Tratamiento antibacteriano en las infecciones severas.Dr. Guillermo A. Recpero Prof. Asociado Ctedra de Enfermedades Infecciosas, Facultad de Medicina, UNT.Santiago del Estero, Noviembre 2012

Relato 1Paciente de 27 aos, embarazada de tres meses, que estando de vacaciones en Brasil, presenta fiebre, cefalea, vmitos. Present alergia grave a betalactamicos y vancomicina que se hicieron en brasil.PL: lquido alterado, meningitis.Regresa a Tucumn, se interna en UTI. PL: liquido claro. Desarrolla Listeria. PCR positiva para Herpes simple. RMN: lesin tipo vasculitis.

Relato 1: conductaGama globulina EVCorticoidesAciclovirPautas para elegir el antibacteriano:GermenFocoHuspedTipo de antibacteriano

Relato 1: conductaFoco: menngeo.Meningitis a lquido claro + imgenes de RMN: cubrir encefalitis herpetica (Tiene PCR para herpes positiva)Listeria: antecedentes de efectos adversos graves a Betalactmicos y vancomicina. Se elige: Linesolid.Opciones: TMS, Fosfomicina.

IntroduccinDado la resistencia de los grmenes se hace necesario considerar algunos aspectos, en la eleccin del frmaco para los tratamientos antibacterianos.

Aspectos bsicosDiagnstico inicial.Foco de infeccin.Grmenes probablesSensibilidad y resistencia bacteriana.Tipo de husped.Farmococintica y Farmacodinamia PK/PD.

Escenario bsico

Infecciones severas: ImplicanciasMorbimortalidad elevada.Elevado porcentaje de secuelas e incapacidades.Muchas son urgencias infctolgicas.Es muy importante contar con documento bacteriolgico para conocer sensibilidad.Requieren ser tratadas en equipos multidisciplinarios.

Factores de severidad de las infeccionesTipo de husped:Pueden ocurrir en huspedes normales , pero el factor orgnico previo y las condiciones inmunolgicas de base son factores que aumentan el riesgo de infecciones severas.

Factores de severidad de las infeccionesLugar de adquisicin:Pueden adquirirse en la comunidad o ser IACS, en las enterobacterias resistentes son la mayora relacionadas con IACS.

Factores de severidad de las infeccionesSitios de Infeccin:Hay localizaciones que de por si condicionan severidad: meninges y encfalo, endocardio, sepsis, etc.La severidad vara en un mismo foco en distintos pacientes: condiciones de gravedad de una neumona por ejemplo.

Factores de severidad de las infeccionesEtiologa:Hay infecciones severas por bacterias sensibles.Las bacterias resistentes condicionan un mayor riesgo de severidad.

Bacterias resistentes y severidadPor qu las bacterias resistentes se asocian a infecciones de mayor severidad?.

Bacterias resistentes y severidadDificultad en la eleccin del Tratamiento Emprico (Falta de vigilancia local de cepas resistentes))Tratamiento emprico inicial con antibacterianos inadecuados (no cubren grmenes resistentes)Dificultad en disponer ciertos antibacterianos que son de uso restringido (Stock, costo, etc.).Todo esto condiciona retraso en el inicio del tratamiento y falla teraputica provocando mayor severidad.

Infecciones severas y MortalidadCmo influye el tratamiento apropiado en las infecciones severas?

Relative risk of mortality in patients receiving inappropriate therapy was 4.3 (95% CI 3.55.2)Multivariate analysis: inappropriate antibiotic treatment was the most important independent risk factor for deathKollef et al. Chest 1999;115:462474Inappropriate empiric therapy52Appropriate empiric therapy12Antibiotic Mortality (%)Impacto del tratamiento antibitico inapropiado

Modification of empiric antibiotic treatment in patients with pneumonia acquired in the intensive care unitF. Alvarez-Lerma ICU-Acquired Pneumonia Study Group Intensive Care Med 1996 (22): 387-394 Unidad de Cuidados Intensivos, Hospital del Mar, Universitat Autnoma de Barcelona, Barcelona, Spain30 Hospitales de Espaa, sobre 530 Neumonas nosocomiales490 pacientes (86,7%) recibi tratamiento empricoLa Mortalidad atribuible fue de 16,2% para pacientes con tratamiento emprico adecuado vs 24,7% para no adecuado43,7% de los pacientes requirieron modificacin del tratamiento emprico, en el 62% de los casos por grmenes resistentes

The Influence of Inadequate Antimicrobial Treatment of Bloodstream Infections on Patient Outcomes in the ICU Setting Emad H. Ibrahim y col. Chest. 2000;118:146-155.

Mortalidad hospitalaria de Bacteriemias segn necesidad de adecuar tratamiento antibacteriano.

Infecciones por bacterias resistentesLa mayora de las infecciones por bacterias resistentes son asociadas IACS.Actualmente existen infecciones adquiridas en la comunidad con grmenes resistentes.

Infecciones por bacterias resistentes Sitios de InfeccinNeumonas asociadas al respirador.Osteoartritis asociadas a prtesis.Infecciones urinarias asociadas a sonda vesical.Bacteriemias asociadas a catteres vasculares.Infeccin severa de piel y partes blandas.

Modalidades teraputicasTratamiento emprico-Tratamiento con germen documentado.

Monoterapia-Terapia combinada.

Consideraciones de los parmetros de farmacocintica y farmacodinamia.

Tratamiento empricoTratamiento inicial : sobre todo en los casos de Urgencias Infectolgicas, se toman las muestras bacteriolgicas y se inicia tratamiento.Cultivos negativos: cuando no se obtienen grmenes en los cultivos de laboratorio.Patologas puntuales: en caso que para obtener muestras haya que recurrir a procedimientos cruentos (otitis del lactante, sinusitis, etc.) o en patologas cuyas muestras son poco representativas (neumonas de la comunidad)

Tratamientos con germen documentado

Tratamientos con germen documentadoLa eleccin inicial del antibacteriano debe basarse en el conocimiento de sensibilidad y resistencia antibacteriana, datos proporcionados por la vigilancia de cepas resistentes de cada institucin.

MonoterapiaEn grmenes sensibles es conveniente usar un solo Antibacteriano: menor toxicidad, menor posibilidad de superinfeccin, etc.

Terapia combinadaEs necesario utilizar terapia combinada en bacterias resistentes?

Terapia combinadaLa principal finalidad sera considerar el sinergismo.

Ejemplos de sinergismo

Farmacocintica y FarmacodinamiaFarmacocintica: que le hace el organismo al antibacteriano.

Farmacodinamia: que le hace el antibacteriano a la bacteria.

PK/PD

Farmacocintica y FarmacodinamiaFarmacocintica: Que le hace el organismo al antibacterianoClearance (CL)Volumen de distribucin (Vd)Vida media (T )Cmax y Cminrea bajo la curva (ABC)Farmacodinamia:Que le hace el antibacteriano a la bacteria.Concentracin inhibitoria mnimaConcentracin bactericida mnimaEfecto postantibitico

Farmacocintica y Farmacodinamia

INTERACCIONES FARMACODINMICAS

Pico (Cmax)

rea bajo curva (ABC)

Concentraciones subinhibitorias(Sub-CMI)

Efectopost-antibitico

CMI

DOSIS

Determinantes de eficacia04CIMT>CIMABC/CIM8Cmax/CIM EXPOSICION=

Consideraciones de los parmetros de farmacocintica y farmacodinamia

ndices PK/PD

Tipo de AntibacterianoIndice PK/PDConceptos de Indices PK/PDAntibacterianoTiempo dependienteT/CIMEl intervalo de tiempo en el que las concentraciones plasmticas superan la CIM Estos frmacos tienen mnimo o ningn efecto postantibitico.Beta lactmicosCarbapenemVancomicinaClindamicinaConcentracin dependienteCmax/CIMLa mejor respuesta se obtiene cuando la concentracin es al menos 10 veces superior a la CIM del patgeno responsable.AminoglucsidosQuinolonasMacrlidosMetronidazolConcentracin dependiente relacionado con tiempo dependienteABC24hs/CIMRelacin de los dos parmetrosBeta lactmicosVancomicinaQuinolonas

Consideraciones de los parmetros de farmacocintica y farmacodinamia

Consideraciones de los parmetros de farmacocintica y farmacodinamia

Consideraciones de los parmetros de farmacocintica y farmacodinamia

Determinantes de eficacia04CIMT>CIMABC/CIM8Cmax/CIM EXPOSICION=

Objetivos04CIMT>CIM 100% en inmunocomprometidosABC/CIM = 100 Gram neg / 30-40 Gram positivos8Cmax/CIM = 10

Grmenes ms resistentes04CIMABC/CIM8Determinan menor exposicin

Alteraciones farmacocinticas04CIMABC/CIM8Determinan menor exposicin

Exposicin de ATB en biofase04CIM8Circ. Central (EI, bacteriemia) LCR (Meningitis) LEC, rganos

Farmacocintica de vancomicina en pacientes crticos con neumonaLamer C Antimicrob Agents Chemother 1993; 37:281-606CIM12 5101520PlasmaLiq superficie epitelial25

Hidrosolubilidad y liposolubilidadAntibacterianos hidrosolubles:Betalactamicos, carbapenem aminoglucsidos, vancomicina, linezolid.Aclaramiento renal, variable segn funcin renal.En enfermos crticos: Vd aumentado y penetracin tisular disminuida.

Hidrosolubilidad y liposolubilidadAntibacterianos lipoffilicos:Quinolonas, macrlidos, tigeciclina, clindamicina.Aclaramiento predominantemente heptico, dependiendo de la funcin heptica.Buena penetracin intracelular, no hay cambios en la penetracin intersticial.

Consideraciones de los parmetros de farmacocintica y farmacodinamiaEn el paciente crtico los aspectos farmacocinticos adquieren mayor relevancia por el mayor volumen de distribucin de los frmacos que determina niveles plasmticos ms bajos. Por otra parte, con frecuencia las infecciones son causadas por agentes ms resistentes, con CIM ms altas, por lo que obtener concentraciones adecuadas tanto en el plasma como en el sitio de infeccin es fundamental para el xito de la terapia pero tambin para prevenir la aparicin de ms resistencia al antimicrobiano.

Eleccin del esquema teraputicoDespus de todo lo expresado, en un paciente concreto, que antibacteriano uso como esquema emprico inicial?.

Eleccin del esquema teraputicoEs determinante guiarse por la vigilancia epidemiolgica de cada institucin:GERMEN PREVALENTESENSIBILIDAD PREVALENTE

Esquema emprico inicialAveriguar los antibacterianos usados por el paciente en el ltimo mes y evitar los mismos en el TEI.

Tratamiento emprico para bacilos gram negativosEl tratamiento emprico para grmenes Gram negativos, se divide en aquellos que requieren cobertura para Pseudomonas y aquellos que no. Es necesario cubrir P. aeruginosa en neumona intrahospitalaria, neutropenia febril, y la mayora de las infecciones indiferenciadas en pacientes crticos.

Esquema emprico inicialEn contraste, infecciones de piel y partes blandas, neumonas e infecciones intrabdominales de la comunidad, meningitis, no requieren cobertura para Pseudomonas aeruginosa.

Tratamiento documentadoDespus de todo lo expresado, en un paciente concreto, que antibacteriano uso como esquema si tengo el antibiograma?.

Relato 2

Caso clnico Paciente I. Carlos Historia clnica n:653414,edad:19 fecha de ingreso:5/4/10

Ingreso5/4/10:guardia : ingresa con disnea , polipnea, sndrome febril, poliartralgias artritis de rodilla derecha. Comenz con malestar , dolor abdominal, sndrome febril con tos de 1 semana de evolucin, medicado sintomatico con IM (no sabe referir) y ibuprofeno 600 comp., presentando eritema , exantemtico generalizado, y pruriginoso con aumento de la disnea, comparando con das anteriores, y dolor precordial.

Examen clnico inicialPaciente plido. Compromiso marcado del estado general.Taquicrdico 124 x minuto. TA 100/70. No se ausculta soplos.Disneico: fcia 24 x min.Ausc. Pulmonar: hipoventilacin basal derecha, rales crepitantes en base izquierda.Tumefaccin y dolor en rodilla derecha. Tambin dolor en muslo.

Razonamiento inicial

Razonamiento inicialSndrome

Aparato o sistema: foco

Entidad infectolgica concreta

Valoracin de riesgo inicialValoracin inicial de riesgo

Razonamiento inicialSIRSBACTERIEMIAFOCO PULMONARFOCO ARTICULAR Y DE PIEL Y PARTES BLANDAS

Exmenes complementarios

05/04/10

Exmenes complementariosUTI 6/4/10:se pide hemocultivo, urocultivo, cultivo de secrecin uretral y se coloca ATB empiricamente: ampicilina + sulbactan, clindamicina, ciprofloxacina y se recibe lab. De control GB:16.800, colinesterasa2544,CPK3716,LDH:954,PCR:48g/dl , gases en sangre PO2:68, PCo2:48, hb:16, RX: Hilios con refuerzo de la trama intersticial, generalizada. RX de Rodilla no evidencia patologa sea ni articular.

06/04/10

EvolucinSe recibe hemocultivo(+) estafilococus aureus, (s) mino, genta, levo (r) oxa , clinda, eritro Examen fsico matitez en columna e hipoventilacin bibasal. Se rota ATB a vancomicina se suspende clindamicina se solicita eco dopler venoso y agrega tromboprofilaxis.Rodilla derecha con liquido, temperatura normal no eritema lab: GB.23.800 hto.37,2 Eco cardiograma : no se observan verrugas, fraccin de eyeccin 58% dimetro de cavidad dentro de los limites normales.

08/04/10

09/04/10

Evolucin10/4/10: febril 38,4c. Lab. de control Gb 23.200 se agrega Imipenem 500c/8hs11/4/10:continua febril,12/4/10:cultivo de puncin pleural estafilococus aereus (s) mino, levofloxacina se agrega a la vancomicina, levofloxacina 750mgc/24hs.susp. Imipenem.

Evolucin13/4/10:eco informa :leve cantidad de liquido muslo derecho. Rx de trax persiste derrame pleural derecho. Se realiza drenaje quirrgico.Eco abdominal s/p. Eco de partes blandas: se observa en tej cel. Subcutneo de muslo derecho trazas anecoicas de espesor 2mma 3mm. Eco cardio s/p eco dopler venoso s/p . Pasa a 3 piso.

13/04/10

Diagnstico finalBacteriemia por SAMR-CO, con foco pulmonar

ESTAFILOCOCOEstafilococo Aureus es el 1 agente, 20 % de los aislamientos globales.El MR ocupa la 3 posicin es una entidad nica por si solo.MR IH: multiresistente. Comunidad: menos R: difundido a toda la poblacin.Actualmente hay un 50 % de R en los aislamientos globales.

SAMR Prevalencia de un 50 %Aparecieron cepas R a VancoAparecieron cepas R en la comunidad

ESTAFILOCOCOS METI R

EstafilococosEstafilococo meticilino sensibleEstafilococo meticilino R de la comunidadEstafilococo meticilino R I.H.

Estafilococos Resistentes a VancomicinaVAN-S: Vancomicina sensibles.VISA: sensibilidad intermedia.h-VISA: poblacin heterognea.VIRSA: Vancomicina altamente resistente.

Sitios de Infeccin:Piel y partes blandasRespiratorioSensibilidad: (S) a TMS, Clindamicina, Gentamicina, Rifampicina, Vancomicina y TeicoplaminaEstafilococo meti R de la comunidad

Estudio de Sensibilidad de S.aureus de la comunidad Hospital del Nio Jess -Tucumn

Grfico1

47.5

25.7

20

3

2.6

0.6

0

0

%

Porcentaje de resistencia de S.aureus de la comunidad (cepas probadas =133)

Hoja1

Abscesos130

Impetigo13

Osteoartritis10

Neumona6

Celulitis3

Sepsis3

Bacteriemias1

Cefalotina47.5

Eritro25.7

Clinda20

TMP/S3

Cipro2.6

Rifam0.6

Minociclina0

Vanco0

Hoja1

Distribucin de casos segn foco clnico (n = 165)

Hoja2

%

Porcentaje de resistencia de S.aureus de la comunidad (cepas probadas =133)

Hoja3

Resistencia del Estafilococo aureus

Vancomicina

Vancomicina

VancomicinaLa CIM es predictora de mortalidad.CIM 1.5 (S) y + de 1.5 (R)Hetero R: en CIM de 1 puede haber hetero R, esto es importante en bacteriemia, endocarditis y osteomielitis.rea bajo la curva: + 400 xito en un 78 % - 400 xito en un 24 %En valle 20 microg. Dan 400 en ABCPrecaucin desde CIM de 1 Las dosis altas no resuelven el problema de la hetero R y son txicas.

Vancomicina en insuficiencia renal

ESTAFILOCOCOS METI R VANCOMICINA TEICOPLAMINA

LINESOLID

DAPTOMICINA

TIGECICLINA

Recomendaciones segn consenso espaol

Recomendaciones segn consenso espaol

Recomendaciones segn consenso espaol

Recomendaciones segn consenso espaol

Recomendaciones segn consenso espaol

Bacilos gram negativos resistentes

Bacilos gram negativos resistentesBacilos gram negativos productores de BLEE.Bacilos gran negativos productores de carbapenemasas.Resistencias futuras en bacilos gram negativos.

Caso clnicoPaciente de 65 aos, sexo femenino, en un postoperatorio complicado de hernia umbilical, present insuficiencia cardaca, con fallo hemodinmico que requiri, va central, sonda vesical, terapia de emergencia para falla cardaca.

EvolucinA los 7 das de este episodio, presenta: fiebre con escalofros, sudoraciones, polipnea, taquicardia, hipotensin arterial.Leucocitocis de 16.000 globs blancos, frmula a la izquierda, leve elevacin de creatinemia.Resto de anlisis normales.

Razonamiento infectolgico

Focos a considerarHerida qurrgicaBacteriemias asociada a catteresInfeccin urinaria asociasa a sonda vesical.Infeccin respiratoria bajaOtro foco

Conducta inicialSe extraen muestras para hemocultivo, urocultivo y se retira el catter venoso central.Tratamiento emprico inicial ?

Tratamiento emprico inicialMeropenem + Vancomicina

Resultados de cultivosA las 48 hs. Se recibe hemocultivo 2/2 y punta de catter positivo para serratia marcescens.R: CRO, CAZS: PTZ, CARB, AMIK,CIP

Cual sera el tratamiento mas apropiado1- Vancomicina+meropenem+amikacina2- Vancomicina+piperatazo3- Piperatazo+amikacina4- Meropenem+amikacina5- Cefatazidima+amikacina

Cual sera el tratamiento mas apropiado1- Vancomicina+meropenem+amikacina2- Vancomicina+piperatazo3- Piperatazo+amikacina4- Meropenem+amikacina5- Cefatazidima+amikacina

Eleccin del tratamiento para infecciones severas por Enterobacterias BLEE+Evitar Cefalosporinas de tercera generacin.No son de eleccin las cefalosporinas: 54% fallo.La respuesta a B-lactmicos / IBL depende del efecto inculo.

La resistencia a quinolonas suele estar asociada a la produccin de BLEE.Meropenem: -primera eleccin (resistente a BLEE 30% tiempo > CIM).

EvolucinAl 6 da del tratamiento, reaparece la fiebre, se realizan 2 hemocultivos: 2/2 positivo para serratia con igual sensibilidad a la anterior.Se incrementa dosis de Meropenem a dosis mxima.Falla de tratamiento

Falla de tratamientoRESISTENCIAMICROBIOLOGICAClnica: falla trat.PACIENTEInmunodeficitSitio de infeccin

ANTIBACTERIANODosisForma de administracinRetraso en la administracin

GERMEN

Mecanismo de resistenciaEfecto inculo

Conducta1- Agregar Ciprofloxacina al esquema anterior.2- Infusin continua de Meropenem.3- Meropenem en infusin prolongada.4- Llamar a otro infectlogo para que nos ayude.

Conducta1- Agregar Ciprofloxacina al esquema anterior.2- Infusin continua de Meropenem.3- Meropenem en infusin prolongada.4- Llamar a otro infectlogo para que nos ayude.

Evolucin finalSe inicia infusin prolongada de Meropenem en 3 Hs.Al 5 da la paciente tiene hemocultivos negativos.Se completa 3 semanas del ltimo hemo positivo.De alta sin secuelas.

ConclusionesLos carabapenem son de eleccin ante bacterias productoras de BLEE.Ante falla o recada descartar foco endovascular.En los pacientes crticos considerar los parmetros PK/PD en forma individual frente a cada caso.Las instituciones deben contar con un programa de control de IH y de uso racional de antibacterianos.

BACILOS GRAM NEGATIVOS PRODUCTORES DE KPC

Antibiograma

Antibacterianos tiles para bacilos gran negativos resistentes.Piperacilina-TazobactamAmicacinaCefepimeCarbapenem: Imipenem Meropenem DoripenemColistinaTigeciclina (No apto para pseudomonas)Fosfomicina

-a+S

ACINETOBACTER RESISTENTE Acinetobacter Multi R:R: cefalosprinas, quinolonas, aminoglucsidosS: Carbapenem y ColistinaAcinetobacter Extremadamente R:R: cefalosporinas, quinolonas, aminoglucsidos y carabapenemS: Colistina y TigeciclinaAcinetobacter Pan R:R: a todos los antibacterianosEs til utilizar combinaciones de antibacterianos.

Para tratamiento utilizar drogas de probada eficacia: colistin-tigeciclina-carbapenem-sulbactam

Desde 2006 reporte con resistencia del 60 %carbapenemes

CIM a Imipenem > 8- 12 : Altas dosis de Imipenem

CIM a Imipenem > 256:

Imipenem + Colistina+ Rifampicina

Probable: Tigeciclina +/- Colistina

Doripenem en caso de complejo Aba OXACILINASA 58 +Doripenem presenta 33 % con CIM > 8 ug/ml)

KlebsiellaEl problema mayor es por produccin de carbapenemasas.Es de utilidad el tratamiento combinado.

PSEUDOMONASEs un germen problema por su resistencia mediada por mecanismos combinados: BLEE, carbapenemasas, eflujo, etc.Es de utilidad el tratamiento combinado.

PSEUDOMONASCuando se aisla P. aeruginosa, o BGN con BLEE y CIM > 8ug/ml, sera conveniente usar piper/tazo, imipenem, y meropenem en infusin continua, y tambin incrementar la dosis de cefepime a 2 g cada 8 h.

Esquemas para Bacilos gram negativos resistentesLos tratamientos combinados permiten mayor sobrevida, menor mortalidad.No se recomienda el uso de monoterapia con aminoglucsidos, colistina, tigeciclina.

Esquemas para Bacilos gram negativos resistentesCIM menor de 4: ( 2 antibacterianos)Carbapenem + 1 ATB no betalactmico (Colistina o Tigeciclina)CIM mayor de 4: ( 3 antibacterianos)Doripenem en infusin prolongada + Colistina + Tigeciclina.Nota: un carbapenem usado en infusin prolongada es siempre protector.

Comit de Bioqumicos Vigilancia de Resistencia a los AntimicrobianosRed Whonet Tucumn

Reporte de Carbapenemasas tipo KPC en TucumnPerodo: Diciembre de 2010 a Julio de 2012 Nmero de instituciones: 6 Nmero de aislamientos: 79 Nmero de pacientes: 61 Pacientes internados:58 Pacientes ambulatorios: 3

Aislamientos Productores de KPC en TucumnTipo de muestras ( n: 79 )CT: catterHC: hemocultivoLP: lquidos de puncinO: orinaPPB: piel y partes blandasRP: respiratoriasRT: retrocultivo

Distribucin de Aislamientos Productores de KPC en TucumnN= 79

Conclusiones ILas infecciones severas por bacilos gram negativos resistentes requieren tratamientos basados en la vigilancia de cada institucin para iniciar antibacterianos tiles segn sensibilidad.

Conclusiones IIEs muy importante dentro de los tres primeros das de tratamiento contar con un laboratorio que me informe si el germen aislado es productor de carbapenemasas. Dentro de esos tres das debo decidir tratamiento combinado.

Conclusiones IIILa mortalidad de estas infecciones aumenta si se inicia tratamiento inadecuado.

Conclusiones IVEs necesario aplicar los parmetros farmacodinmicos y farmacocinticos para optimizar los tratamientos:Infusin prolongadaAumento de dosis

Conclusiones VLa mayora de los tratamientos requieren combinaciones de dos antibacterianos y en algunos casos, tres antibacterianos.

Aplicaciones individuales

AminoglucsidosRelacin entre el ABC y la toxicidad. Una dosis por da se asocia a menor toxicidadAccin bactericida Conc. DependienteEPA significativo (sobre todo leucocitario)En sepsis sin falla orgnica se observa aumento del Cl, menor [] pico y valleEnorme variabilidad de dosis requerida para alcanzar niveles teraputicosMayores picos pueden ser necesarios en pacientes con leucopeniaInicio Genta 7 mg/kg, Amika 20-30 mg/kg, luego ajuste individual para alcanzad Cmax/CIM>10

Roberts J Clin Pharmacother 2006; 45:753- Mann HJ Clin Pharm 1987;6:148 Fuhs DW Clin Pharm 1988,7:207

Cmax/CIMLa mejor respuesta se obtiene cuando la concentracin es al menos 10 veces superior a la CIM del patgeno responsable.

AminoglucsidosAdministracin parenteralDrogas polares, hidrosolublesAccin bactericida concentracin-dependienteEstrecho rango teraputicoConc pl x Aumento de VdMayor dosis de carga?Una dosis diaria o ms?Monitoreo teraputicoOBTENER VALOR PICO

-lactmicosAccin bactericida tiempo dependiente.EPA frente a cocos, slo carbapenemes frente a bacilos gram neg.Concentracin requerida 4-5 veces/CIM por cerca del 100% del tiempo en sepsis (~40% Carbapenems)Base para las comparaciones entre infusin continua y dosaje convencional.En sepsis sin falla orgnica aumento de Vd y del Cl.La dosificacin habitual lleva a la desaparicin del ATB en el intervalo interdosis. Se requeriran mayores dosis o intervalos ms breves de -lactmicos en pacientes crticos.

Roberts J Clin Pharmacother 2006; 45:756- Turnidge JD CID 1998;27:10

T/CIMEl intervalo de tiempo en el que las concentraciones plasmticas superan la CIM Estos frmacos tienen mnimo o ningn efecto postantibitico.

PenicilinasHidrosolublesAccin bactericida tiempo-depEscaso efecto post-ATB conc de PIPER en bilisPIPER removida 50% por HDT>CIM deseado? Cercano al 100%Infusin continua?

CarbapenemesAccin Bactericida tiempo dep.

Ef. Post ATBT>CIM 35-40%T>CIM

Infusin continua de Piperacilina en pacientes crticosConc de Piper en Infusin continua (n:20)Conc de Piper c/6 hs (n:20)>Descenso de APACHE II a 48 hsIgual tiempo de defervescencia> t/CIM 16g/ml (100% vs 62%)Rafati MR Int J Antimic Agents 2006; 28:122

CefalosporinasDrogas hidrosolubles, alta union a proteinas

Accin bactericida tiempo-dependiente

Escaso efecto post-antibiticoC3 excrecin renal Clearance en hipoalbuminemiaT>CIM deseado?Infusin continua?clearance en falla renal. La compensacin biliar puede no verse en agudoHD no remueve CRO, si CAZ

Distribucin de IMP en pacientes crticosTegeder I, CPT 2002, 71:325-33PlasmaMsculoTej celular SC

T>CIM 35%

DosisCl Cr1 h4 hs500 mg c/8 hs>50CIM 1g/mlHasta 4 g/ml250 mg c/8 hs30-502 g/ml2 g/ml250 mg c/12 hs

VancomicinaAccin bactericida tiempo dependiente, aunque el parmetro principal determinante de eficacia no se conoce (AUC/CIM?)Por lo tanto no se conoce cul es el parmetro deseado. Algunos sugieren AUC/CIM 400 para SAMR en tracto respiratorioObjetivo: Cmin 15-20 mg/L

Roberts J Clin Pharmacokinet 2006; 45:756

T/CIMEl intervalo de tiempo en el que las concentraciones plasmticas superan la CIM Estos frmacos tienen mnimo o ningn efecto postantibitico.

Farmacocintica de vancomicina en pacientes crticos con neumonaLamer C Antimicrob Agents Chemother 1993; 37:281-606CIM12 5101520PlasmaLiq superficie epitelial25

Vancomicina - Infusin continua119 pacientes crticos con infeccin por SAMR en Francia randomizados a recibir infusin continua (Cmeseta 20-25 mg/L) o dosaje intermitente (CMIN 5-10 mg/L)Eficacia general comparable, seguridad comparableMayor rapidez en la obtencin de la concentracin deseada, menor dosis total y menor costo directo con infusin continua Wysocki M AA Chem 2001;45:2460-7

Vancomicina Infusin continuaABC comparables,

ABC/CIM = 100 Gram neg / 30-40 Gram positivos

FLUORQUINOLONAS

Drogas muy liposolublesAccin bactericida concentracin-dependienteMetabolismo heptico escasoVO? No con anticidos ni alimentacin enteralAUC>CIM? 125 para Gram negDosis adecuadas? 1200 mg IV o ms

Cmax/CIMLa mejor respuesta se obtiene cuando la concentracin es al menos 10 veces superior a la CIM del patgeno responsable.

CiprofloxacinaAlteracin de la eliminacin slo en pacientes con falla renal y heptica.Accin bactericida concentracin dependiente, el parmetro ms importante determinante de eficacia es ABC/CIM.ATB con distribucin intracelular por lo que no aumenta ms el Vd en sepsis.Objetivo ABC24/CIM>125 Gram neg y >30 Cocos.Dosis sugerida 400 mg c/8 hs en pacientes crticos.Roberts J Clin Pharmacokinet 2006; 45:756 Lipman J. AA Chem 1998 Sep 42; 2235

Colistin

Droga polarPosiblemente se requiera dosis de carga de 720 mg

ColistinInteracta con el lpido A de los fosfolpidos de la membrana, desplazando Ca++ y Mg++ y produciendo una ruptura con consecuente muerte celular.Resistencia de lento desarrollo.

LinezolidMuy liposolubleAct bactericida tiempo-depMetabolismo hepticoInfusin contnua?T>CIM 85%

Dosificacin de ATB en pacientes crticos

Imipenem en infusin IV lenta o cada 6 hs o aumento de dosis? (1,5 g c/8 hs, pero mayor riesgo de convulsiones). Tegeder I CPT 2002, 71:325 - Hunter WJ Hosp Pharm 1993, 28:986.Meropenem c/6 hs en pacientes con neumona.Pea F CID 2006; 42:1764Infusin continua de -lactmicos. Cefepime 4g/24hs. Boselli E. Crit Care Med 2003; 31: 2102. Infusin continua con Ceftazidime, Imipenem, Meropenem, Penicilina Tallhammer F J Antimicrob Chemother 1999; 43:523 Mc Nabb JJ Pharmacotherapy 2001; 21:549

Otros ejemplos

Niveles subteraputicos de AG en pacientes con trauma sin falla renal (mayor Vd) Toschlog EA J Trauma 2003; 55: 255.Necesidad de carga con 7mg/kg gentamicina en pacientes con sepsis. Schentag JJ J Chemother 1999; 426 Hansen M, Acta Anaesthesiol Scand 2001; 45: 734.Relacin entre CIM de SAMR y eficacia teraputica de vancomicina (55,6% con 0,5g/ml, 9,5% con 1-2g/ml). Sakoulas G J Clin Microbiol 2004; 42:2398Levofloxacina 500 mg c/12 hs en pacientes crticos con neumona. Pea F CID 2006; 42:1764

RECORDARHay un paquete de acciones a realizar para disminuir la resistencia y seguir contando con antibacterianos tiles para nuestros pacientes.

MUCHAS GRACIAS

BibliografaTaller INE-SADI 2011 y 2012Parmetros PK / PD aplicados al uso de antibiticos. Dr. Waldo Belloso.Neumona asociada a respirador, Dr. Ariel Prados.Distintas conferencias realizadas en ASIM, Dr. Carlos Bantar.Conferencia Dr. Fernando Pastern, en el congreso de la AAM, Octubre 2012.Clases de actualizacin, Dr. Nez Juan M., Residencia infecto, Hospital Padilla.Clases de actualizacin, Dra. Vernica Firpo, Ctedra de enfermedades infecciosas Fac. de Medicina, UNT.

***CIM a Imipenem > de 16-32 ug/ml: Altas dosis de ImipenemCIM a Imipenem > 256 ug/ml: Imipenem + Colistina+ Rifampicina. Tigeciclina+ColistinaDoripenem en caso de Aba OXA 58 + (Mientras Imipenem y Meropenem presentan 100 % de resistencia Doripenem presenta 33 % de aislamiento con CIM > 8 ug/ml.*******