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Endpoints combinados en losensayos clínicos. ¿Distorsiona la magnitud de los beneficios del

tratamiento?

Sesión Vigo 21_3_18 1

Ignacio Ferreira GonzálezUnidad de Epidemiología. Servicio de Cardiología.

Hospital Vall d’Hebrón.Editor Jefe Revista Española de Cardiología

2Sesión Vigo 21_3_18

Variables de resultado combinadas

• (I) Antecedentes

• (II) Estado actual

Variables de resultadocombinadas: antecedentes

Variables de resultado = hipótesis que motivó el estudio (pregunta de investigación).

Ejemplo

• Pregunta de investigación: ¿reduce la aspirina el riesgo de muerte cardiovascular tras un infarto agudo de miocardio?

Diseño: Ensayo Clínico Aleatorizado -> Aspirina vs Placebo

Variable de resultado primaria: mortalidad cardiovascular.

Sesión Vigo 21_3_18

Variables de resultado combinadas (CEP)= ocurre la variable de resultado siempre que ha ocurrido cualquiera de varios eventos pre-especificados:

Ejemplo

Muerte Cardiovascular

Infarto Agudo de Miocardio

Variables de resultado combinadas (CEP)= ocurre la variable de resultado siempre que ha ocurrido cualquiera de varios eventos pre-especificados:

Ejemplo

Muerte Cardiovascular

Infarto Agudo de Miocardio

¿ Beneficio...?

Aumento de potencia estadística!Menor tamaño de muestra, menor duración del seguimiento...

Antecedentes

• Pocos eventos cardiovasculares....

• Efectos pequeños...

• Solución!!: combinar eventos = CEP

Antecedentes

¿ Riesgo...?

Irbesartán vs amlodipino en nefropatía diabética:

“In comparison to amlodipine, irbesartan reduced the combined endpoint of all cause mortality, progression to end stage renal disease, and doubling of serum creatinine (RRR 20%, 95% CI 7.5% to 32%)”

¿Reduce el Ibesartán la mortalidad total…?

Y si es así,… ¿en qué magnitud?

-40 -24 -8 8 24 40 56

Composite

All-cause mortality

End-stage renal disease

Doubling of creatinine

Risk reduction with irbesartan (vs. amlodipine)

RRR (95% CI)

Composite endpoint

All-cause mortality

End-stage renal disease

Doubling of creatinine concentration

1715 DM 2 nephropathy, HTN randomized to irbesartan, amlodipine, or placebo NEJM 2001; 345: 851-860

RRR 20% (7.5-32%)

RRR 33% (16-47%)

RRR 23% (-0.5-41%)

RRR -3% (-35-22%)

¿Conlleva algún riesgo el uso de CEPs...?

¡Falsa impresión de beneficio!

¿Conlleva algún riesgo el uso de CEPs...?

¿ Alguna precaución para el lector a la hora de interpretar los ECA que utilizan CEPs…?

Actually, I’ve no idea what on earth does it mean!!!... So folks, we MUST go through it!!!

Dr. Gordon H. Guyatt (Universidad de McMaster)

(Año 2005)

Objetivo 1

Investigar, de forma sistemática, las opiniones expresadas en las publicaciones del ámbito médico, epidemiológico y estadístico sobre las motivaciones, ventajas, limitaciones o problemas conceptuales en relación con el uso de VRC en los ensayos clínicos

Ferreira-González I et al. Journal of Clinical Epidemiology 2007;60:651-657

Puntos cruciales

(I). Interpretación problemática sí:

• La importancia/relevancia de los componentes difiere (‘Heterogeneidad cualitativa’).

• La proporción de eventos o el efecto difiere (‘heterogeneidad cuantitativa’).

(II). Los componentes deberían reportarse separadamente.

Objetivo 2

Establecer unas recomendaciones para la interpretación de los ECAs que utilizan variables de resultado combinadas.

Montori VM, Permanyer-Miralda G, Ferreira-González I et al. BMJ 2005; 330:594) JCE 2007;60:651-657

Pauta para el análisis de las VRC

1) ¿Es similar la importancia relativa de los componentes?

2) ¿Es similar la frecuencia de los componentes?

3) ¿Es plausible que la RRR en los componentes sea similar?

- ¿Es coherente la RRR?

- ¿Son suficientemente estrechos sus intervalos de

confianza?

Confianza

Montori VM, Permanyer-Miralda G, Ferreira-González I et al. BMJ 2005; 330:594

ESTUDIO HOPE

Intervención Control RR (95% IC)

IAM o ACV o muerte cardiovascular 651 (14%) 826 (17.8%) 0.78 (0.7-0.86)

Muerte cardiovascular 282 (6.1%) 377 (8.1%) 0.74 (0.64-0.87)

IAM 459 (9.9%) 570 (12.3%) 0.8 (0.7-0.9)

ACV 156 (3.4%) 226 (4.9%) 0.68 (0.56-0.82)

ESTUDIO DREAM

Intervención

(n=2635)

Control

(n=2634)

Tasa de riesgo (HR)

(95% IC)

Diabetes de nueva aparición o muerte 306 (11.6%) 686 (26%) 0.4 (0.35-0.46)

Diabetes de nueva aparación 280 (10.6%) 658 (25%) 0.38 (0.33-0.44)

Muerte 30 (1.1%) 33 (1.3%) 0.9 (0.55-1.5)

Mayor confianza en los resultados

Menor confianza en los resultados

Objetivo 3

Explorar sistemáticamente la heterogeneidad de los componentes de las VRC primarias de los ensayos clínicos publicados en revistas de alto impacto del ámbito cardiovascular, en tres dominios:

1) la importancia (relevancia clínica)2) la frecuencia de eventos3) la magnitud del efecto del tratamiento

Ferreira-González I et al. BMJ 2007;334:786-788

24Ferreira-González I et al. BMJ 2007;334:786-788

- MEDLINE (1 año)

- Revistas cardiovasculares o de medicina general con mayor F.I.Lancet

Annals Intern Med

Circulation

- Exclusión de revistas experimentales (e.j. Circulation Research)

- Estrategia de búsqueda: ‘randomized controlled trial’

25Ferreira-González I et al. BMJ 2007;334:786-788

- 7 revisores entrenados en metodología de investigación y

epidemiología

- Extracción de la información de forma independiente:

- Información general sobre el estudio (área de interés)

- Información sobre las VRC (número, eventos, efecto de la

intervención…)

- Información sobre los componentes de cada VRC (número,

eventos, efecto de la intervención…).

- Las discrepancias se resolvieron mediante consenso.

Ferreira-González I et al. BMJ 2007;334:786-788

I. Mortalidad

II. Crítico (ACV con déficit permanente y severo, IAM extenso,

paro cardiaco…)

III. Mayor (ACV con déficit moderado, IAM no Q o no especificado,

insuficiencia cardiaca CF III-IV…)

IV. Moderado (AIT, SCA, insuficiencia cardiaca CF II,

revascularización percutánea…)

V. Menor (Ángor, disnea, arritmias ‘menores’…)

Clasificación de eventos según importancia

Journal n (%)

Annals of Internal MedicineCirculationEuropean Heart JournalJAMALancet NEJM

2 (2)45 (39)17 (15)21 (18)21 (18)

Cardiovascular area

Coronary diseaseHeart failureVascular diseaseOther

91 (80)12 (11)

9 (8)2 (2)

Intervention

DrugCoronary interventionVascular interventionOther

76 (67)13 (11)

2 (2)23 (20)

Number of CEPs per trial n (%)

OneTwoThreeFour or more

65 (59)28 (25)12 (11)

Total number of components per CEP

2 components 3 components 4 components More than 4

39 (34)44 (39)14 (12)17 (15)

Effect on the components reported

In every componentIn some componentsIn no components

77 (68)21 (18)16 (14)

De 114 VRC analizadas:

-56% presentaron gradiente de importancia clínica entre sus

componentes alto o moderado

- 57% presentaron gradiente de efecto de la intervención entre

sus componentes alto y 18% moderado.

- Sólo 14% presentaron ausencia de gradiente significativo tanto

en el efecto de la intervención como en la importancia de los

componentes.

¿Cuál era la magnitud del efecto del ttº según la importancia del componente?

Effect of treatment by severity of the endpoint

0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4

Minor 0.67 (0.49, 0.93)

Moderate 0.75 (0.67, 0.84)

Major 0.85 (0.77, 0.94)

Critical 0.93 (0.62, 1.38)

Death 0.92 (0.87, 0.96)

Favors treatment Favors control

11 36%

70 44%

46 45%

Severity Number of

studiesI2 RR or HR (95% CI)

¿Cómo influía el componente en la tasa de eventos global del CEP y en la magnitud del efecto del CEP según su importancia?

Most important components

(CI, CII)

CEP event rate for the control group median (IQR)

2.5%(0.8, 6.1)

Effect of the therapy (RRR) median (IQR)

13% (-14%, 41%)

(CI, CII)

Adding moderate important

components (CIII)

2.5%(0.8, 6.1)

8.7%(5.2, 14.5)

13% (-14%, 41%)

17%(-9%, 36%)

(CI, CII)

Adding moderate important

components (CIII)

Adding less important

components(C IV, CV)

2.5%(0.8, 6.1)

8.7%(5.2, 14.5)

21.7%(13.1, 33.2)

13% (-14%, 41%)

17%(-9%, 36%)

24%(8%, 42%)

• Las VRC se usan frecuentemente en ensayos clínicos cardiovasculares

• De éstas, en la mayor parte sus componentes difieren en importancia clínica

3• De éstas, en la mayor parte hay heterogeneidad (gradiente) en

el efecto de la intervención y/o en la frecuencia de eventos

4• De éstas, en la mayor parte el efecto de la intervención recae en

los componentes de menor importancia

Variables de resultadocombinadas: estado actual

Antecedentes

¿Hasta qué punto pueden los CEPs aumentar la potencia y disminuir el tamaño de muestra?

Tamaño de muestra (n)

• Tasa de eventos de la población de estudio

• Efecto de la intervención

• Error tipo I

• Error tipo II

Menor correlación Mayor correlación

Tasa de eventos en CEPs

Dra. Guadalupe Gómez (Departamento Matemáticas UPC)

(Año 2014)

Objetivo

Explorar el impacto de la “correlación” entre componentes de los CEPs en el tamaño de muestra del estudio.

Am J Epdidemiol 2017;185(9):832-841. doi: 10.1093/aje/kww105.

¿Qué es correlación…?

Mortalidad Revascularizacón

¿Qué es correlación…? = SOLAPAMIENTO (‘overlap’)

Métodos

Estudio de simulación. Efecto en tamamaño de muestra y potencia variando:

1. Probabilidad endpoint “relevante” (p. Ej. Mortalidad)

2. Probabilidad endpoint “adicional” (p. Ej. Revascularización)

3. Grado de correlación (solapamiento)

4. Efecto de la intervención

Métodos

P(RE) RR(RE) P(AE) RR(AE) Site

0.10 0.70 to 0.90 0.10 0.70 to 1.00 Table 2

0.10 0.70 to 0.90 0.20 0.70 to 1.00 Table 2

0.10 0.70 to 0.90 0.10 0.70 to 1.00 Appendix A

0.10 0.70 to 0.90 0.20 0.70 to 1.00 Appendix A

0.10 0.70 to 0.90 0.10 0.70 to 1.00 Appendix B

0.10 0.70 to 0.90 0.20 0.70 to 1.00 Appendix B

Resultados

Efecto sobre el tamaño de muestra Efecto sobre la potencia estadística

• The strength of interrelation between components of a binary CE can be quantified by the Relative Overlap.

• The Relative Overlap can be determinant of the sample size requirement using the CE

3• The greater degree of Relative Overlap, the lower the potential

benefit of the CE to reduce sample size requirement.

4• The strength of interrelation between CE components must be

considered in the design phase of a randomized clinical trial

• The strength of interrelation between CE components must be considered in the design phase of a randomized clinical trial

¿Cómo se estima un tamaño de muestra de un ECA con un CEP…?

Muerte CVoIAM no mortalo Revascularización

¿Cómo se estima un tamaño de muestra de un ECA con un CEP…?

Muerte CV (n=100)oIAM no mortal (n=200)o Revascularización (n=300)

Muerte CV IAM no mortal

Revascularización

Variables de resultado combinadas: CALCULADORA

https://uesca-apps.shinyapps.io/bincep/

En revisión

“Grado de asociación” aproximación semiparamétrica

• Nada asociados

• Ligeramente asociados

• Moderadamente asociados

• Fuertemente asociados

1• The strength of interrelation between components of a binary CE can be

quantified by the Relative Overlap.

• The Relative Overlap can be determinant of the sample size requirement using the CE

• The greater degree of Relative Overlap, the lower the potential benefit of the CE to reduce sample size requirement.

4• The strength of interrelation between CE components must be

considered in the design phase of a randomized clinical trial

5• Bin-CE puede ser de utilidad para una mejor definición del

tamaño de muestra de un ensayo clínico.

https://uesca-apps.shinyapps.io/bincep/

Josep Ramón Marsal; Aida Ribera; Purificación Cascant, GaietàPermanyer; Gerard Oristrell.

Gordon Guyatt (U. de McMaster)

Guadalupe Gómez (Departamento de Matemáticas U. PolitécnicaCatalunya)

Unidad de Epidemiología

Sesió Institut Clínic del Tòrax 2014 69

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