Post on 19-Jun-2020
Dr. Matías Oleastro
Jefe Clínica Médica en InmunologíaServicio de Inmunología y Reumatología
Hospital Nacional de Pediatría “Prof. Dr. Juan P Garrahan”
Buenos Aires, Argentina
ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL
El punto de vista del Inmunólogo
ENFERMEDAD INTESTINAL INFLAMATORIAGeneralidades
TEMARIO
EII: Generalidades – Fisiopatogenia – Aspectos inmunológicos
EII como enfermedad monogénica
DefiniciónEnfermedad inflamatoria crónica, inmuno-mediada, de curso fluctuanteEpidemiología: 20 – 30 años
Incidencia en aumento Entidades Enfermedad de Crohn Colitis Ulcerosa Colitis indeterminada / no clasificable
ENFERMEDAD INTESTINAL INFLAMATORIAGeneralidades
Clasificaciones
Dificultades – Desafíos
Fisiopatogénicos Diagnósticos Terapéuticos
HOMEOSTASISINTESTINAL
Integridad epitelialRecambio epitelial
Capa mucosaMicrovellosidad
Regulaciónrespuesta Inmune
FLORA MICROBIANAINTESTINAL
Comensal(Microbiota)
SISTEMA INMUNE
• Células dendríticas• Macrófagos• Linfocitos T• Linfocitos B• Linfocitos NK• Linfocitos NKT
G A L T
CONDICIÓN NORMALHOMEOSTASIS INTESTINAL
EpitelioIntestinal
Capa mucosaInmunoglobulina A
secretoria
Mejora la Rta inmunea Patógenos
ENFERMEDAD INTESTINAL INFLAMATORIAGeneralidades
Simbiosis
ENFERMEDAD INTESTINAL INFLAMATORIAHomeostasis
HOMEOSTASISINTESTINAL
Integridad epitelialRecambio epitelial
Capa mucosaMicrovellosidad
CÉLULA DENDRÍTICA
FLORA MICROBIANAINTESTINAL
Linfocito Th0
ENFERMEDAD INTESTINAL INFLAMATORIAHomeostasis
Regulaciónrespuesta Inmune
ATP
IL-10RIL-10R
TOLERANCIA
HOMEOSTASISINTESTINAL
Integridad epitelialRecambio epitelial
Capa mucosaMicrovellosidad
ENFERMEDADMULTIFACTORIAL
MULTIGÉNICA
ENFERMEDADUNIFACTORIALMONOGÉNICA
ENFERMEDAD INTESTINAL INFLAMATORIAFisiopatogenia
Inflamación intestinal (lesión)
FACTORES AMBIENTALES
Pérdida de la tolerancia
Dieta Drogas Tabaquismo
Excesiva respuesta inmune
Enfermedad multifactorial - multigénica
Variantes de secuencias genómicas (SNPs)Mas de 160 loci
• ATG16LI• IRGM• NOD2• TLR4• IL23R• DLG5• OCTN1 – 2• IL12β• IL18RAP• …..
PREDISPOSICIÓNGENÉTICA
Flora microbiana Intestinal
Disbiosis - Pathobionts
ENFERMEDAD INTESTINAL INFLAMATORIAFisiopatogenia
Enfermedad multifactorial - multigénicaHOMEOSTASISINTESTINAL
Integridad epitelialRecambio epitelial
Capa mucosaMicrovellosidad Excesiva
respuesta Inmune
Pérdida de la tolerancia
ENFERMEDAD INTESTINAL INFLAMATORIAFisiopatogenia
1. INMUNODEFICIENCIAS COMBINADAS (IDC)
2. IDC ASOCIADAS A SÍNDROMES
3. DEFICIENCIAS PREDOMINANTES DE ANTICUERPOS
4. ENFERMEDADES POR DESREGULACIÓN INMUNE
5. DEFICIENCIAS CONGÉNITAS DEL FAGOCITO
6. DEFECTOS DE LA INMUNIDAD INNATA
7. DESÓRDENES AUTOINFLAMATORIOS
8. DEFICIENCIAS DEL SISTEMA COMPLEMENTO
9. FENOCOPIAS DE IDP
ENFERMEDADES QUE RESULTAN DE DEFECTOS PRIMARIOS DEL
SISTEMA INMUNE
Más de 250 entidades bien definidas
La gran mayoría enfermedades hereditarias - monogénicas
Frecuencia 1 : 3.000 a 5.000 nacidos vivos
Deficiencia en uno o mas de los componentes del SI:
① Sistema Fagocítico② Sistema Comlemento③ Linfocitos NK④ Linfocitos B⑤ Linfocitos T
Enfermedad monogénicaSistema Inmune - IDP
ENFERMEDAD INTESTINAL INFLAMATORIAFisiopatogenia
El punto de vista del Inmunólogo
5 – 50 % de IDP presentan manifestaciones gastrointestinales
Manifestación inicial (primeros años de vida) Manifestación evolutiva
Patrones fenotípicos (no infecciosos, no maligno, no malformativo,….)
Atrofia gástrica Atrofia vellositaria ± aumento LIES Enfermedad Intestinal Inflamatoria like (EII like) Hiperplasia Nodular Linfoidea Enteropatía apoptótica Patología intestinal asociada al eosinófilo Compromiso intestinal semejante a Injerto contra Huésped
Enfermedad monogénicaSistema Inmune - IDP
ENFERMEDAD INTESTINAL INFLAMATORIAFisiopatogenia
El punto de vista del Inmunólogo
Enfermedad monogénicaSistema Inmune - IDP
6 pacientes con EII de comienzo temprano (<1 año)
• 1 Pte Mutación homocigota en IL-10RA
Microabscesos intramuralesInfiltración linfoplasmocitaria
FoliculitisLesión erosiva
ENFERMEDAD INTESTINAL INFLAMATORIAFisiopatogenia
El punto de vista del Inmunólogo
Análisis de ligamiento para secuenciar gene candidato
• Mutaciones en IL-10RA y IL-10RB• FP: Falta de respuesta a la IL-10 con aumento de TNFα
E-C-PA: entero cutáneas perianales, R-V: Recto vaginalesTCHP: Trasplante de células hematopoyéticas progenitoras
Enfermedad monogénicaSistema Inmune - IDP
IDP GEN(HERENCIA) FP OTRAS
MANIFESTACIONESRta Tto
ConvensionalTratamientode Elección
Defectoen
IL10R
IL10R (AR)
PérdidaHomeostasia
intestinal
FoliculitisAbscesos
Fístulas E-C-PAFíitulas R-V
RefractarioDrenajes
ColectomíaTCHP
ENFERMEDAD INTESTINAL INFLAMATORIAFisiopatogenia
El punto de vista del Inmunólogo
Enfermedad monogénicaSistema Inmune - IDP
IDP GEN(HERENCIA) FP OTRAS
MANIFESTACIONESRta Tto
ConvensionalTratamientode Elección
Defectoen
IL10R
IL10R (AR)
PérdidaHomeostasia
intestinal
FoliculitisAbscesos
Fístulas E-C-PAFíitulas R-V
RefractarioDrenajes
ColectomíaTCHP
Deficiencia en
IL10
IL10(AR)
PérdidaHomeostasia
intestinal
FoliculitisAbscesos
Fístulas E-C-PAFíitulas R-V
Refractario DrenajesColectomía
TCHP
ENFERMEDAD INTESTINAL INFLAMATORIAFisiopatogenia
Glocker EO, Frede N, Perro M, Sebire N, Elawad M, Shah N, et al. Infant colitis - it’s in the genes. Lancet 2010;376:1272.
11-month-old girl presented to us with intractable inflammatory bowel disease; she had Crohn's-like colitis withformation of perianal and rectovaginal fistulae. Colonoscopy and histology of biopsy samples showed extensiveulceration of the ileum and focal active colitis with areas of patchy cryptitis and polymorphs entering surface epitheliumHer colitis was resistant to treatment with immunosuppressants, and she was treated surgically………….
El punto de vista del Inmunólogo
XLP2: Síndrome Linfoproliferativo ligado al sexo 2XIAP: X linked inhibitor of apoptosis proteinNOD2: Nucleotide-binding oligomerization domain 2HLH: Hewmophogacytic Lymphohistiocytosis
Enfermedad monogénicaSistema Inmune - IDP
IDP GEN(HERENCIA) FP OTRAS
MANIFESTACIONESRta Tto
ConvensionalTratamientode Elección
Defectoen
IL10R
IL10R (AR)
PérdidaHomeostasia
intestinal
FoliculitisAbscesos
Fístulas E-C-PAFíitulas R-V
RefractarioDrenajes
ColectomíaTCHP
Deficiencia en
IL10
IL10(AR)
PérdidaHomeostasia
intestinal
FoliculitisAbscesos
Fístulas E-C-PAFíitulas R-V
Refractario DrenajesColectomía
TCHP
XLP 2 BIRC4(LX)
Deficiente activaciónde NOD2
HLH Hepatitis fulminate
Colangitis
Parcial conrecurrencias TCHP
ENFERMEDAD INTESTINAL INFLAMATORIAFisiopatogenia
El punto de vista del Inmunólogo
IDP GEN(HERENCIA) FP OTRAS
MANIFESTACIONESRta Tto
ConvensionalTratamientode Elección
Defectoen
IL10R
IL10R (AR)
PérdidaHomeostasia
intestinal
Foliculitis crónicaAbscesos
Fístulas E-C-PAFíitulas R-V
RefractarioDrenajes
ColectomíaTCHP
Deficiencia en
IL10
IL10(AR)
PérdidaHomeostasia
intestinal
FoliculitisAbscesos
Fístulas E-C-PAFíitulas R-V
Refractario DrenajesColectomía
TCHP
XLP 2 BIRC4(LX)
Deficiente activaciónde NOD2
HLH Hepatitis fulminate
Colangitis
Parcial conrecurrencias TCHP
EGC X CYBB(LX) Defecto en NADHPox
Infecciones bacterianas y micóticas
Abscesos perianales
Cortico-sensible TCHP
Enfermedad monogénicaSistema Inmune - IDP
X X
X
Colitis leve
Enf. de Crohn like
ENFERMEDAD INTESTINAL INFLAMATORIAFisiopatogenia
El punto de vista del Inmunólogo
EGCX: Enfermedad granulomatosa crónica ligada al sexo
• IL10R• IL10• XIAP (Síndrome Linfoproliferativo ligado al sexo tipo 2)• CYBB (Enfermedad granulomatosa crónica)• ADAM17
• FOXP3 (Síndrome IPEX)• AIRE (APECED)• WASP (Síndrome de Wiskott aldrich)• Diskeratina (Disqueratosis congénita)• Artemis (ID Combinadas)• Sistema Complemento• STX11BP2 (LHHF tipo 5)• Lyst (Síndrome de Chediak Higashi)• APB13 (Síndrome de Hermansky Pudlak)• CD18 (LAD tipo 1)• NEMO (Displasia ectodérmica anhidrótica con ID)• LRBA (ID Combinada – Ac)
• ID Común Variable
PRESENTACIÓN CLINICAINICIAL
(temprana)
MANIFESTACIÓN CLÍNICAASOCIADA
Defectos génicos
Enfermedad monogénicaSistema Inmune - IDP
ENFERMEDAD INTESTINAL INFLAMATORIAFisiopatogenia
El punto de vista del Inmunólogo
COLITIS CRÓNICA DEPRESENTACIÓN TEMPRANA
Enfermedad monogénicaSistema Inmune - IDP
IDP
?
ENFERMEDAD INTESTINAL INFLAMATORIAFisiopatogenia
El punto de vista del Inmunólogo
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MUCHAS GRACIAS
Dr. Matías OleastroJefe Clínica Médica en Inmunología
Servicio de Inmunología y ReumatologíaHospital Nacional de Pediatría
“Prof. Dr. Juan P Garrahan”Buenos Aires, Argentina