Vol. 66, enero-febrero 2009 5 Asma. cífica a alergenos comunes inocuos para la mayo-ría, como...

3Vol. 66, enero-febrero 2009

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A R T Í C U L O D E R E V I S I Ó N

Solicitud de sobretiros: Dra. Blanca Estela del Río Navarro, Depto.de Alergia, Hospital Infantil de México Federico Gómez, CalleDr. Márquez Núm. 162, Col. Doctores, Deleg. Cuauhtémoc, C.P.06720, México, D. F., México.Fecha de recepción: 21-04-2008.Fecha de aprobación: 25-11-2008.

Asma

Asthma

Blanca Estela del Río-Navarro, Emilia María Hidalgo-Castro, Juan José Luis Sienra-Monge

Departamento de Alergia, Hospital Infantil de México Federico Gómez, México, D. F., México.

ResumenEl asma es una enfermedad inflamatoria crónica de las vías aéreasen la cual muchas células y productos celulares juegan un papelimportante. La inflamación crónica produce un incremento enla reactividad de la vía aérea y episodios recurrentes de sibilan-cias, dificultad respiratoria, tiraje intercostal, tos y opresión to-rácica, especialmente en la noche y en la mañana. Estos episo-dios se asocian con obstrucción del flujo aéreo, reversibleespontáneamente o con tratamiento. La inflamación tambiéncausa un aumento en la respuesta bronquial a una gran variedadde estímulos. Es la enfermedad crónica más común en la infan-cia, los estudios epidemiológicos en América Latina han revela-do diferencias en prevalencia del asma con cifras de 5.7 a 16.5%en la población pediátrica. En los últimos años se han realizadoestudios en la Ciudad de México aplicando la metodología delISAAC, determinando que la prevalencia es de 8 a 12%. Variosfactores de riesgo se asocian con el desarrollo de esta enferme-dad, a continuación se exponen éstos, así como la fisiopatologíade la enfermedad, manifestaciones clínicas, estrategias de diag-nóstico y opciones terapéuticas.Palabras clave. Asma; hiperreactividad bronquial; enfermedadcrónica; niños.

SummaryAsthma is a chronic inflammatory disorder of the airways inwhich many cells and cellular elements play a role. The chronicinflammation is associated with airway hyperresponsiveness thatleads to recurrent episodes of wheezing, breathlessness, chesttightness, and coughing, particularly at night or in the earlymorning. These episodes are usually associated with widespread,but variable, airflow obstruction within the lung that is oftenreversible either spontaneously or with treatment. It is the mostcommon respiratory disease in childhood, epidemiologic studiesin Latin America report prevalence varying from 5.7 to 16.5%.Recent studies using ISAAC methodology in Mexico City havereported prevalence from 8 to 12%. Numerous risk factors havebeen associated with this disease. This factors, physiopathology,clinical presentation, diagnosis and therapeutics options are re-viewed.Key words. Asthma; bronchial hyperreactivity; chronic disease;child.

El asma es la enfermedad crónica más común dela infancia; representa la primera causa de ausen-tismo escolar, consultas urgentes al pediatra o alservicio de urgencias y hospitalización. En el Hos-

pital Infantil de México Federico Gómez, de las5 200 consultas anuales de 2007 en el servicio dealergia, 80% fue por asma.1

El impacto de esta enfermedad es tremendo, nosolo por su alta morbilidad, sino por el efecto eco-nómico y social asociado a ella. Frecuentemente, laenfermedad y los síntomas nocturnos acompañadoscon las alteraciones del sueño, tanto en los niñoscomo en sus padres, dan como resultado un desem-peño escolar pobre y días de trabajo perdidos.

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4 Bol Med Hosp Infant Mex

del Río NBE, Hidalgo CEM, Sienra MJJL.

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Es más prevalente en niños con historia fami-liar de alergia, y los síntomas y exacerbaciones sonprovocados por una gran variedad de disparado-res como infecciones virales, alergenos intra y ex-tradomiciliarios, humo de cigarro y contaminacióndel aire ambiente. Muchos lactantes y preescola-res presentan episodios recurrentes de síntomasbronquiales, especialmente sibilancias y tos queinician desde los primeros meses de vida y acom-pañan a infecciones respiratorias.

Actualmente se considera que las principalescausas que contribuyen a la morbimortalidad delasma son el subdiagnóstico y el manejo inadecua-do; factores que muy probablemente sean la cau-sa de una educación médica inadecuada. Nuestroobjetivo en la presente revisión es mostrar las prin-cipales evidencias científicas para su diagnósticoy manejo de este padecimiento.

DefiniciónDebido a su etiología multifactorial, a las altera-ciones funcionales respiratorias y a sus diversas ex-presiones clínicas, de acuerdo a la edad de pre-sentación, no hay una definición que describacompletamente a esta entidad. Por lo tanto, defi-nir asma es complejo, ya que es una enfermedadmultifactorial (etiología, características morfoló-gicas, cambios funcionales y manifestaciones clí-nicas), en la cual existe una interacción entre elsistema inmunológico y el sistema nervioso autó-nomo. Sin embargo, la definición más completaes la que toma en cuenta tanto el punto de vistafuncional como el celular, es por eso que la defi-nición que mejor se adapta es la propuesta por laIniciativa Global para el Asma (GINA 2006),2

que propone al asma como una enfermedad infla-matoria crónica de las vías aéreas, en la cual mu-chas células y productos celulares juegan un pa-pel importante. La inflamación crónica produceun incremento en la reactividad de la vía aérea yepisodios recurrentes de sibilancias, dificultad res-piratoria, tiraje intercostal, tos y opresión toráci-ca, especialmente en la noche y en la mañana.

Estos episodios se asocian con obstrucción del flujoaéreo, reversible espontáneamente o con trata-miento. La inflamación también causa un aumen-to en la respuesta bronquial a una gran variedadde estímulos.3 Así entonces, en todos los casos sehace énfasis de que el asma es una alteración in-flamatoria crónica de las vías aéreas, que puedeasociarse en forma aguda o crónica con limitacióndel flujo aéreo como resultado de broncoconstric-ción, edema, secreción mucosa (Cuadro 1), infla-mación y, en algunos pacientes, remodelación delas vías aéreas. La remodelación de la vía aéreacorresponde a aquellos cambios estructurales ca-racterizados por engrosamiento de la lámina reti-cular con depósitos de fibrina subepitelial y peri-vascular, hiperplasia de las glándulas mucosas,músculo liso y vascular. Esto determina el engro-samiento de la pared de los bronquios de conduc-ción mayor (accesibles a su estudio por biopsia demucosa) y también en la pequeña vía aérea (ac-cesibles por lavado broncoalveolar).4 El engrosa-miento de la pared bronquial y su mayor rigidez,la disminución del área de sección transversal y elacortamiento de la vía aérea (por la disposiciónen doble hélice del músculo), determina la pérdi-da de la función pulmonar observada en algunospacientes asmáticos en estudios longitudinales.5

Este mayor grosor y rigidez de la vía aérea condi-ciona en parte la hiperreactividad bronquial(HRB) inespecífica (10 a 20 de los asmáticos ten-drán remodelación).

La atopia es el factor predisponente identifica-ble más importante de esta enfermedad. Ésta es lapredisposición genética para producir inmunoglo-bulina E (IgE) como una respuesta antígeno-espe-

Cuadro 11111. Componentes básicos del asma

• Limitación del flujo aéreo• Hiperreactividad bronquial: broncoespasmo• Edema de pared bronquial• Hipersecreción de moco con formación de tapones

de moco• Inflamación y remodelación


Asma.

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cífica a alergenos comunes inocuos para la mayo-ría, como polvo, epitelios de animales o pólenes.

El asma es una enfermedad crónica de las víasaéreas producida por una compleja interacciónentre obstrucción de la vía aérea, HRB e inflama-ción, y se caracteriza por síntomas variables y re-currentes.6 La interacción de estas tres caracterís-ticas determina las manifestaciones clínicas, lagravedad del asma y su respuesta al tratamiento(Fig. 1).

EpidemiologíaLa prevalencia de asma varía de acuerdo con lazona geográfica, el clima, el estilo de vida y eldesarrollo económico de cada región.7 La Organi-zación Mundial de la Salud (OMS) estima queafecta a 300 millones de personas y aún en la ac-tualidad es causa de muerte en todo el mundo,estimando 250 000 muertes por asma al año.8 Enlas últimas cuatro décadas la prevalencia aumen-tó de forma importante, principalmente en las ciu-dades industrializadas.9 Sin embargo, en los últi-mos 10 años se ha establecido una meseta, endonde a pesar de permanecer alta, no se han re-portado incrementos.

En todo el mundo se están realizando estudiosepidemiológicos, predominantemente de tipotransversal, con la finalidad de determinar la pre-valencia de asma y su tendencia. Así, se creó, en1991, el International Study of Asthma and Aller-gies in Childhood (ISAAC =Estudio internacionalde asma y alergias en niños) que junto con la Eu-ropean Community Respiratory Health Survey (ECR-HS =Comunidad europea de salud respiratoria),que estudia población adulta joven, han determi-nado que países como Estados Unidos de Nortea-mérica, Canadá, Reino Unido, Nueva Zelanda yAustralia tienen prevalencias más altas, mientrasque las más bajas se encuentran en China, India,Etiopia, Indonesia y Europa del Este.

El ISAAC y la ECRHS ponen de manifiestouna gran variabilidad en la distribución espacial

del asma. Los estudios epidemiológicos en Amé-rica Latina han revelado diferencias en prevalen-cia del asma, con cifras de 5.7 a 16.5% en la po-blación pediátrica. Valores que pueden deberseal uso de distintas metodologías o a la influenciade diversos factores geográficos, demográficos yambientales.10

En México no se ha estimado la prevalencia delasma en la población general del país o en gruposdefinidos de edad y sexo. Sin embargo, se hanpublicado estimaciones de la prevalencia del asmaen varias zonas del país. Por ejemplo, en Villaher-mosa, Tabasco, una encuesta realizada en 1986mostró una prevalencia de 8.7% en la poblaciónescolar,11 en Guadalajara, Jalisco, en 1990 se re-portó una prevalencia en escolares de 12.8%, conun predominio del sexo masculino.12 En 1991 enMonterrey, Nuevo León, reportaron 2.7%.13 En1997 en Mérida, Yucatán, una encuesta en esco-lares reportó 12%.14 Con la metodología delISAAC, existen en México tres estudios: el pri-mero fue realizado en Cuernavaca, Morelos, en1997,15 donde se estableció una prevalencia deasma de 5.8% (5.2-6.4). En 1998-1999, en Ciu-dad Juárez, Chihuahua,16 se determinó que la pre-valencia de asma era similar a la de Cuernavaca,desafortunadamente la muestra en ambos estudiostuvo una variación de edad más amplia que el querecomienda el ISAAC (seis a ocho años y 11 a 14

Figura 11111. Interacciones en la fisiopatología del asma. NAEPP 2007.

Hiperreactividadbronquial

Obstrucción de la víaaérea

Síntomas clínicos

Inflamación yremodelación(10 a 20%)



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años). En el estudio de Hermosillo, Sonora, la tasade contestación del cuestionario fue muy baja(49%) para valorar adecuadamente la prevalen-cia y hacer comparaciones significativas.17 En losúltimos años se han realizado estudios en la Ciu-dad de México, aplicando la metodología delISAAC, determinando que la prevalencia es de 8a 12%. El grupo de adolescentes de 13 a 14 añoses el más afectado, con una prevalencia de 9.9%,mientras que en el grupo de escolares de seis asiete años es de 6.8%. A lo largo de este estudio,se observó mayor frecuencia y gravedad de asmaen las mujeres adolescentes,18 valorando el núme-ro de crisis, la presencia de tos y disturbios delsueño.19 La prevalencia de asma en México es muysimilar a la observada en Europa del este y Asia;sin embargo, comparada con los países de Améri-ca latina es de los países con menos prevalencia.20

En cuanto a la mortalidad, se ha observado quees más frecuente en invierno, con predominio dis-creto en las mujeres, y México es uno de los paí-ses con tasas más elevadas.21

Etiología y clasificaciónSe ha intentado clasificar el asma según sus cau-sas, intensidad y obstrucción de la vía aérea valo-rada por el volumen espiratorio máximo al finaldel primer segundo (VEF1) o el pico espiratoriomáximo (PEF) y su respuesta al manejo. Esto noes apropiado, ya que el asma es multifactorial ycontribuyen tanto factores genéticos como am-bientales.

Anteriormente, el asma se clasificaba en extrín-seca, la cual tenía un componente alérgico, y enasma intrínseca, que representaba a un grupo depacientes donde no se encontraba una causa jus-tificada y con pruebas de laboratorio para alergianegativas.

El asma puede clasificarse por los factores etio-lógicos, la gravedad o el tipo de limitación en elflujo aéreo. Dado que es una enfermedad hetero-génea, existen múltiples factores causales tanto

para su inducción como para su exacerbación,desde infecciones virales en la infancia hasta ex-posición ocupacional en los adultos. La gravedadse estima por una evaluación combinada de lossíntomas, cantidad de agonistas broncodilatado-res beta dos (β2) para controlar los síntomas y lafunción pulmonar.22

Clasificación etiológicaLa clasificación etiológica (Fig. 2) divide al asma en:

Asma extrínseca: se presenta en edades tempra-nas, con carga familiar de atopia, con pruebas cu-táneas (PC) positivas a múltiples alergenos e IgEtotal elevada.

Asma intrínseca: se presenta en su mayoría des-pués de los 35 años de edad, no hay carga familiar deatopia, con PC negativas e IgE total normal. Se pre-senta como consecuencia de infecciones, por ejerci-cio, cambios hormonales, estímulos psicológicos, etc.

Asma mixta: combinación de características deambas.

Sin embargo, esta clasificación se ve limitada porla existencia de pacientes asmáticos, en quienes elambiente no tiene causa identificada. De todas for-mas, en todo paciente asmático es necesario iden-tificar exacerbantes ambientales como parte inicialde la investigación clínica, ya que esto ayudaráposteriormente en la estrategia terapéutica.

Figura 2. Clasificación actual del asma. Johansson SGO, Houri-hane J, Bousquet J, Bruijnzeel-Koomen C, Dreborg S, HaahtelaT, et al. Position paper. A revised nomenclature for allergy. AnEAACI position statement from the EAACI nomenclature taskforce. Allergy. 2001; 56: 813-24.

Asma

Asma alérgica Asma no alérgica

Mediada por IgE No mediada por IgE


Asma.

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Clasificación con base a la gravedadEn este tipo se agrupa una serie de variables queincluyen: a) la frecuencia de los síntomas duranteel día y la noche, b) su repercusión en las activi-dades cotidianas realizadas durante el día y la no-che, c) el uso, número de veces y la dosis en quese utiliza β2 agonista para tratar los síntomas, y d)la función pulmonar. Esta clasificación es útil, yaque relaciona la inflamación de la vía aérea conla clínica y con los índices de gravedad de sínto-mas según la intensidad del asma. Además, vin-cula los datos clínicos con el grado de obstruc-ción de la vía aérea y la variabilidad de losparámetros paraclínicos que miden esta obstruc-ción (VEF 1 ó PEF).

De esta forma, se ha subdividido el asma cróni-ca en: leve intermitente, leve persistente, mode-rada persistente y grave persistente. La ventaja deeste tipo de clasificación es que de manera prácti-ca permite iniciar tratamiento basado en la grave-dad y establecer, posteriormente, un plan de tra-tamiento de acuerdo al control y estabilización desíntomas. Ha sido propuesta por el Programa Na-cional de Educación para Asma (NAEPP). Así, lagravedad de los pacientes con asma puede clasifi-carse en uno de estos cuatro escalones antes deltratamiento y durante la vigilancia de éste. Si elcontrol de asma se mantiene, el grado de asma sereclasifica y se instala otro manejo de acuerdo a laintensidad. Otra forma para clasificar el asma escon base a los parámetros de función pulmonarque se correlacionan con obstrucción de la víaaérea, así, con base al grado de obstrucción obte-nido mediante el VEF1 ó el PEF se cataloga la in-tensidad del asma. Este tipo de clasificación ayu-da al manejo adecuado, que aunado a los síntomasmatutinos y nocturnos es más útil.

Como veremos en los siguientes párrafos, GINAtiene esta misma clasificación pero para fines deinvestigación, ya que actualmente se propuso otra,de acuerdo al control de los síntomas (mal con-trolada, regularmente y bien controlada), para sumanejo más práctico.

Factores que influyen en la expresión ydesarrollo de asmaLa atopia es el factor de riesgo más importantepara desarrollar asma. La respuesta inmune estáenfocada al desarrollo de IgE antígeno-específicacomo esencial en la atopia. Los factores ambien-tales y el estilo de vida se han sugerido como mo-duladores en el desarrollo de atopia. La importan-cia de los agentes del medio ambiente en losprocesos atópicos, es conocer cómo influyen éstosen la gestación y en la edad temprana en niños,períodos de la vida donde ejercen mayor efecto.

Los factores que incrementan el riesgo de asmapueden dividirse en los que causan el desarrollodel asma y los que disparan o provocan los sínto-mas de ésta. Los primeros son factores propios delhuésped (genéticos) y los segundos son factores,principalmente, del medio ambiente (Fig. 3).23 Sinembargo, los mecanismos que influyen en la ex-presión y desarrollo del asma son complejos e in-teractivos.

I. Factores del huéspedUna característica común de la enfermedad ató-pica es el desarrollo de susceptibilidad individualcon la exposición significativa al medio ambien-te, esto estimulado por su estilo de vida. La sus-ceptibilidad para desarrollar enfermedad atópicaparece tener asociación familiar y componentesgenéticos.24

a) Genética (Cuadro 2). Las evidencias de loscomponentes genéticos en el asma están fun-damentadas en estudios de enfermedades fe-notípicas en gemelos. Esta significativa con-cordancia se ve en gemelos monocigotos (MZ)comparada con los dicigotos (D2) asmáticos.Un estudio reportó que los gemelos MZ tie-nen 19.8% riesgo de asma y los D2 4.8%. Unsegundo estudio de 2 902 gemelos reveló 30vs 12% para MZ y D2, respectivamente.25 Es-tos estudios indican que hay un componentegenético para asma y la atopia. Sin embargo,



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esto no es para todas las personas atópicas quetienen una misma enfermedad, y se han iden-tificado genomas que no tienen 100% de re-lación con el desarrollo de asma o enferme-dad atópica. Las técnicas de mapeo genéticoy el código genético son importantes en elestudio de asma y atopia (por los fenotipossimilares y características de la enfermedad enasma y atopia). Numerosos estudios en labo-ratorio sugieren que las regiones del cromo-soma 5q 31-33 son importantes en asma y ato-pia,26,27 los genes de las IL-3, IL4, IL5, IL13 yGM-CSF se agrupan en el cromosoma 5. Es-tos estudios técnicos indican que la subuni-

dad B de los receptores de alta afinidad deIgE está localizada en el cromosoma 11q. To-dos estos estudios de genética consideran unaconexión importante dentro de las diferentesregiones: 5q (niveles de IgE y de eosinófilos,IL-4, 5 y 13), 6p (HLA-DR) 11q (subunidadB FcεRI, factor de necrosis tumoral [FNT]),12q (interferón alfa), 13q (atopia y asma) y14q (TCR). Recientemente, el gene ADAM33, que codifica el procesamiento de la enzi-ma metaloproteinasa, se encontró asociadocon el desarrollo de asma.

Algunos estudios sugieren que, probablemen-te, el asma o la atopia están determinados en lasregiones 2q, 5p, 11p, 17p, 19p y 21q.28

b) Obesidad. La obesidad también ha demostra-do ser un factor de riesgo para asma, algunosmediadores como las leptinas pueden afectarla función de la vía aérea y aumentar el desa-rrollo de asma.29 La asociación entre obesi-dad y asma ha sido particularmente fuerte enmujeres y en jóvenes postpuberales.30 Aúnfaltan mayores estudios controlados de bue-na calidad, para evaluar si hay asociación cau-sal de la obesidad y el asma.

c) Sexo. Ser del género masculino es un factorde riesgo para asma en los niños. Antes de los14 años de edad, la prevalencia de asma es eldoble en niños, comparado con las niñas. A

Figura 3. Interacción entre facto-res ambientales y genéticos en lapatogénesis del asma.

Cuadro 2. Cromosomas relacionados conasma y atopia

a. El cromosoma 5q 31-33 aumenta la producción de IgEy eosinófilos, citocinas e interleucinas 4, 5 y 13, y estárelacionado con el receptor CD14 de endotoxinas

b. En el cromosoma 6 se regula la producción delcomplejo mayor de histocompatibilidad y el TNF(factor de necrosis tumoral) relacionados con lainflamación en asma

c. El cromosoma 11q13 regula la cadena â del receptorde alta afinidad de IgE

d. El cromosoma 12q se relaciona con el desarrollo deasma mientras que el 13q con asma y atopia

e. El gen ADAM 33 localizado en el brazo corto delcromosoma 20 se ha asociado con asma ehiperreactividad bronquial


Asma.

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medida que se incrementa la edad, la preva-lencia se equipara entre sexos, pero en la edadadulta afecta más al sexo femenino. Las dife-rencias entre sexos no están claras; sin em-bargo, se sabe que el tamaño de los pulmoneses menor en el sexo masculino que en el fe-menino al nacimiento pero mayor en la edadadulta.

II. Factores ambientalesa) Influencia del medio ambiente en el desarro-

llo de atopia y asma. Se han observado losfactores primarios que influyen en el desarro-llo de asma y atopia en la vida fetal, y proba-blemente en niños mayores; éstos son la ex-posición a alergenos, la exposición materna ala dieta con alergenos y la expresión inmune,determinada genéticamente en la vida fetal.Algunos estudios examinan el papel específi-co de la influencia del medio ambiente (in-cluyendo enfermedades de transmisión sexual[ETS], escape de diesel, exposición a endo-toxinas y criterios de contaminación del aire)en el desarrollo de la expresión inmune dealergia.

b) Tabaquismo pasivo. El tabaco aumenta ines-pecíficamente la reactividad bronquial, pue-de ser por aumento de la inflamación bron-quial. El que una madre sea fumadora,aumenta el riesgo de comienzo de asma y deexacerbaciones. La exposición intrauterina alhumo de tabaco puede afectar la reactividadbronquial y producir una alteración inicial dela función pulmonar al nacimiento.31

c) Influencia del estilo de vida en el desarrollode atopia. Un gran número de estudios epi-demiológicos han sostenido el papel impor-tante del estilo de vida como factor modula-dor de la expresión de la atopia en individuossusceptibles. Un ejemplo intrigante son losefectos del estilo de vida en el estudio de pre-valencia del asma y atopia en niños del occi-dente de Alemania, después de la reunifica-

ción política del estado. Inmediatamente des-pués de la reunificación en 1990, estudios deprevalencia de atopia y asma en niños al estey oeste de Alemania revelaron que los niñosdel este tuvieron más diagnósticos de bron-quitis y más bajo para atopia, con PC positi-vas y más bajo para asma que en el occiden-te. Esto establece que el factor estilo de vidatiene influencia en el desarrollo de atopia,siendo éste un candidato para esta entidad.Pocos años después, la velocidad de atopiaen el oriente de Alemania se ha ido incremen-tando progresivamente. Esto está muy asocia-do con su nuevo estilo de vida, incluyendo ladisminución del uso del carbón industrial, in-cremento del uso del automóvil y de la inges-ta de alimentos altos en grasa. La disminuciónen el ejercicio y los cambios en el estilo devida son asociados al desarrollo de atopia yasma. Con todo esto, es probable que la ur-banización sea la característica principal enel desarrollo de asma y atopia. Es posible quela combinación de la respuesta a la alteraciónproducida por el medio ambiente y la expre-sión genética importante, produzca como re-sultado un fenotipo atópico.

Un ambiente “no higiénico” puede protegercontra padecimientos alérgicos induciendo unarespuesta TH1, así como una regulación inmuno-lógica adicional. No solo los parásitos helmintos,que se caracterizan por producir infecciones cró-nicas, sino también otros patógenos, y algunoscomensales, son capaces de promover una respues-ta reguladora antiinflamatoria, incluyendo célu-las T que secretan IL-10 y TGF beta (citoquinasantiinflamatorias que inhiben respuestas inmuno-patológicas dañinas). La evidencia sugiere que losreceptores Toll (TLR) expresados sólo en las cé-lulas dendríticas y en los macrófagos, pueden te-ner un papel crucial en esta regulación. Estudioslongitudinales en Alemania y en África, sobre ta-maño de la familia y cuidado en guarderías, sugie-ren que los factores ambientales son más impor-tantes para el desarrollo de atopia y rinitis alérgica



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que de asma. Son necesarios más estudios, puesaunque hay muchos datos en la literatura sobre laasociación inversa entre la exposición a helmin-tos y microorganismos y el desarrollo de enferme-dad atópica, aún no se pueden sacar conclusionesseguras sobre la causalidad de esta asociación.

d) Infecciones y antibióticos. Efectos de las ci-tocinas expresadas por TH1 vs TH2. La fun-ción inmune fetal inicial es de tipo TH2. Adi-cional a esto, se sugiere que el medio ambienteacentúa la supresión de la respuesta de TH1en los niños en que persiste la función inmu-ne fetal, así se incrementa el potencial paradesarrollar enfermedad alérgica como el asma.Entre más frecuente sea esta característicainmunológica se mantendrá la enfermedadatópica. El interferón alfa juega un papel im-portante en la expresión de TH1 y antagoni-za la acción de la IL4, permitiendo la produc-ción de IgE. Factores externos agonistastienen un papel importante para modificar larespuesta de TH1 (vacunas,32 infecciones,antibióticos). Quizás, una de las observacio-nes más interesantes en el rol de TH1 es limi-tar la expresión de TH2, lo que fundamentalos efectos de la vacuna antituberculosa(BCG) en el desarrollo de la atopia. Japone-ses escolares fueron vacunados rutinariamen-te con BCG, observando una relación inver-sa entre retardo de la hipersensibilidad aMycobacterium tuberculosis y la incidencia deasma y elevación de IgE. Estudios en Inglate-rra fallaron en relacionar la vacuna de BCG yla atopia, mientras que un estudio en Alema-nia sí demostró menor incidencia de asma enlos niños vacunados.33 Sin embargo, estudiosen ratas, han demostrado que la vacunacióncon BCG bloquea el desarrollo de alergenosespecíficos a IgE, y la respuesta eosinofílica aalergenos después del contacto con éstos, loque sustenta la idea de que la vacuna BCG esun potente estimulador de TH1.

La disminución de la incidencia a infecciones,y el uso frecuente de antibióticos, ya está bien

documentado que contribuyen al desarrollo de ato-pia.34 La hipótesis se basa en la disminución delestímulo a TH1 (probablemente por alteración dela colonización bacteriana que estimula la respues-ta inmune a TH1), y una respuesta TH2 que sepresenta desde la vida fetal, y se mantiene depen-diendo del fenotipo inmune. El uso de antibióti-cos en edades tempranas de la vida se relacionacon la aparición de atopia. En sociedades dondeel uso de antibióticos disminuye y la infecciónnatural es más frecuente, la atopia ocurre menos.

Sin embargo, se ha observado que no todas lasinfecciones tienen efectos teóricamente protecto-res contra el asma con factor atópico. Las infec-ciones de las vías respiratorias causadas por virusy microorganismos atípicos como Chlamydia yMycoplasma están involucradas en el desarrollo deasma. El virus sincitial respiratorio (VSR) es el quemás se ha asociado con las infecciones de vías res-piratorias inferiores en niños y el desarrollo poste-rior de asma.35 El aumento en la frecuencia de in-fecciones que producen síntomas de las víasrespiratorias inferiores se debe a la interacciónentre la sensibilización alérgica, la exposición enel medio ambiente a factores irritantes y contami-nantes, y las infecciones virales o microorganis-mos atípicos que actúan como factores asociados.36

No podemos confirmar que las infecciones respi-ratorias virales favorezcan el desarrollo de asma,pero sí que son desencadenantes de los cuadrosagudos.37

e) Contaminantes específicos y sus efectos en lainflamación por TH2. Un buen número decontaminantes del aire contribuyen a la exa-cerbación del asma. Por cierto, contaminantescomo NO2 y O3 se han asociado con exacer-baciones de asma en estudios epidemiológicosy en animales, teniendo un incremento inme-diato en la respuesta de fase tardía a alergenosinhalados en individuos sensibilizados. Sinembargo, en algunos animales sucede lo con-trario, estos contaminantes aparentemente notienen un rol importante en el desarrollo ac-tual del fenotipo TH2. En contraste, algunos


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estudios sugieren que las partículas de diesel(DEPs) favorecen la inflamación bronquial enasma, producen HRB sin desviar la respuestainmune hacia TH238 y tienen la capacidad deactivar a los basófilos, tanto en los sujetos alér-gicos como en los no alérgicos, lo que sugieresu papel importante en el aumento de las en-fermedades alérgicas.39,40

f) Humo de cigarrillo. Fumar cigarrillo se ha aso-ciado con disminución acelerada de la fun-ción pulmonar en pacientes asmáticos, conaumento de la gravedad del asma, puede ha-cer que los pacientes respondan menos al tra-tamiento con esteroides inhalados41 y sistémi-cos, 42 y reduce el control del asma. Laexposición al humo del cigarrillo en el perío-do prenatal y después del nacimiento, se aso-cia con efectos dañinos, incluyendo mayorriesgo de presentar síntomas parecidos al asmaen la infancia. Sin embargo, no existe eviden-cia certera sobre su efecto directo en el incre-mento de enfermedades alérgicas.

Estudios han demostrado que los hijos de ma-dres fumadoras tienen cuatro veces más riesgo dedesarrollar enfermedades sibilantes en el primeraño de vida.43

La exposición ambiental al humo del cigarrillo(fumador pasivo) aumenta el riesgo de infeccio-nes del tracto respiratorio en la infancia y en laniñez.44

g) Alergenos. Los alergenos intra y extradomi-ciliarios son bien conocidos como causantesde exacerbaciones de asma; sin embargo, supapel en el desarrollo de esta enfermedad noestá bien conocido. Estudios de cohorte al na-cimiento han observado que la sensibilizacióna ácaros, gato, perro y Aspergillus son factoresindependientes para síntomas de asma en ni-ños de hasta tres años de edad.45,46 Sin em-bargo, la asociación entre sensibilización ydesarrollo de asma no es directa y dependedel alergeno, la dosis, tiempo de exposición,edad del niño y la herencia.

En la fisiopatología del asma se debe tener encuenta: inflamación bronquial (con o sin factor alér-gico), obstrucción del flujo aéreo e HRB (Fig. 1).

En la inflamación intervienen células, media-dores químicos y neurotransmisores:

Células. La presencia de eosinófilos y mastoci-tos activados en el epitelio y en la luz bronquial,se traducen en el aumento de las concentracionesde los productos elaborados por estas células (his-tamina, prostaglandinas D2 y leucotrienos).

Mediadores químicos. Los eosinófilos y mastoci-tos liberan numerosas sustancias químicas capa-ces de ocasionar edema y broncoconstricción dela mucosa respiratoria: histamina, eicosanoides(derivados del ácido araquidónico) y factor acti-vador de las plaquetas (FAP).

Neurotransmisores. Las vías aéreas están regula-das por el sistema nervioso autónomo (SNA), queactúa sobre la musculatura lisa bronquial y las glán-dulas secretoras. El SNA está formado por el sis-tema adrenérgico o simpático (broncodilatador)y el colinérgico o parasimpático (broncoconstric-tor). Los neurotransmisores son la noradrenalinay la acetilcolina, respectivamente.

Alergia. En ésta interviene la IgE, cuya forma-ción depende de los linfocitos B, y es regulada porla IL4 y el interferón gamma, sintetizados por loslinfocitos TH2 y TH1, respectivamente. La infla-mación alérgica se encuentra sólo en el pacientesensible que se expone a un alergeno, éste se pegaa su IgE específica que se posa sobre la membranacelular del mastocito con liberación de mediado-res inflamatorios como histamina, tromboxanos,prostaglandinas y leucotrienos que ocasionan lasmanifestaciones clínicas del asma. La síntesis deesta IgE se inicia después de la exposición repeti-da a un alergeno, para ser llevada a los nóduloslinfáticos, que es donde se imprime la memoriainmunológica.47

En la fase temprana hay espasmo del músculoliso bronquial, y en la fase tardía la inflamación eslo más importante.



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Muchas células participan en este proceso y li-beran sustancias proinflamatorias o enzimas pro-teolíticas que dañan directamente el epitelio bron-quial. El inicio de la respuesta origina la activacióny liberación de mediadores, este proceso ha sidodenominado como “cascada alérgica” (Fig. 4).48

El patrón característico de la inflamación en-contrada en las enfermedades alérgicas es la delasma, con mastocitos activados, número incremen-tado de eosinófilos activados, células naturalesasesinas (natural killer [NK]) y linfocitos TH2 queprovocan la liberación de mediadores inflamato-rios. Otras células participantes son: a) mastoci-tos, que tienen un papel muy importante en la fasetemprana alérgica, la cual depende de la presen-cia de IgE específica en su superficie, que se uneal alergeno y condiciona la liberación de histami-na, ácido araquidónico y sus metabolitos, inter-leucinas como la IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, fac-tor estimulante de colonias de granulocitos ymacrófagos, interferón gamma y FNT alfa.49 Eldaño producido sobre el epitelio de la vía aérea

estimula la generación de factores de crecimientofibrolinfoproliferativos y profibrogenéticos, loscuales promueven la proliferación y diferenciaciónde fibroblastos a miofibroblastos para secretar co-lágeno intersticial y son mitógenos para músculoliso y células endoteliales, causando remodelaciónpulmonar; b) eosinófilos, se producen en la mé-dula ósea, contienen en su interior gránulos conenzimas proteolíticas, como la proteína básica ma-yor, que daña el epitelio de la vía aérea de mane-ra directa y estimula la degranulación de basófilosy mastocitos. Produce leucotrienos, especialmen-te C4, que contrae el músculo liso, aumenta lapermeabilidad vascular y puede reclutar más eosi-nófilos. Su ciclo de vida está regulado por IL-5,RANTES, proteína inflamatoria de macrófago 1αy la eotaxina;50 c) macrófagos, captan, procesan ypresentan los alergenos a los linfocitos T, activán-dolos para que liberen citocinas inflamatorias. Losmacrófagos de la vía aérea eliminan los detrituscelulares, fagocitan microorganismos y poseen lacapacidad de migrar a los sitios de la reacción in-flamatoria, donde secretan leucotrienos, FAP,

Figura 4. Presentación de antíge-no y activación celular en la respuestaalérgica.

Linfocito

CD4

Céluladendrítica

Prot. básicamayorLeucotrienos

Cél Plasmática

IL-4, IL13

CD40L

TCR

HistaminaLeucotrienos

PAF

MHC II

CD40

IgE

Linf. B

IL-5

EosinófilosEosinófilos

Célula cebadaCélula cebadaCél PlasmáticaLinf. B


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óxido nítrico y nitritos. Esto produce daño directosobre el epitelio e inflamación crónica; d) neutró-filos, son células polimorfonucleares que contienenen su interior gránulos de proteasas, hidrolasas, mie-loperoxidasas y enzimas. Son capaces de secretarcitocinas proinflamatorias (FNT alfa, IL-1, IL-6),hematopoyéticas (IL-3, GM-CSF) y quimiocinas(IL-8), las cuales reclutan células inflamatorias ypromueven una respuesta en cascada.51

Mediadores inflamatoriosAproximadamente, han sido reconocidos 100mediadores diferentes como involucrados en asmay como mediadores de compleja respuesta infla-matoria de la vía aérea.52

Las citocinas son moléculas glucoproteicas so-lubles, secretadas por diferentes tipos de células,las cuales se unen a los receptores de membranaen las células blanco, iniciando la activación ce-lular. Esta actividad requiere de factores de trans-cripción y activación, algunos de los cuales sonde la familia de Janus Kinasa (JAK) y STAT (sig-nal transducers and activators of transcription).STAT5 y STAT6 son responsables de las respues-tas celulares de IL-4 e IL-5, regulando la trans-cripción genética y su producción.

Fisiopatología del asmaEl estrechamiento de la vía aérea es la vía finalcomún que desemboca en los síntomas y cambiosfisiopatológicos del asma. Las principales altera-ciones anatomo-funcionales del asma son la obs-trucción del flujo aéreo, la HRB y la inflamacióny remodelación de la vía aérea.

Obstrucción del flujo aéreoLas vías aéreas de los asmáticos presentan aumen-to de la masa de músculo liso bronquial, causadopor hipertrofia e hiperplasia celular. Los miofibro-blastos, fibroblastos y pericitos del endotelio vas-cular son células que poseen la capacidad de con-

vertirse en células musculares a través de un pro-ceso de diferenciación.

El broncoespasmo es la respuesta súbita que tienecomo vía efectora el músculo liso bronquial y gene-ra contracción del mismo ante diversos estímulos,ocasionando el estrechamiento de la vía aérea condisminución del flujo. Varios factores regulan el tonodel músculo liso bronquial, destacando las célulasresidentes (mastocitos, células epiteliales, macrófa-gos y células endoteliales) y las células inflamatorias(eosinófilos, linfocitos, neutrófilos, basófilos) capa-ces de liberar sustancias proinflamatorias (histami-na, cisteinil-leucotrienos, prostaglandina D2, FAP),las cuales producen contracción del músculo liso yliberación de una mayor cantidad de mediadores. Elestímulo neural del músculo liso bronquial y los es-tímulos directos, liberan acetilcolina que causa bron-coespasmo. La sustancia P y neurocinina A son tam-bién reguladores del tono muscular.

HRBLa HRB es la respuesta exagerada que induce unbroncoespasmo mucho más intenso del que seobserva en los individuos normales que son ex-puestos a estímulos que afectan directamente alárbol bronquial (contaminantes, ejercicio).

Inflamación y remodelaciónLa inflamación es una de las principales caracte-rísticas del asma y contribuye de manera signifi-cativa a la expresión de la enfermedad.

El patrón inflamatorio dependerá del estado dela enfermedad. Algunos factores que contribuyena la inflamación y a la remodelación son las infec-ciones virales, sensibilización alérgica y la conta-minación ambiental. El proceso inflamatorio pro-duce edema de la submucosa con infiltrado celular,angiogénesis de los vasos con dilatación y conges-tión, hipertrofia e hiperplasia del músculo liso.2 Elaumento del número y tamaño de los vasos con-tribuye al engrosamiento de la pared bronquial yfavorece la obstrucción de la vía aérea.



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El daño que produce la inflamación sobre elepitelio respiratorio se traduce en una pérdida dela barrera epitelial. La extensión del daño epite-lial parece ser el resultado de la disfunción del re-ceptor del factor de crecimiento epidérmico(EFGR), el cual regula al factor de crecimientoepidérmico (FCE) necesario para una reepiteliza-ción adecuada. Los FCE estimulan la proliferaciónepitelial y producción de metaloproteasas (MMP)que degradan la matriz extracelular (MEC) y man-tienen un balance con el TGF-β que incrementala síntesis de los componentes de la MEC e inhibela producción de MMP.

El fibroblasto es una célula clave en el procesode remodelación del asma, produce una gran can-tidad de citocinas y factores de crecimiento e in-duce la síntesis de ácido hialurónico y otros pro-teoglicanos de la MEC.

En la remodelación de la vía aérea coexistenfenómenos que tienden a agravar la obstruccióny la HRB (incremento de la masa de músculo liso,reorganización de la elastina y cartílago), juntocon mecanismos compensadores del daño infla-matorio bronquial (regeneración epitelial, depó-sito de colágeno subepitelial y entre las capasmusculares). Hay angiogénesis durante la recons-trucción de la vía aérea, infiltración vascular yvasodilatación, cambios que pueden ser resulta-do del daño directo sobre el epitelio y producirremodelación. Estos cambios pueden ser el re-sultado del daño directo sobre el epitelio y pro-ducir remodelación.53

Mecanismos neuroefectoresLos neurotransmisores producen cambios en elcalibre bronquial, afectando la reactividad bron-quial y pueden inducir o aumentar el grado deinflamación. El sistema colinérgico (acetilcolina)es el principal estímulo neural broncoconstrictor,cuyo sistema broncodilatador es el inhibidor noadrenérgico no colinérgico (iNANC), siendo susprincipales neurotransmisores el péptido intesti-nal vasoactivo (VIP) y el óxido nítrico.

Existe además un sistema excitatorio no adre-nérgico no colinérgico (eNANC), con efectosbroncoconstrictores; sus principales mediadoresson la sustancia P (SP) y la neurocinina A (NKA).

Los neuropéptidos son también producidos poreosinófilos, monocitos, macrófagos, linfocitos ycélulas dendríticas.54

Historia natural del asma en niñosEstá bien establecido que el asma es una enferme-dad variable que puede presentarse de forma dife-rente entre individuos, y cuya progresión y sínto-mas varían dentro de la experiencia de un mismopaciente a través del tiempo.

El curso natural de esta enfermedad, ya sea ha-cia la remisión o al agravamiento, es lo que co-múnmente se conoce como historia natural de laenfermedad. El rumbo que toma esta enfermedadpuede variar, principalmente entre los niños pe-queños, niños mayores, adolescentes y adultos, yesta variación es más dependiente de la edad quede los síntomas.

El asma inicia frecuentemente en la infancia,diferentes estudios se han realizado al respecto,siendo uno de los más importantes el de Mel-bourne,55 en el cual se incluyeron niños de sieteaños de edad, en 1964, con historia pasada desibilancias, y otro grupo de niños con sibilan-cias severas se seleccionó de esta misma cohor-te a la edad de 10 años. Estos paciente llevaronun seguimiento prospectivo en intervalos de sie-te años, con una última revisión en 1999, cuan-do su edad promedio era de 42 años. Este estu-dio mostró que la mayoría de niños que sólotuvieron pocos episodios de sibilancias asocia-dos con infecciones respiratorias, tuvieron uncurso benigno, con cese de sibilancias en la edadadulta. Contrariamente, los niños con asma enla infancia continuaron con sibilancias signifi-cativas en la edad adulta, y mientras más graveshabían sido sus síntomas en la infancia, más sin-tomáticos continuaban en la adultez. Hubo una


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pérdida de la función pulmonar a la edad de 14años en los pacientes con asma grave, pero sinprogresión a la edad adulta. Cabe aclarar que elasma en la infancia se trató antes de que estu-vieran disponibles los corticosteroides inhala-dos. En los pacientes con síntomas leves no hubopérdida de la función pulmonar. Se observó ade-más que los niños con atopia tuvieron síntomasmás graves y asma persistente, comparados conlos niños cuyos episodios habían sido provoca-dos por infecciones respiratorias.

El Estudio Respiratorio de Niños de Tucson,iniciado en 1980, es otra investigación pros-pectiva, longitudinal, que ha proporcionado in-formación importante sobre la historia naturaldel asma con inicio en la infancia.56 Se siguie-ron a 826 pacientes por más de 20 años, desdesu nacimiento hasta la fecha, y se concluyó que39% de los asmáticos cursan con su primeracrisis antes del primer año de edad, 50% de loscasos de asma persistente iniciaron antes de lostres años de edad, y 80% antes de los seisaños.57 De este estudio se identificaron tres di-ferentes tipos de niños con sibilancias recurren-tes (Fig. 5).

a) Sibilantes transitorios. Son niños que presentansibilancias durante el primer año de vida, ypueden continuar hasta el tercer año. En másde 60% la sintomatología remitirá entre los tresy seis años de edad, y estos niños suelen tenersibilancias casi exclusivamente al cursar coninfecciones virales. En este grupo, la intensi-dad de los cuadros durante los primeros añosde vida es un factor predictor de persistencia ygravedad de los episodios en su vida futura.

b) Sibilantes persistentes (no atópicos). Cerca de40% de los sibilantes transitorios continuaráncon episodios a los seis años de vida. Sólo lamitad de estos niños estarán sensibilizados aaeroalergenos y la otra mitad serán no atópi-cos. Los episodios se presentarán, sobre todo,en invierno y asociados a infecciones virales.Se ha observado que la mayoría de ellos pre-sentó bronquiolitis en el primer año de vida yesta entidad fue ocasionada por el VSR; elriesgo de presentar sibilancias a los seis añosse incrementa tres veces más en estos casos.

Las sibilancias en este grupo de niños se deben auna alteración en la regulación del tono muscularde la vía aérea, no causado por aeroalergenos, locual explica por qué con la edad disminuyen lossíntomas. Este dato se corroboró en estudios de fun-ción pulmonar con reto de metacolina, que demos-traron que en pacientes con niveles de IgE bajos oPC negativas, la HRB disminuyó con la edad. Porel contrario, en pacientes sensibilizados no hubomodificación en el grado de HRB con la edad.

c) Sibilantes persistentes (atópicos). Este grupo deniños generalmente comienzan durante el se-gundo o tercer año de vida, los cuadros sonmás graves que en los otros dos grupos, y pue-den o no tener relación con el ambiente e in-fecciones de las vías aéreas. Estos niños tie-nen de tres a cuatro veces más historia familiarde asma y dos a tres veces más historia dedermatitis atópica. Además se ha observadoque estos niños presentan eosinofilia mayorde 4% con aumento de los productos libera-dos por estas células.

Modificado Referencia Castro-Rodríguez. Am J Resp Crit CareMed. 2000; 162: 1403-6.

Figura 5. Tipos de sibilantes en la infancia.



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En estos niños, la función pulmonar estará másalterada que la de cualquier otro grupo, pero esuna alteración reversible con broncodilatador yesteroides, y el grado de HRB está asociado con elpronóstico. Además, a los seis años de vida la obs-trucción de la vía aérea y el grado de HRB aumen-tan. Aproximadamente, desde los tres años de vidase observan cambios de aumento de la resistenciade la vía aérea. Todo esto es producto de la infla-mación y precede al desarrollo de asma.58

El patrón de sensibilización muestra que a losseis años de edad, 33% de los asmáticos tienenuna PC positiva, 38% comenzaron con síntomasantes de los tres años, y más de 50% lo hicierondespués de los tres años.59 En el cuadro 3 se mues-tra el índice predictivo de acuerdo a este estudio,para determinar quiénes de los niños que tengansibilancias en la infancia tendrán asma.

Otro estudio llevado a cabo en Poole, ReinoUnido, incluyó a 100 niños que tuvieran al me-nos un padre asmático o rinitis alérgica y fueronseguidos hasta los seis años de edad. Las conclu-siones principales de este estudio fueron que eldesarrollo de asma estaba asociado con sensibili-zación temprana e HRB, y también con sibilan-cias que persistieron durante la infancia o que ini-ciaron después de los cinco años de edad.32

Un análisis que incluyó a 18 156 pacientes enel Estudio de Salud Respiratoria de la ComunidadEuropea,60 observó que la tasa de remisión de asmaque inició antes de los 10 años de edad fue de43%, cayendo a 30% para asma que inició entrelos 10 y 20 años de edad, y a 15% para asma coninicios entre los 20 a 40 años.

En resumen, las sibilancias leves ocasionales enla infancia rara vez persisten para convertirse enasma para la edad escolar. La gravedad del asmacrónica persistente queda generalmente establedurante la adolescencia, rara vez se incrementa, perofrecuentemente remite. Hay factores que predicenla persistencia y gravedad del asma en la infancia,como son: episodios de sibilancias frecuentes y gra-ves durante la edad preescolar, inicio durante laedad escolar, historia familiar de asma y alergia, IgEsérica elevada, positividad a temprana edad de PC,desarrollo temprano de HRB, frecuencia de infec-ciones respiratorias, ausencia de contacto con ni-ños mayores, mayor riesgo psicológico en la infan-cia, y mala relación entre los padres.32

DiagnósticoEl diagnóstico se basa en la historia clínica delpaciente, en donde es importante interrogar, ade-

Cuadro 3. Índice predictivo de asma

Niño menor de tres años con:

a) Sibilancias frecuentes (más de tres episodios de sibilancias en un año)MásUn criterio mayor o dos menoresÍndice positivo. Se puede asegurar con 77% de certeza que ese niño va ha padecer asma en edad escolar (6-13 años). Si por elcontrario es negativo este índice predictivo, tenemos 68% de certeza que los cuadros de sibilancias van a desaparecer con eltiempo y ese niño no será un futuro asmáticoLos niños con índice predictivo positivo tienen siete veces más riesgo de tener asma a edad escolar comparados con los que nob) Criterios mayoresDiagnóstico médico de dermatitis atópica en los primeros tres años de vidaAntecedentes de asma en alguno de los padresc) Criterios menoresDiagnóstico médico de rinitis alérgica en los primeros tres añosSibilancias no asociadas a resfríos en los primeros tres añosEosinofilia periférica ≥ 4% en los primeros tres años


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más de los síntomas, sobre el entorno social yambiental, antecedentes familiares, aunado al exa-men físico. Los estudios de función pulmonar sir-ven como apoyo al diagnóstico clínico y son con-firmatorios.

El cuadro clínico característico es tos, sibilan-cias, opresión torácica y, en cuadros graves, difi-cultad respiratoria. Es de carácter episódico, cursacon exacerbaciones que ceden espontáneamen-te o mediante tratamiento farmacológico. En losperíodos entre exacerbaciones, el paciente pue-de estar asintomático, y la exploración física sue-le estar normal. Usualmente, los síntomas apare-cen progresiva y lentamente durante varios días(cuadro crónico), pero a veces pueden iniciarsúbitamente y de forma aguda y rápida (cuadroagudo), requiriendo el uso inmediato de bronco-dilatadores y antiinflamatorios.

El cuadro crónico del asma tiene síntomas cons-tantes con exacerbaciones esporádicas. El pacien-te suele referir tos intermitente exacerbada por

factores como el aire frío, el humo del cigarro, elejercicio físico y exposición a alergenos del am-biente. La tos es más común en la mañana al des-pertar y por las noches antes de dormir, o en eltranscurso de la noche, es de intensidad baja yusualmente los padres la consideran como “tosnormal”. Hay otros síntomas que traducen grave-dad del cuadro, como son: sibilancias, disnea yopresión torácica.

El asma crónica se clasifica según las guíasGINA y del Instituto de Corazón, Sangre y Pul-món de Estados Unidos de Norteamérica, enasma controlada, parcialmente controlada y nocontrolada (Cuadro 4), pero para fines de in-vestigación sigue en pie la clasificación antiguade asma intermitente, leve persistente, mode-rada persistente y grave persistente (Cuadro 5).Estas clasificaciones se hacen con base a la fre-cuencia de síntomas clínicos de asma, frecuen-cia de crisis y pruebas de función pulmonar (PEFy VEF1).

Cuadro 4. Evaluación de gravedad de asma, GINA 2006

Controlado Parcialmente controlado No controlado

Síntomas día No, 2 ó < sem > 2 por semLimitación actividades No Cualquiera 3 ó más de parcialmente controladoSíntomas nocturnos No CualquieraMedicamento rescate No, 2 ó < /sem > 2/semPEF o VEF1 Normal <80% predicho o personalExacerbaciones No 1 ó > año 1 ó más por sem

Cuadro 5. Clasificación de la intensidad del asma, GINA 2006¹

Síntomas diurnos Síntomas nocturnos PEF o VEF11111

Grave persistente Continuos, actividad física limitada Frecuentes 60% del predichoVariabilidad >30%

Moderada persistente Diarios, ataques afectan la actividad >1 vez/sem 60-80% predichoVariabilidad >30%

Leve persistente > 1 vez/sem pero <1 vez/día >2 veces/mes >80% predichoVariabilidad 20-30%

Intermitente <1 vez/sem, asintomática o ≥ 2 veces/mes >80% predichoPEF normal entre ataques Variabilidad <20%



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Síntomas clínicosa) Tos. Es el síntoma más frecuente y persisten-

te, suele ser seca e irritativa al inicio para vol-verse posteriormente productiva, se presentadurante el día, de predominio nocturno, oambas, y usualmente se incrementa con elejercicio, al exponerse a irritantes ambienta-les o alergenos.

b) Sibilancias. La presencia de sibilancias es unode los síntomas más característicos pero noindispensables para hacer diagnóstico deasma. Además, es importante recordar queexisten otras entidades que pueden ocasionarsibilancias, por lo que es importante hacerdiagnóstico diferencial.

c) Disnea. Se presenta de forma episódica y va-riable, normalmente está relacionada con laintensidad del cuadro y acompaña al resto delos síntomas. Usualmente se presenta en for-ma tardía y es un indicador de gravedad. Enocasiones se acompaña de dolor u opresióntorácica que acompañan a la sensación de fal-ta de aire.

Estudios de laboratorio y gabineteEl diagnóstico del asma es clínico, los estudios delaboratorio y gabinete sirven para descartar enti-dades agregadas o complicaciones, y buscar posi-bles causas.

Uno de los estudios de laboratorio que se reali-za es la biometría hemática para buscar eosinofi-lia (eosinófilos > 600/mm3), sugestiva de un pro-ceso alérgico, aunque no hay que olvidar quepuede ser ocasionada por parásitos que invadenlos tejidos, algunos fármacos, causas autoinmunes,endocrinopatías y malignidad.

La determinación de IgE puede ser útil, puesaltas concentraciones de IgE total están común-mente presentes en enfermedades alérgicas; sinembargo, es inespecífica y no es un indicador deasma. La búsqueda de IgE específica a alergenosde ambiente o alimentos es de utilidad en los ca-

sos de asma alérgica. El método que más se utilizason las PC por Prick, administradas por un alergó-logo; si éstas no se pueden realizar hay que mediranticuerpos IgE específicos in vitro por técnicas deinmunoensayo enzimático (ELISA) o radioaler-goabsorbencia (RAST).

Las PC pueden realizarse a cualquier edad, yaque los elementos fundamentales para una respues-ta de hipersensibilidad temprana están presentesdesde el primer mes de vida, aunque la sensibili-zación a aeroalergenos se presenta entre el prime-ro y tercer año de vida.61 Es importante aclararque unas PC positivas no establecen diagnósticode asma, pero sí confirman el factor alérgico e iden-tifica a los alergenos responsables de los síntomas.

Radiografía de tórax: como parte de la evalua-ción inicial es necesario tomar radiografías ante-roposterior y lateral de tórax; los hallazgos pue-den variar dependiendo de la etapa de laenfermedad en que esté el paciente al momentode la toma del estudio. Cuando el paciente estáasintomático, la radiografía puede estar normal,mientras que en crisis hay datos de atrapamientode aire (abatimiento de diafragma, incremento enel diámetro anteroposterior, horizontalización delos arcos costales).

En el asma crónica pueden observarse cambiosinflamatorios peribronquiales y puede ser comúnla presencia de atelectasias que afecten el lóbulomedio del pulmón derecho.

Pruebas de función pulmonarLas pruebas de función pulmonar sirven comomedición objetiva, ya que pueden demostrar laexistencia de una alteración anatómica o funcio-nal. Sin embargo, este tipo de pruebas sólo se rea-lizan comúnmente en niños mayores de cinco años,pues en los menores de esta edad se necesitanequipos especiales para poder efectuarlos y no sehacen de rutina.

Es importante señalar que los síntomas y los sig-nos al examen físico se relacionan con la grave-


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dad y la variabilidad de la obstrucción bronquial,parámetros que sirven también para clasificar alasma bronquial.

La variabilidad es la diferencia que existe entreel VEF1 ó el PEF al realizar la prueba con diferen-cia de horario (valores de la mañana contra valo-res de la noche).

La reversibilidad es la capacidad de la vía aé-rea de mejorar el flujo aéreo después de usar unbroncodilatador, es decir, es el porcentaje decambio que existe entre el VEF1 ó PEF pre bron-codilatador y post broncodilatador. Éste es unparámetro importante para establecer el diag-nóstico de asma. Para realizar esta prueba sehace una espirometría basal, luego se aplica sal-butamol inhalado (por un inhalador de dosismedida o nebulizado) y después de 15-20 minse realiza otra espirometría. Se valora así el por-centaje de cambio, siendo la prueba positivacuando hay una mejoría igual o mayor a 15% ó200 mL entre la espirometría basal y la postbroncodilatador.

Las anormalidades de la función pulmonar sepueden dividir en restrictivas u obstructivas, losdefectos restrictivos se asocian con padecimien-tos del parénquima pulmonar o limitación delmovimiento de la caja torácica, mientras que elpatrón obstructivo se debe a una dificultad parael paso del flujo del aire a través de la tráquea ylos bronquios, como es el caso del broncoespas-mo, pérdida del tejido de sostén y edema de lapared bronquial.

FlujometríaEl PEF es una forma más sencilla de monitorear lafunción pulmonar, no requiere de aparatos sofisti-cados para medirlo, se recomienda en mayores decuatro años de edad, y su interpretación depen-derá de los predichos para cada paciente. La ma-niobra es dependiente de esfuerzo y medirá espe-cíficamente la obstrucción de la vía aérea degrueso calibre.

Una característica del asma es la variación cí-clica de sus valores durante el día. Los más bajosse presentan en las primeras horas de la mañanay los más altos por la tarde. Para observar estepatrón se debe medir como mínimo dos veces aldía. Los pacientes asmáticos sin tratamiento, ge-neralmente muestran diferencias de al menos 15%entre los valores promedio de la mañana y de latarde.

La variabilidad del PEF se calcula mediante lasiguiente fórmula: [(PEF nocturno d PEF matuti-no)/(0.5 x PEF nocturno + PEF matutino)] x 100.

La mayoría de guías sugieren que una variabili-dad del flujo espiratorio de 12 a 15% (200 a 250mL en adultos) en el VEF1 ó un cambio de 15 a20% en el PEF apoya el diagnóstico de asma.62 Sumedición es útil, accesible, fácil de realizar y per-mite una valoración objetiva en el control de estepadecimiento.

EspirometríaLa espirometría es un estudio completo que midevolúmenes y capacidades pulmonares (capacidadvital forzada [CVF], VEF1, y flujo espiratorio for-zado [FEF] a 25, 50, 75% y a 25-75% de la CVF–FEF25, FEF50, FEF75, FEF25/75). Estas medidasreflejan de forma reproducible la función pulmo-nar del paciente, aunque la mayoría de pacientespediátricos sólo pueden hacer maniobras espiro-métricas hasta después de los seis años de vida.Cuando la reversibilidad del VEF1 es de 12%, seconsidera un dato sugestivo de asma, pero el cam-bio debe ser igual o mayor de 15% para que seasignificativo.38 Se recomienda realizar una espiro-metría a todos los niños mayores de seis años dereciente diagnóstico, así como evaluaciones unao dos veces al año, dependiendo de la intensidadde la enfermedad, para valorar evolución de laenfermedad y respuesta al tratamiento. La espiro-metría también valora el índice de Tiffaneau(FEV1/CVF), el cual refleja un patrón obstructi-vo cuando es menor a 90% (Fig. 6).



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PletismografíaLa pletismografía es un instrumento mucho máspreciso que la espirometría, permite el cálculo deotros volúmenes pulmonares como el volumenresidual (VR), la capacidad pulmonar total (CPT),el volumen de gas intratorácico, el radio volumenresidual/CPT, que mide el atrapamiento de aire yes sensible a la disfunción que puede estar presen-te en niños con asma leve intermitente, la con-ductancia específica y la resistencia de la vía aé-rea. Es un instrumento más preciso que elespirómetro, permite determinar de manera másobjetiva si el tratamiento administrado da resul-tados y permite hacer intervenciones tempranas,ya que detecta cambios mínimos de la función pul-monar.63

Pruebas de retoEjercicioLa broncoconstricción puede diagnosticarse em-pleando diferentes ejercicios: pruebas de carreralibre, bicicleta fija y correr sobre banda sinfín, loscuales han sido estandarizados.

El reto en una banda sinfín motorizada se rea-liza con una inclinación de 5.5%, incrementan-do la velocidad hasta alcanzar una frecuencia car-diaca de 95% de la máxima calculada ymantenida durante cuatro minutos, a una tem-peratura ambiente de 20 °C y una humedad re-lativa de 40%. La frecuencia cardiaca se calcula

restando la edad del paciente a la constante 220.La función pulmonar se mide antes e inmediata-mente después de la prueba de ejercicio, y a los3, 6, 10, 15 y 20 min. La medición del VEF1 esel parámetro más utilizado, una caída de 10 a15% indica el diagnóstico. La definición másaceptada es cuando existe una caída del VEF1mayor de 15% con espirometría o una disminu-ción mayor de 20% del PEF. Si el VEF1 alcanzasu nadir, la prueba puede darse por terminada alos 20 min; en la mayoría de los casos el nadirocurre dentro de 5 a 10 min.

Para la realización de estas pruebas hay que sus-pender el uso de broncodilatadores inhalados seishoras antes, los orales o de liberación prolongadadeben suspenderse por lo menos 24 horas antes.Los corticosteroides inhalados (CI) reducen la res-puesta al ejercicio, pero usualmente no se suspen-den antes de la prueba.

FármacosSe usan agentes como la metacolina, histamina,solución hipertónica y la exposición al aire fríopara inducir hiperreactividad. Es importante re-saltar que la respuesta a los estímulos químicos esindicativa de HRB, y aunque ésta sea una carac-terística de los pacientes asmáticos, no es un diag-nóstico específico para asma. Así, un reto negati-vo a metacolina es más útil para descartar asmaque una prueba positiva para establecer el diag-nóstico.64 Esta prueba se realiza incrementando ladosis de metacolina hasta que el VEF1 caiga pordebajo de 80% de los valores predichos para elpaciente. La respuesta generada está relacionadacon la gravedad de la enfermedad y la hiperres-puesta de las vías respiratorias.

En conclusión, el diagnóstico de asma no estan fácil como parece, el médico debe apoyarseen la historia clínica y en los estudios de labora-torio y gabinete. Con todos estos elementos sepodrá hacer un diagnóstico presuncional y dife-renciarlo de otras entidades que causan síntomasparecidos al asma.

Figura 6. Espirometría.

PEF

FVC

Volumen

FVCFEV 1

Tiempo1 seg.

FEV1/CVF <90% GINA 2006

Fluj

o (L

/s) Vo

lum

en


Asma.

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Diagnóstico-diferencial (Cuadro 6)Las sibilancias son un síntoma que puede presen-tarse en el lactante y el niño, en la mayoría de loscasos relacionado con episodios de infeccionesvirales respiratorias. Otras causas posibles de sibi-lancias son la fibrosis quística, anomalías anató-micas, aspiración de cuerpo extraño y reflujo gas-troesofágico. Se ha clasificado a los niños comosibilantes transitorios (sólo en los primeros tresaños de vida), persistentes (más allá de los tresaños) y tardíos (comienzo de los síntomas entrelos tres y los seis años). Los primeros dependeríande disminución de la función pulmonar (posible-mente por tamaño pulmonar reducido), los per-sistentes suelen tener padres asmáticos, y los tar-díos se relacionan con aumento de lasensibilización alérgica. Se ha diseñado un índicede riesgo de asma para niños con sibilancias recu-rrentes (más de tres episodios en el último año),con criterios mayores (antecedentes paternos deasma, dermatitis atópica o sensibilidad a aeroa-lergenos) y menores (eosinofilia >4%, sensibilidada alimentos, sibilancias no relacionadas con infec-ciones); aquellos con un criterio mayor o dos me-nores tienen 65% de posibilidades de ser asmáti-cos a los seis años de edad.

TratamientoEn el asma crónica se describen objetivos de tra-tamiento, aunque no son alcanzados en todos lospacientes: ausencia de síntomas crónicos, reduc-

ción de frecuencia de exacerbaciones, mínimanecesidad de tratamiento de rescate, estilo de vidanormal, sin limitaciones de ejercicio, función pul-monar normal y mínimos o ausentes efectos ad-versos del tratamiento (Cuadro 7). Se propone unenfoque por etapas, que consiste en aumentar elnúmero, frecuencia y dosis de los medicamentoshasta alcanzar la remisión; luego se realiza unacuidadosa reducción de la terapéutica para man-tener la remisión con la menor cantidad posiblede medicamentos. El tratamiento debe ser indivi-dualizado y modificado para obtener y mantenerel adecuado control de los síntomas.65

El curso crónico inflamatorio hace que la basedel tratamiento sea la terapia antiinflamatoria tem-

Cuadro 6. Diagnóstico diferencial de asma en pediatría

Obstrucción de la vía aérea inferior Granuloma endobronquial y carcinoideBronquiolitis viral bronquialFibrosis quística Estenosis traquealBronquiolitis obliterante Otras causasDisplasia broncopulmonar Aspiración por RGE o trastornoDiskinesia ciliar de degluciónCuerpo extraño de la vía aérea Síndrome de hiperventilaciónAnillo vascular Disfunción de cuerdas vocalesCardiopatías congénitas Inmunodeficiencia primariaTumores de mediastino Aspergilosis broncopulmonar alérgica

Cuadro 7. Objetivos a largo plazo en elmanejo del asma

• Mejoría de síntomas crónicos con medicamentosmínimos

• Prevención o disminución de las exacerbacionesagudas y el uso de intervención médica de urgencias

• Optimización de la función pulmonar• Minimización de trastornos del sueño

desencadenados por los síntomas• Normalización de actividades diarias y de

atención escolar• Reducción de efectos secundarios a fármacos,

particularmente en el crecimiento, aparienciay desarrollo escolar

• Participación en actividades deportivas• Educación e involucro tanto del paciente como

de los miembros de la familia en el manejo



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prana, más que sintomática, siendo indispensableevitar los factores de riesgo.

Para instaurar un tratamiento adecuado es ne-cesario clasificar su intensidad.

El tratamiento de niños pequeños es complica-do, debido a que existen pocas recomendacionesen cuanto a qué y por cuánto tiempo pueden serútiles los medicamentos. Hay escasos estudios so-bre seguridad y eficacia, además que la mediciónde la función pulmonar es poco útil. Las estrate-gias de manejo están determinadas de acuerdo ala gravedad (Cuadro 8).1,66

La intervención terapéutica la dividimos en: con-trol ambiental, educación al paciente y sus familia-res, el manejo farmacológico e inmunoterapia.

Control ambientalEvitar la exposición a aeroalergenos y otras modi-ficaciones ambientales, tienen impacto en el de-sarrollo y curso clínico de la enfermedad.

Alergenos: los alergenos difieren dependiendo dela comunidad, clima, estación del año y factoressociales, algunos pacientes son más susceptibles queotros. La sensibilización más frecuente es con áca-ros del polvo casero, cucaracha, Alternaria y gato.Paradójicamente hay datos recientes que sugierenque la exposición al gato o perro desde el naci-miento puede proteger contra el desarrollo de asma.

El polvo casero es la fuente más importante dealergenos intradomiciliarios, está constituido poruna gran variedad de sustancias orgánicas e inorgá-nicas como: caspa de animales, esporas de hongos,excremento y desechos de ácaros y cucarachas. Enclimas templados la concentración media de áca-ros (Der p1) puede ser hasta de 20 a 40 μg/g depolvo, un gramo de polvo contiene de 1 000 a3 000 ácaros; la exposición a 2 mg de alergeno au-menta el riesgo de sensibilización, y con sólo 500se incrementa el riesgo de síntomas agudos.67 Losácaros se encuentran en interiores donde existe pre-sencia humana, ya que su principal nutriente soncélulas epidérmicas de descamación y flora micóti-ca, se reproducen a temperatura entre 20 y 25 °C.

Las cucarachas también provocan sensibiliza-ción, cerca de 80% de sus alergenos están asocia-dos con partículas mayores a 10 μm. Habitan áreashúmedas, calurosas, hacinadas y sin higiene, sonomnívoras y hasta 57% de los escolares alérgicosde áreas urbanas, son sensibles a ellas.68 Para sucontrol se han utilizado procedimientos, tantoquímicos como físicos; hay diferentes pesticidas,sin embargo, la limpieza de la casa es fundamentalantes de aplicar algún insecticida; los alergenos seadhieren a pisos, paredes, superficies de la cocina(vasos, adornos y utensilios), por lo que todos ellosdeben ser lavados con agua y jabón.

Las mascotas domésticas contribuyen con unagran variedad de alergenos encontrados en el pelo,

Cuadro 8. Pasos de tratamiento en asma, GINA 2006¹

Paso 1 Paso 2 Paso 3 Paso 4 Paso 5Educación en asma y control ambiental

Beta 2 de acción corta cuando se requiera

Seleccionar 1 Seleccionar 1 1 ó más hasta control 1 ó más hasta control Agregar uno o ambosBeta 2 acción corta Dosis bajas de CEI Dosis media o alta de CEI Dosis media o alta Esteroide oral

de CEI + LABAAntileucotrienos Dosis baja de CEI + LABA Antileucotrieno Anti-IgE (omalizumab)

Dosis baja CEI Teofilina de+ antileucotrienos liberación prolongadaDosis baja CEI + teofilina

CEI: corticoesteroides inhalados


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plumas, escamas de la piel, orina, saliva y secre-ciones lagrimales entre otras. La más frecuente esla sensibilización al gato doméstico (9 a 41%) ylas personas sensibles pueden presentar síntomasal ponerse en contacto con más de 8 mg de aler-geno de gato por gramo de polvo.

El crecimiento de hongos en el interior de lascasas es otro factor, existen en dos formas: leva-duras y micelios. Las primeras encontradas en in-teriores, como Aspergillus, Fusarium, Penicillium yRhizopus; el incremento de la humedad relativa seha asociado con el mayor número de colonias dehongos por metro cúbico de aire (por ejemplo,cocinas, saunas, baños, etc.).69 Los filtros de aireson útiles para removerlas, pero hay que recordarque los sistemas de aire acondicionado puedenestar contaminados con esporas, por lo que se re-comienda estar atentos a su mantenimiento.

Otros contaminantes ambientales como humode tabaco, sustancias químicas (perfumes, pintu-ras, solventes, gasolina, etc.) y oxidantes, se hanasociado a disminución de la función pulmonar eincremento de la HRB.

La mejor opción terapéutica en una personaalérgica es evitar la exposición al alergeno una vezque se ha identificado, se proponen para esto al-gunas medidas:

a) El aspirado de alfombras, sofás, colchones ybase de la cama, puede resultar infructuoso yaque los ácaros se adhieren a las fibras del col-chón y la aspiradora sólo retira algunas partí-culas fecales y el resto se mantienen en el aire.

b) Cubrir el colchón y su base, para retirar elpolvo gradualmente.

c) No usar almohadas de plumas.

d) Sustituir los muñecos de peluche por jugue-tes de plástico o que tengan este tipo de cu-bierta.

e) Eliminar los objetos que acumulen o generenpolvo, lavar cada semana las fundas de las al-

mohadas, sábanas y cobijas, con agua calien-te (más de 55 °C) puede ser efectivo.

f) Los purificadores de aire ayudan pero no sus-tituyen las otras medidas; los más efectivosson los que tienen filtros de aire de alta efica-cia, aunque también pueden colonizarse conmohos.

g) Los acaricidas, por ejemplo benzoato de ben-cilo, matan ácaros y son efectivos in vitro; sinembargo, ponerlos sobre alfombras es imprác-tico, ya que consumen mucho tiempo y hayque aplicarlos cada dos o tres meses. El prin-cipal problema es que penetran las capas pro-fundas de muebles y alfombras, y permiten larecolonización de ácaros.

h) El ácido tánico es un producto que desnatu-raliza proteínas y ha sido recomendado paradisminuir los niveles de alergenos dentro dela casa; sin embargo, los altos niveles de pro-teínas (por ejemplo, alergeno de gato) blo-quean este efecto. Está indicada una intensaaspiración antes de usar este producto, y noes recomendable usarlo en casas con masco-tas, además sólo destruye alergenos pero nomata ácaros.70

i) La mejor vía para reducir la exposición a aler-geno de perro y gato es no tener uno. Lasmascotas deben permanecer fuera de casa y,de preferencia, bañar a los perros con jabóndos veces por semana; no obstante es pocoprobable que mejore el asma en pacientes sen-sibilizados.

Manejo farmacológicoLa eficacia clínica depende en gran medida de laadherencia al tratamiento. Los fármacos utiliza-dos para el manejo del asma los podemos dividiren: medicamentos de rescate y medicamentos parael control a largo plazo.

Broncodilatadores. Los agonistas adrenérgicosbeta dos (β2) son broncodilatadores rápidos y po-tentes. Están disponibles en múltiples formas y di-



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versos sistemas de administración. Además de re-lajar el músculo liso, aumentan el aclaramientomucociliar, disminuyen la permeabilidad vascu-lar y modulan la liberación de mediadores por losmastocitos. Los efectos adversos son poco frecuen-tes cuando se administran por vía inhalatoria. Sonde los medicamentos de rescate que más se usanen el manejo del asma, existen dos tipos de bron-codilatadores: los β2 agonistas de acción rápidason los de elección en los eventos agudos de asma.Revierten de forma casi inmediata y por tiempolimitado el espasmo del músculo liso bronquial;su mecanismo de acción está relacionado con lainteracción del receptor β2 agonista, que se en-cuentra en la membrana celular, y al acoplarseimpide la entrada de calcio intracelular.

El salbutamol es el más representativo, su ini-cio es de acción rápida y tiene un efecto máximoa los 15 min; su vida media es de seis horas. Seadministra por vía oral, por inhalador de dosismedida o IDM, en soluciones para nebulizar e in-travenoso. Los efectos secundarios que se repor-tan son: taquicardia, alteraciones del comporta-miento, del sueño o temblor.

Es preferible siempre usar la vía inhalada a do-sis de 150 μg/kg/día hasta un máximo de 5 mg.Los efectos secundarios siempre están en relacióncon las dosis altas.71 Para el tratamiento de resca-te pueden usarse cada cuatro a seis horas, en for-ma de aerosol IDM o nebulizados.

Para el tratamiento de rescate de las exacerba-ciones se sugieren los agonistas β2 de acción rápi-da (albuterol, terbutalina, pirbuterol) en aerosol;en el caso de que la necesidad de administraciónsupere las dos veces semanales, debe considerarseque el proceso inflamatorio subyacente necesitaun tratamiento más intensivo.

Los β2 agonistas de acción prolongada (LABA),son de elección para el control a largo plazo, pre-vienen los síntomas nocturnos y el asma inducidopor ejercicio. Su vida media es de 12 horas, no serecomiendan solos, hay que asociarlos a un anti-inflamatorio. Tanto salmeterol como formoterol

(de acción prolongada) son eficaces para el trata-miento del asma persistente moderada a grave,pero no deben usarse como monoterapia en lospacientes que requieren medicaciones de controlen forma diaria. Sin embargo, en los pacientes quereciben corticosteroides por vía inhalatoria conresultados subóptimos, el agregado de estos agen-tes permite mejor control que cuando se duplicala dosis de corticosteroides. Una vez que se hamejorado el control, el corticosteroide puede re-ducirse, aunque no eliminarse, en la mayoría delos enfermos, sobre todo adultos. No está acepta-do su uso para las crisis agudas. Recientemente, laFDA emitió una alerta que indica que el uso desalmeterol como monoterapia, puede exacerbarel asma grave y se ha asociado a riesgo de muer-te.72 No está comprobada su eficacia y seguridaden niños y se recomiendan a partir de los cuatroaños de edad.

Anticolinérgicos. Se han utilizado para con-trolar las crisis; el prototipo de este grupo es laatropina; produce múltiples efectos secunda-rios (secreciones espesas, visión borrosa, esti-mulación cardiaca y de sistema nervioso cen-tral), lo que limita su empleo. El bromuro deipratropio es un anticolinérgico que producepocos efectos secundarios y sinergiza con losβ2 agonistas.

El mecanismo de acción está relacionado conel SNA, la broncoconstricción/broncodilatación,secreción de moco y posiblemente la degranula-ción de la célula cebada. La liberación de acetil-colina activa a los receptores muscarínicos M3del músculo liso, causando broncoconstricción ehipersecreción de moco. Los receptores M2 lo-calizados sobre los nervios post ganglionares, li-mitan la liberación de acetilcolina y la disfun-ción de éstos puede causar hiperreactividadmediada por el nervio vago (inducida por expo-sición a aeroalergenos, infecciones virales y con-taminantes). Los anticolinérgicos disponibles noson selectivos, antagonizan tanto receptores M3como M2, lo que puede causar broncodilatacióny broncoconstricción.73


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Antiinflamatorios (corticosteroides). Los cortico-esteroides son los agentes antiinflamatorios máspotentes disponibles. En el asma, inhiben la res-puesta inflamatoria evitando la liberación de fos-folipasa A2 y de citocinas inflamatorias.74 Funcio-nan bajo la influencia de transcripción genéticade moléculas que se encuentran involucradas enel inicio y mantenimiento de la respuesta inflama-toria. Son transportados hacia las células, y unavez en ellas, en el citoplasma se unen reversible-mente al receptor específico de glucocorticoides,de esta manera ingresan al núcleo para unirse conel DNA.

Los glucocorticoides endógenos son importan-tes reguladores del metabolismo, incluyendo elmetabolismo de la glucosa, homeostasis del hue-so, balance electrolítico y función inmune. Den-tro de los efectos adversos secundarios a la admi-nistración exógena de dosis superiores a lasfisiológicas, se encuentran: supresión del eje hi-potálamo-hipófisis-glándulas adrenales, osteopo-rosis e inmunosupresión.75 Debido a que las víasaéreas y los pulmones representan adecuados ac-cesos de administración tópica mediante la víainhalada, los esteroides inhalados disminuyen laHRB, previenen la respuesta tardía y mejoran lafunción pulmonar. Los esteroides sistémicos estánrecomendados en ciclos cortos (cinco a siete días)en los casos agudos graves y pueden administrarsediariamente a la menor dosis si el asma es grave yno se ha logrado su control con el manejo insti-tuido (esteroide inhalado a dosis alta más β2 de

acción prolongada más otro fármaco) en asma gra-ve persistente. Las complicaciones por el uso deesteroides sistémicos por tiempos prolongados in-cluyen: disminución de la mineralización ósea,cataratas, equimosis, atrofia cutánea, supresión deleje hipotálamo hipofisario, aumento de peso, dia-betes, hipertensión, retardo en el crecimiento, in-munosupresión y alteraciones psicológicas.

Seguridad de los CI en niños.76 El esteroide idealdebe tener actividad local a nivel pulmonar, conpocos o ningún evento adverso sistémico, per-manecer en pulmón el tiempo necesario, ya seaa través de la formación de conjugados lipídi-cos o como resultado de una baja difusión, unirsealtamente a proteínas, y tener una eliminaciónrápida, para minimizar la posibilidad de interac-tuar con los receptores que se encuentran a ni-vel extrapulmonar, además de baja biodisponi-bilidad para evitar la absorción al máximo.Debe ser activado a nivel local mediante unaprodroga para que reduzca los efectos en orofa-ringe.

Los CI son antiinflamatorios tópicos cuya ven-taja es actuar en el sitio de aplicación, a dosis ba-jas y con efectos adversos mínimos. Son la prime-ra línea de tratamiento en los casos de asmacrónica, y se debe tener en cuenta su vida media,la potencia y biodisponibilidad (Cuadro 9).

Los efectos adversos están directamente relacio-nados a la susceptibilidad individual, tipo de CI,dosis, forma de administración, biodisponibilidad

Cuadro 9. Características de los esteroides inhalados

Dipropionato PropionatoVariable de beclometasona Budesonida de fluticasona Ciclesonide

Biodisponibilidad oral <1% 11 <1% <1%Depuración pulmonar 51% 28% 16% 52%Afinidad 53 935 1 800 1 200Esterificación No Sí No SíLipofolocidad Moderada Baja Alta Alta+Unión a proteínas 87% 88% 90% 99%Vida media/horas 0.5 1.5-2.8 3-7.8 3.4



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sistémica y local. Los efectos adversos pueden divi-dirse en locales (orofaríngeos) y sistémicos.

Los efectos locales corresponden a disfonía, can-didiasis orofaríngea, tos e irritación orofaríngea.Éstos usualmente son más frecuentes con CI inha-lados en forma de polvo y cuando no se realiza unadecuado enjuague bucal. La disfonía se puedeencontrar hasta en 33% de los pacientes tratados.Usualmente revierte con la suspensión del medi-camento. Debe tenerse especial cuidado en per-sonas que realicen actividades de canto o locu-ción, en las cuales este efecto adverso puede llegara ser invalidante. La candidiasis orofaríngea es másfrecuente en ancianos, pero puede observarse en4 a 10% de los niños que utilizan esteroides inha-lados.77 La incidencia de candidiasis orofaríngeareportada con dosis de 160 y 320 μg/día fue de4.1%.78

Los efectos adversos sistémicos están determi-nados por la biodisponibilidad sistémica de losCI. Lo anterior es la suma del CI absorbido a ni-vel pulmonar, más el porcentaje del CI que esdeglutido, absorbido y que finalmente pasa a lacirculación sistémica. Los efectos adversos sisté-micos potenciales de los CI son múltiples; desta-cando entre los más importantes los efectos en latalla, supresión del eje hipotálamo–hipófisis-su-prarrenal (HHS), efectos en el metabolismo óseo,como los de mayor relevancia. Otras complica-ciones potenciales son las alteraciones en el teji-do conectivo y en el sistema nervioso central(psicosis), que son muy poco frecuentes.79 LosCI a dosis terapéuticas no serían causantes decataratas80 o alteraciones metabólicas significa-tivas.81 La alteración del crecimiento ha sido hastala fecha el efecto adverso más temido por los fa-miliares de los pacientes y médicos tratantes. Loscorticoides en general pueden afectar el creci-miento por múltiples vías, como la estimulaciónde somatostatina, que inhibe la secreción de hor-mona de crecimiento (GH), disminución de laexpresión del receptor de GH al nivel hepático,disminución de la proteína ligante de GH en el

plasma, disminución de mitosis de condrocitos ysíntesis de colágeno en la placa de crecimiento.A la fecha sólo se ha demostrado que los CI endosis terapéuticas determinan una disminuciónen la velocidad de crecimiento con dosis mode-radas y altas.82 Este efecto se va atenuando conlos años de uso. Las dosis bajas de FP no deter-minan una disminución en la velocidad de creci-miento de los pacientes tratados.83 No se ha de-mostrado que la talla final se altere con el uso deCI a dosis terapéuticas.84-86

La supresión del eje HHS es el efecto adversosecundario al uso prolongado de los CI más temi-do. Se ha demostrado en laboratorio que dosis deFP superiores a 750 μg/día producen supresiónadrenal.87 La experiencia nacional publicada porMilinarsky y col.88 demostraron que 15% de losniños asmáticos que recibían BUD a 800 μg/díaen forma de inhalador de polvo, tenían pobre res-puesta del cortisol, posterior al estímulo conACTH, compatible con una insuficiencia supra-rrenal de laboratorio. Es difícil saber si estos ha-llazgos de laboratorio podrían ser predictores deuna crisis adrenal aguda en una situación de es-trés, pero claramente los ponen en un grupo deriesgo. Existen, descritos en la literatura, casos deinsuficiencia suprarrenal clínica, asociada al usode CI en dosis elevadas, por sobre las recomenda-ciones pediátricas.89 Las dosis habituales de usode CI no han demostrado afectar la densidad óseaen niños.90,91 Éste es un tema que requiere mayoranálisis, ya que en ancianos se han descrito au-mentos leves en las tasas de fracturas de caderas yextremidades superiores con dosis altas de CI,92

pero no en aquellos que utilizan dosis bajas.93

Los sistemas de deposición del medicamentoincluyen los IDM o aerosoles, soluciones para ne-bulizar o inhaladores en polvo seco.

Uno de los más recientes en el mercado es elciclesonide y la mometasona, en el cuadro 994

están las características, y en el cuadro 10 lasdosis recomendadas de esteroides de acuerdo aGINA 2006.


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Para minimizar el riesgo de efectos adversos serecomienda:

1. Usar la menor dosis posible.

2. Aumentar la frecuencia y disminuir la dosis.

3. Optimizar el apego.

4. Mejorar la forma de administración (uso deespaciadores).

5. Evaluar y tratar las complicaciones del asma.

6. Maximizar el tratamiento no farmacológico(control ambiental).

7. Asegurar la ingesta diaria de calcio (800 a 1500 mg/día) y de vitamina D (400 UI/día).

Cromonas. Cromolin y nedocromil son antiin-flamatorios estructuralmente diferentes, con pro-piedades similares, que se absorben rápidamentey son muy seguros. Actúan fosforilando una pro-teína tipo miosina en la membrana celular, que esla responsable de la liberación de mediadores delos mastocitos, e inhiben la activación del clorointracelular. Esto es importante, ya que precedena la apertura de los canales de calcio y degranula-ción del mastocito. Su alto perfil de seguridad loshacen una droga ideal para lactantes y niños me-nores de dos años. Sin embargo, en una revisiónsistemática, no se demostró utilidad en el controla largo plazo.95 Se ha comparado con CI, sin ofre-cer tantos beneficios.

Inhibidores de los receptores de leucotrienos. Sonmiembros de una nueva clase de medicamentoscontroladores, los cisteinil leucotrienos (LTC4,LTD4, LTE4) son potentes broncoconstrictores,así como agentes proinflamatorios y mucorreicos.

Existen tres clases de antagonistas de leucotrie-nos, entre estos agentes el montelukast está apro-bado por la FDA en Estados Unidos de Nortea-mérica en niños mayores de seis meses, zafir-lukasten mayores de cinco años y pranlukast en mayoresde dos años. Comparado con placebo, el monte-lukast ha demostrado ser efectivo para mejorar lossíntomas de asma, disminuir el uso de beta-ago-nistas y esteroides sistémicos en niños de dos a cin-co años con asma leve persistente o intermiten-te.96 Comparados con los CI, pueden ser igual deefectivos para disminuir los síntomas clínicos, perono disminuyen el grado de inflamación, el núme-ro de recaídas, dosis de esteroides sistémicos ex-tras, ni los días de hospitalización. Los inhibidoresde los receptores de los leucotrienos mejoran elVEF1 matutino, disminuyen el número de dosisde medicamentos de rescate en comparación concromoglicato o placebo en niños que reciben cor-ticosteroides inhalados.97

Metilxantinas. Actualmente se usa la teofilina,que es una metilxantina broncodilatadora, su me-canismo de acción está relacionado con la inhibi-ción no selectiva de la fosfodiesterasa, el antago-nismo sobre el receptor de adenosina, latranslocación del calcio intracelular y el aumentode la secreción de catecolaminas endógenas, lo

Cuadro 111110. Dosis de esteroides inhalados, GINA 2006¹

Adultos NiñosBaja Media Alta Baja Media Alta

Beclometasona 200-500 500-1 000 >1 000-2 000 100-200 200-400 >400Budesonida 200-400 400-800 >800-1 500 100-200 200-400 >400Ciclesonida 80-160 160-320 320-1280 80-160 160-320 >320Flunisolida 500-1 000 1 000-2 000 >2 000 500-750 750-1 250 >1 250Fluticasona 100-250 250-500 500-1 000 100-200 200-500 >500Mometasona 200-400 400-800 500-1 200 100-200 200-400 >400Triamcinolona 400-1 000 1 000-2 000 >2 000 400-800 800-1 200 >1 200



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cual probablemente en conjunto sea lo que causala relajación del músculo liso de las vías respirato-rias. Puede agregarse al tratamiento con corticos-teroides, pero en estos casos es menos eficaz quelos agonistas β2 de acción prolongada. Su meta-bolismo está muy condicionado a variables comoedad, dieta e interacciones medicamentosas, yentre sus efectos adversos se destacan los gastro-intestinales. Su uso en el control del asma en ni-ños ha disminuido a nivel mundial y, de acuerdocon las guías internacionales de manejo del asma,es una terapia de tercera o cuarta línea en pacien-tes mal controlados. Su empleo se ha limitadodebido a sus efectos secundarios a corto y largoplazo, se recomienda vigilar los niveles séricos(valores entre 5 y 15 μ/mL), además no está apro-bada en menores de seis años.

Inmunomoduladores. El omalizumab es un anti-cuerpo monoclonal recombinante humanizadocontra IgE, que ha sido desarrollado para el trata-miento de enfermedades mediadas por esta inmu-noglobulina. Su uso ya está aprobado en EstadosUnidos de Norteamérica para mayores de 12 años,se aplica por vía subcutánea mensualmente en as-máticos moderados a graves con PC positivas ycon IgE elevada y con escaso control de síntomascon CI. Es una opción más para pacientes con asmagrave que no responden al tratamiento habitual oque sufren los efectos secundarios de los medica-mentos.

Inmunoterapia. La inmunoterapia no forma par-te del tratamiento del asma, sólo será de utilidadcuando un proceso alérgico sea el gatillo dispa-rador del cuadro. El NAEEP² recomienda la in-munoterapia bajo los siguientes criterios: eviden-cia clara de la relación entre los síntomas y laexposición a un alergeno inevitable al que elpaciente es sensible, los síntomas ocurren todoel año o durante la mayor parte de él, y existedificultad en el control de síntomas con el mane-jo farmacológico.

La evaluación de la sensibilización es un pre-rrequisito del tratamiento. Se consideran de tres a

seis años como el tiempo mínimo indispensablepara que el tratamiento sea efectivo.

La respuesta inicial se presenta entre los 3 y 12meses. Los riesgos incluyen reacciones locales leves,comezón, ardor y pápulas en el sitio de aplicación,hasta respuestas generalizadas como urticaria, ede-ma laríngeo, broncoespasmo, y otras potencialmen-te fatales como anafilaxia (uno por un millón deaplicaciones). Por lo que se debe tener el equiponecesario para atender estas emergencias.

Diversos meta-análisis han demostrado que lainmunoterapia es efectiva en el tratamiento de lasenfermedades alérgicas. En un meta-análisis reali-zado en 1995 y revisado en 200398 por los mismosautores, se muestran grandes beneficios en la me-joría de los síntomas, pero no en la HRB.

Conceptos para reflexionar¿Exageramos al hablar de una epidemia de asmaen niños y adolescentes?

Hay datos incontestables como son:

• La prevalencia del asma (número de casos quehay) convierte a esta enfermedad en la enti-dad crónica más frecuente de la infancia yadolescencia. Con grandes variabilidades en-tre países, la media se estima en 10% (es de-cir 10 de cada 100 niños tienen asma).

• Esta prevalencia parece ir en aumento, aun-que existe discusión si se trata de un aumen-to real de la prevalencia o es que ahora sediagnostica más y mejor a los niños con asma.

• El asma es la primera causa de ingreso hospi-talario en niños.

• El asma es la primera causa de ausentismo es-colar por enfermedad crónica.

Por lo tanto, en el siglo 21 todos los países, susgobernantes, sus instituciones sanitarias y los ciu-dadanos, debemos plantearnos, como una priori-


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dad social y sanitaria, la mejora de la atención ycuidados a los niños que tienen asma.

¿Qué factores influyen en la epidemia?

La investigación de los factores de riesgo para te-ner asma está en pleno desarrollo. Algunos ya seconocen, otros son objeto de controversias. Noexiste ninguna duda que el asma está determina-do genéticamente, pero los factores que hacen queunos desarrollen su asma antes que otros es un temaapasionante y abierto.

De este modo, las líneas actuales de investiga-ción se encaminan en dos direcciones, y en casitodos los trabajos complementarios:

1. La búsqueda de los genes que determinanel asma.

2. La valoración de los factores de riesgo quedeterminan cuándo y de qué manera se desa-rrolla el asma.

Para más información puedes ir a la sección defactores de riesgo en donde se detallan estos aspectos.

Otros factores que se están asociando al aumentodel asma son los relacionados con la contaminaciónambiental, de difícil evaluación, y con el aumentodel hábito tabáquico en el hogar, especialmente en elcuidador principal del niño, que suele ser la madre.

Factores de riesgo para tener asmaMientras la genética no pueda identificar con exac-titud qué niños van a ser propensos a desarrollarasma, se hace necesario jugar con una serie de fac-tores que miden el riesgo o probabilidad de pre-sentar la enfermedad.

El número de episodios de asma es claveParece evidente que a mayor número de episo-dios de asma tenga un niño, más probable es que

sea asmático. Lo mismo que parecería una locuraetiquetar de asmático a un niño que ha presenta-do una única crisis de sibilancias, no es de esperarque tenga que presentar más de 20 episodios paraque alguien le diga que tiene asma, como eviden-ció un clásico estudio realizado en Inglaterra.

Hoy en día, se está generalizando considerarasmático a un niño cuando ha presentado tres omás episodios de asma. Consideraríamos un epi-sodio de asma a aquel en el que el niño presentasibilancias (pitos, jija, silbidos...), generalmenteasociadas a tos, con sensación de ahogo o fatiga,dolor o sensación de ardor-quemazón en el pecho.No obstante, el asma en episodios no es la únicaforma de presentación de ésta: algunos niños sólotienen tos crónica, otros hacen una crisis de sibi-lancias al realizar deporte, etc.

¿Por qué si un niño presenta un único episodio debroncoespasmo no se le debe considerar asmático?Porque las sibilancias pueden presentarse acom-pañando otras enfermedades. En los lactantes (me-nores de 24 meses) es muy común que coincidien-do con un catarro invernal los niños presentensibilancias. De todos los lactantes a los que les ocu-rre esto, sólo un tercio tendrá asma de mayores(asma persistente), por lo que los dos tercios res-tantes habrían tenido un “asma” transitorio.

Además, existen enfermedades graves, aunqueraras, que pueden dar sibilancias, y otras muy co-munes, como es el reflujo gastroesofágico, que aveces por sí mismo provoca sibilancias.

Aunque el criterio de tres crisis es muy razona-ble, tampoco es infalible (niños que presentan treso más episodios de pronto dejan de tener sínto-mas para siempre).

Otros factores de riesgo a tener en cuentaCuando nos encontramos ante un lactante o niñomayor que comienza a presentar síntomas de asma,existen otros datos que nos permiten realizar un



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pronóstico sobre si el niño será asmático o no.Ante un niño con al menos tres episodios de afec-ción respiratoria de vías bajas con sibilancias(ARVB-CS) en los seis meses previos más la aso-ciación de alguno de los siguientes factores, segu-ramente estemos ante un futuro niño con asmapersistente:

• Historia familiar (padres, hermanos) de asma.

• Los síntomas que presenta son lo suficiente-mente severos como para precisar ingreso.

• El niño tiene dermatitis atópica.

• Sexo masculino.

• Eosinofilia.

• Rinorrea persistente o sin catarro.

• Sibilancias no asociadas a resfriados.

Otros factores de riesgo que se apuntan son:

• Madre fumadora durante el embarazo.

• Cuidador principal fumador (en general tam-bién la madre).

• IgE en sangre elevada.

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