas de segunda generacin), de 1h a 9 h (cefalosporinas de tercera generacin) de 2 h (cefepima, cefalosporina de cuarta generacin). - Las cefalosporinas de mayor excrecin biliar son: cefoperazona, cefpiramida, ceftriaxona,


cefazolina y cefamandol. - Se excretan por va renal, por lo se necesita ajustar las dosis en caso de insuficiencia renal, excepto ceftriaxona. REACCIONES ADVERSAS Reacciones de hipersensibilidad: fiebre, rash, eosinofilia, broncospasmo, urticaria, anafilaxia (en el 1% de la poblacin alrgica a la penicilina). Anemia hemoltica, leucopenia, trombocitopenia y granulocitopenia, nefrotoxicidad (cefaloridina y cefalotina en dosis > 4 g/da; puede provocar necrosis tubular aguda), nefritis purprica por proxetil cefpodoxima (raro) hepatotoxicidad: hipoprotrombinemia (moxalactam), hepatomegalia por cefradina, trastornos gastrointestinales (nuseas, vmitos, diarreas (cefoperazona), clicos abdominales y colitis pseudomembranosa), ototoxicidad, reaccin tipo disulfiram e interferencia con la sntesis de protrombina y factores de coagulacin dependientes de vitamina K (cefoperazona, cefotetan, cefamandol y moxalactam). Sobreinfeccin por Cndidas y Enterococcus (cefoxitin ms frecuente). Citamos las dosis y presentacin de las cefalosporinas ms empleadas, el ajuste de las dosis en la insuficiencia renal (tablas 3 y 4) y las dosis en situaciones especiales (tablas 5 y 6). Preparados, vas de administracin y dosis Cefalosporinas de primera generacin parenterales Cefalotina 0,5 g c/ 6 h - 2 g c/4 h IM, EV mx: 12 g. Vial de 1 g. Cefazolina 0,25 g c/ 8 h - 1,5 g c/ 6 h IM, EV mx: 6 g. Vial de 250 - 500 mg - 1 g IM, 1 - 2 g EV. Cefapirina 0,5 g c/ 6 h - 2 g c/ 4 h IM, EV mx: 12 g . Vial de 500 mg, 1 g. Cefradina 0,5 - 1 g c/ 6 - 8 h IM, EV. Vial de 1 g. Cefalosporinas de segunda generacin parenterales Cefamandol 0,5 g c/ 6 h - 2 g c/ 4 h IM, EV Mx: 12 g. Vial de 1 - 2 g. Cefotetan 1-3 g c/ 12 h IM, EV. Mx: 6 g. Vial 1 - 2 g. Cefoxitin 1 g c/ 8 h - 2 g c/ 4 h IM, EV o 3 g c/ 6 h Mx: 12g. Vial 1 g IM, 1 - 2 g EV. Cefmetazol 2 g c/ 6 h - 12 h EV, IM Mx: 8 g. Vial de 500 mg, 1 - 2 g. Cefuroxima 0,75 - 1,5 g c/ 8 h IM, EV Mx: 3 g c/ 8 h. Vial de 250 - 750 mg, 1, 5 g. Cefonicida 1 - 2 g c/ 12 h o 24 h IM, EV Mx: 2 g. Vial de 500 mg y 1 g. Ceforanida 1 g c/ 12 h IM, EV. Cefminox 2 g c/ 12 h EV. Vial de 2 g. Cefalosporinas de tercera generacin parenterales Cefoperazona 2 g c/ 12 h - 4 g c/ 6 h EV, IM Mx: 12 g. Vial 1g. Cefotaxima 1 g c/ 8 - 12 h a 2 g c/ 4 h EV, IM Mx: 12 g. Vial 1g IM, 250 - 500 - 1 - 2 g EV. Ceftizoxima 1 g c/ 8 - 12 h a 4 g c/ 8 h EV, IM Mx: 12 g. Vial de 500 mg y 1 g IM, 500 mg y


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1 - 2 g EV. Ceftriaxona 0,5 g c/ 12 h - 2 g/da EV, IM Mx: 4 g. Vial de 250 - 500 mg, 1 g IM y EV, 2 g EV. Ceftazidima 1 - 2 g c/ 8 h EV, IM Mx: 6 g. Vial de 500 mg, 1 - 2 g. Cefalosporinas de cuarta generacin parenterales Cefepima 1-2 g c/ 8 - 12 h EV , IM. Vial de 500 mg, 1 - 2 g. Cefpiroma 1 - 2 g c/12 h EV, IM. Vial 1g. Tabla 3 Ajuste de la dosis en insuficiencia renal

Cefalosporinas parenterales

Dosis FG >50 FG 10-50 FG


Cefadroxil 1 - 2 g/ da (c/12 h). Mx: 4 g. (cpsulas de 500 mg, sobres de 125 - 250 mg, suspensin de 50 mg/ mL) Cefradina 1 - 4 g/ da (c/6 h). Mx: 8 g. (cpsulas de 500 mg, suspensin de 50 mg/ mL, vial de 1 g IM, EV) Segunda generacin Cefaclor 0,50 - 1 g c/ 6 - 8 h. Mx: 4 g. (cpsulas de 250 - 500, 375 - 750 mg, sobres de 125 - 250 - 500 mg, suspensin de 25 - 50 mg) Cefproxilo 0,5 - 1 g/da (c/ 12 h). Mx: 1 g. (cpsulas de 250 - 500 mg, suspensin de 25 - 50 mg) Cefuroxima axetil 250 mg - 500 mg c/ 12 h. Mx: 1 g. (cpsulas y sobres de 125 - 250 - 500 mg) Tercera generacin Cefixima 4 00 mg/ da (c/ 12 - 24 h). Mx: 400 mg. (cpsulas de 200 - 400 mg, sobres de 100 mg, suspensin de 20 mg/ mL) Proxetilcefpodoxima 200 - 400 mg da c/ 12 h. (cpsulas de 100 mg) Tabla 4 Ajuste de las dosis en insuficiencia renal Cefalosporinas orales

Dosis FG >50 FG 10-50 FG


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Tabla 5 Dosis en situaciones especiales

Cefalosporinas parenterales

Dosis en hemodilisis

Dosis en dilisis peritoneal

IH Embarazo y lactancia

Cefalotina 1 g c/ 12 h !! dem nc s Cefazolina 500 mg c/ 24 h

500 mg ! 500 mg c/ 24 h nc s

Cefapirina 1 g c/ 12 h !! dem nc s Cefamandol 0,5 g c/ 8-12 h

500 mg ! dem nc s

Cefoxitin 0,5-1 g c/ 24 h 750 mg !

dem nc s

Cefmetazol 20-50 % < 5 % n c s Cefuroxima 750 mg c/ 24 h !! dem nc s Cefonicida 250 mg c/ 72 h dem nc s Cefotaxima

1 g c/ 24 h 1 g !

dem nc s

Ceftixozima 1 g c/ 48 h 1 g !

1 g c/ 24 h nc s

Ceftriaxona 1 g c/ 24 h !! 750 mg c/ 12 h nc!! s Ceftazidima 500-750 mg c/ 48 h

500 mg ! 500 mg c/ 24 h nc s

Cefepima dosis estndar posdilisis

dosis estndar c/ 48 h

nc evitar si alternativa

Cefpiroma dnd - nc evitar Tabla 6 Dosis en situaciones especiales

Cefalosporinas orales

Dosis en hemodilisis

Dosis en dilisis peritoneal

IH Embarazo y lactancia

Cefalexina 250-1 g posdilisis 250 mg c/ 12 h nc s Cefadroxil 0,5-1 g c/ 24-48 h

0,5-1 g ! dem nc s

Cefradina 250 mg c/ 12 h !! dem nc s Cefaclor 250 mg c/ 12 h

250 mg ! dem nc s

Cefproxilo 250-500 mg posdilisis 250 mg c/ 12-24 h nc s Cefuroxima acetil 50%

250-500 mg! < 20 % nc s

Cefixima 300 mg/ da 200 mg/ da nc s Proxetil cefpodoxima

200-400 mg 3 v/ semana - nc s

! Dosis suplementaria poshemodilisis. !! No se necesita dosis adicional tras hemodilisis (DAH). Administrar la dosis correspondiente despus de la dilisis. nc: No cambiar. dnd: Datos no disponibles.


nc!! No cambiar excepto fallo renal. Mximo de 2 g/ da si insuficiencia renal o heptica. Embarazo: Categora B. dnd: Cefpiroma y cefminox. VII.1.3 Carbapenmicos Imipenem Meropenem

Ncleo de los carbapenmicos 1- Anillo betalactmico Imipenen Fuente: Deriva de un compuesto producido por Streptomyces cattleya, la tienamicina. Espectro Agente muy activo, tanto para microorganismos aerobios como para anaerobios; til en sepsis nosocomiales. Estafilococos, incluyendo cepas productoras de penicilinasa; enterococos, excepto las cepas resistentes a penicilina no productoras de betalactamasas, Listeria, Enterobacterias, Pseudomonas, Acinetobacter, anaerobios, incluyendo el Bacteroides fragilis. Se combina con cilastatina, (Primaxin), para inhibir a la dipeptidasa que es una enzima que se localiza en el borde en cepillo de las clulas del TCP y que hidroliza al imipenen; de esta forma aumenta la cantidad de droga activa en orina. EFECTOS ADVERSOS Nuseas, vmitos, convulsiones a altas dosis, sobre todo si insuficiencia renal coexistente, aumento de TGP, leucopenia, eosinofilia. Meropenem Fuente: Es un derivado dimetilcarbamoylpyrolidinil de la tienamicina, no sensible a las dipeptidasas renales Espectro


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Similar al imipenem pero con menos actividad frente a cocos grampositivos. til en sepsis por cepas de Pseudomonas aeruginosa resistentes a imipenen - cilastatina. EFECTOS ADVERSOS Similar al imipenem pero con menor incidencia de trastornos gastrointestinales y convulsiones VII.1.4 Monobactamas

Ncleo de los monobactmicos 1- Anillo betalactmico. Aztreonam Fuente: Se aisl a partir de Chromobacterium violaceum en 1981. Espectro: Enterobacterias, Pseudomonas aeruginosa, gonococo, Haemophilus influenzae. - Interacta con protenas de unin a las penicilinas de microorganismos susceptibles e induce la formacin de estructuras bacterianas filamentosas. - No es til en sepsis por grampositivos ni anaerobios. - Su espectro se asemeja ms al de los aminoglucsidos. - Es resistente frente a la mayora de las betalactamasas elaboradas por la mayora de las bacterias gramnegativas. - Se ha utilizado con xito en el tratamiento de diversas infecciones, si embargo su papel en el tratamiento de las enfermedades infecciosas permanece sin determinar. EFECTOS ADVERSOS Generalmente es bien tolerado, se citan en la literatura efectos adversos poco frecuentes como: tromboflebitis, diarreas, nuseas, vmitos, reacciones alrgicas, reacciones anafilcticas, eritema, rash cutneo, eosinofilia, neutropenia, trombocitopenia, anemia, leucocitosis, aumento de transaminasas hepticas, confusin, convulsiones, insomnio, vrtigo, parestesias, cefalea. Citamos las dosis y presentacin de los carbapenmicos, el ajuste de las dosis en la insuficiencia renal y las dosis en situaciones especiales se describen en las tablas 7 y 8 respectivamente. Preparados, vas de administracin y dosis


Primaxin: 500 mg Imipenen + 500 mg Cilastatina. IM, EV. 1 - 4 g/ da. Administrar lentamente en no menos de 30 minutos. Vial de 500 mg EV, 250 - 500 mg IM. Meropenem: 0,5 - 1 g c/ 6 - 8 h EV. 2 g c/ 8 h si meningitis. Puede administrarse en bolo de 5 minutos; preferentemente lento en 30 minutos. Vial de 250, 500 mg, 1 g. Aztreonam: 2 g/ 6 - 8 h IM, EV. Vial de 500, 1 - 2 g EV, 1 g IM. Tabla 7 Ajuste de la dosis en insuficiencia renal Carbapenmicos y monobactamas

Dosis FG>50 FG 50-10 FG


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Se presentan combinados con diferentes betalactmicos: - Amoxicilina - cido clavulnico - Ticarcilina - cido clavulnico - Ampicilina - Sulbactam - Piperacilina - Tazobactam Son muy activos frente a betalactamasas codificadas por plsmidos e inactivos frente a betalactamasas cromosmicas tipo I inducidas en bacilos gramnegativos por tratamiento con cefalosporinas de segunda y tercera generacin. cido clavulnico

- Se une de manera irreversible a la enzima. - La combinacin amoxicilina - cido clavulnico es efectiva frente a cepas de estafilococos, gonococo, E. coli y H. influenzae productoras de betalactamasas. - La combinacin ticarcilina - cido clavulnico extiende su espectro a bacilos gramnegativos aerobios, S. aureus y especies de Bacteroides. La combinacin no aumenta el efecto frente a cepas de Pseudomonas aeruginosa. - Puede administrarse por va oral o EV. Sulbactam - Estructura qumica similar al cido clavulnico. - La combinacin ampicilln - sulbactam es activa frente a cocos grampositivos, incluyendo cepas de S. aureus productoras de penicilinasa, gramnegativos aerobios, excluyendo las cepas de Pseudomonas aeruginosa y anaerobios. - Puede administrarse por va oral, IM o EV.


Tazobactam - La combinacin piperacilina - tazobactam tiene espectro similar a la combinacin ticarcilina - cido clavulnico. - La combinacin no aumenta el efecto frente a cepas de Pseudomonas aeruginosa y puede ser inefectiva en algunas ocasiones debido a que la dosis recomendada de la combinacin es menor que el de piperacilina sola. Citamos las dosis y presentacin de los betalactmicos asociados a inhibidores de betalactamasas, el ajuste de las dosis en la insuficiencia renal y las dosis en situaciones especiales se describen en la tabla 9 y 10. Preparados, vas de administracin y dosis

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