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Anemia aplásica o demédula ósea se refierea la insuficiencia de lamédula para produciren cantidadesadecuadasprecursoreshematopoyéticos detodos los linajes, locual traduce en lospacientes una anemia,leucopenia ytrombocitopenia quepueden ser fatales.

Hasta 15 a 25% de loscasos de aplasiamedular se harelacionado conexposición a ciertosquímicos con mayorriesgo mielotóxicocomo benceno,químicos utilizadospara la agriculturacomo pesticidas, asícomo la exposición aalgunos virus a travésde transfusiones ohepatitis.

Fisiopatológicamente,la hematopoyesis seencuentra dañada ygravemente reducida algrado de haber menosde 1% de célulastronco en pacientescon aplasia medular.

Anemia aplásica

INTRODUCCIÓN

Descrita por primera vez en 1888 por Paul Ehrlich en una paciente con una

enfermedad de evolución tórpida y breve con anemia grave, sangrado y

fiebre por lo cual falleció. Anemia aplásica o de médula ósea se refiere a la

insuficiencia de la médula para producir en cantidades adecuadas

precursores hematopoyéticos de todos los linajes, lo cual traduce en lospacientes una anemia, leucopenia y trombocitopenia que pueden sergraves y fatales. La enfermedad puede presentarse de forma congénita yadquirida. La forma adquirida afecta frecuentemente a personas jóvenes yde igual manera a ambos sexos, con diferencia en su incidencia de formageográfica con más casos en Asia y subdiagnosticada en México y otrospaíses latinoamericanos.

FISIOPATOGENIA Y ETIOLOGÍA

Hasta 15 a 25% de los casos se han relacionado con exposición a ciertosquímicos con alto riesgo mielotóxico como el caso de exposición abenceno, químicos utilizados para la agricultura como pesticidas, así comola exposición a algunos virus a través de transfusiones o hepatitis. Lapresencia de HLA-DR2 se ha asociado con la incidencia de anemiaaplásica así como otras alteraciones que tienen que ver con la regulaciónde la respuesta inmune y con el factor de necrosis tumoral.

Fisiopatológicamente la hematopoyesis se encuentra dañada ygravemente reducida al grado de haber menos de 1% de células tronco enestos pacientes. El estroma medular usualmente no presenta daño ya quein vitro es capaz de sustentar hematopoyesis de células madre normales.

La cantidad de factores estimulantes y citocinas promotoras de

hematopoyesis producidas por el estroma de estos pacientes es normal ylas citocinas que actúan en fases tempranas de la hematopoyesis sepueden hallar en niveles elevados.

Los pacientes con anemia aplásica adquirida no siempre tienen unahistoria consistente con exposición a agentes físicos o químicos queexpliquen la falla medular, sin embargo, la forma más común de anemia aplásica suele ser

yatrogénica. Los agentes físicos o químicos pueden dañar de forma directa tanto las células en

proliferación como las que están en reposo; como ejemplo está la mielosupresión transitoriaobservada después de tratamientos citotóxicos o radioterapia para cáncer, aunque otras drogas poridiosincrasia pueden ocasionar aplasia medular, siendo las más estudiadas el benceno, los

hidrocarbonos aromáticos, algunos antiinflamatorios no esteroideos, el cloranfenicol y algunos

medicamentos con efecto neuroléptico o psicotrópico, así como la exposición a metales como salesde oro u otros metales pesados (Cuadro 9-5-1).

Otra hipótesis se refiere a la supresión inmune de la hematopoyesis, derivada de la sobreproducción

observada por las células T medulares de citocinas como el factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-α) e

interferón- gamma (INF-γ); ambos relacionados en estudios in vitro con la supresión de laproliferación temprana y tardía de progenitores hematopoyéticos y células tronco. Además de que

ambas citocinas pueden inducir expresión del receptor Fas en los progenitores hematopoyéticos einducir su apoptosis.

HEMATOLOGÍA

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La presencia depetequias o sangradosen mucosas sondebidas atrombocitopenia que sies grave puedecondicionar sangradosretinianos o ensistema nerviosocentral; la palidez depiel y tegumentos, asícomo taquicardia ydisnea sonsecundarias a anemiadel paciente aldiagnóstico; la fiebrese relaciona con laneutropenia ypresencia de infección.

En la aplasia medularel aspirado de médulaósea así como labiopsia de huesosuelen serhipocelulares consustitución grasa enlas áreas habituales dehematopoyesis,pueden existir cambios

La causa puede ser idiopática o secundaria a una o múltiples causas como los casos asociados a

enfermedades inmunológicas como la artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico o fascitis

eosinofílica; la falla medular asociada a embarazo con curso variable y en ocasiones con remisión

espontánea al término del mismo; de igual manera se ha asociado la exposición a radiación con la

aparición de anemia aplásica como en el caso de los japoneses posterior a la Segunda Guerra

Mundial; la hipoplasia de médula ósea ocurre con exposición a dosis mayores de 1.5 a 2 Gy de

irradiación corporal total. La exposición a enfermedades virales como hepatitis también se ha

relacionado con la presencia de aplasia medular en un porcentaje de los enfermos.

Cuadro 9-5-1. Factores de riesgo para el desarrollo de anemia aplásica

Fármacos Químicos Virales Clonales Otros

Cloranfenicol Benceno HepatitisHemoglobinuriaparoxísticanocturna

Lupuseritematososistémico

Sulfonamidas OrganofosforadosEpstein-Barr

Embarazo

Sales de oro Lindano Timoma

Fenilbutazona OrganofosfatadosFascitiseosinofílica

Indometacina Lubricantes

Difenilhidantoína Aceites

Diclofenaco Metanfetaminas

Piroxicam Éxtasis

Clorpropamida

Quinina

Tiouracilo

Carbamizol

Fenotiacinas

CUADRO CLÍNICO

Su presentación y curso suelen ser variables de acuerdo con la causa ygravedad del diagnóstico. Los signos y síntomas clínicos dependen de las

alteraciones bioquímicas, principalmente la presencia de petequias osangrados en mucosas debido a trombocitopenia que si es grave puedecondicionar sangrados retinianos o en sistema nervioso central. Palidez de

piel y tegumentos es frecuente así como taquicardia y disnea asociadas al

grado de anemia del paciente al diagnóstico. La presencia de fiebre esmenos frecuente y se relaciona con la neutropenia y con infección. Si haymanifestación de anormalidades somáticas orienta a padecimientos

congénitos más que a la forma adquiridade la anemia aplásica.

DIAGNÓSTICO

Habitualmente estos pacientes presentan alteraciones de laboratorio como

trombocitopenia de grado variable, anemia y leucopenia con unamorfología normal en el frotis de sangre periférica, la cuenta de reticulocitos

suele estar disminuida, tienen linfopenia y disminución en la cuenta demonocitos; por citometría de flujo se puede investigar la coexistencia de

clon de hemoglobinuria paroxística nocturna con deficiencia de las

proteínas de superficie que se unen al glucosil-fosfatidil-inositol por defectode este último. El aspirado de médula ósea así como la biopsia de hueso

suelen ser hipocelulares con sustitución grasa en las áreas habituales de

hematopoyesis, pueden existir cambios megaloblásticos o dispoyéticos en

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pueden existir cambiosmegaloblásticos odispoyéticos en lahematopoyesisresidual.

la hematopoyesis residual. El análisis citogenético debe ser normal; en

caso de encontrar alguna alteración orientaría a otro diagnóstico como elsíndrome mielodisplásico.

La presencia de pancitopenia con hipocelularidad medular asociada a

esplenomegalia o adenomegalias periféricas debe orientar a buscar la presencia de una leucemiaaguda aleucémica o mielofibrosis; de igual manera es necesario interrogar los antecedentes deexposición a fármacos como la quimioterapia por algún cáncer o la exposición ocupacional a

fármacos mielotóxicos. La edad avanzada y la presencia de mayor afectación de uno de los linajes odisplasia importante obligan a pensar en síndrome mielodisplásico en su variedad hipocelular, asícomo en la infancia la presencia de alteraciones somáticas como anormalidades óseas ohiperpigmentación orienta a una causa congénita de la anemia aplásica. La presencia de

pancitopenia y cúmulos de células extrañas en la biopsia de hueso sugieren mieloptisis pormetástasis de algún cáncer, también la presencia de pancitopenia y datos clínicos de hemólisis ohistoria de trombosis deben hacer sospechar hemoglobinuria paroxística nocturna (Cuadro 9-5-2).

Cuadro 9-5-2. Diagnóstico diferencial de pancitopenia

Hematopoyesis deficienteAnemia aplásica constitucional(hereditaria) • Anemia de Fanconi • Disqueratosis congénitaAnemia aplásica adquirida • Idiopática • SecundariaLeucemia aleucémicaSíndrome mielodisplásico hipocelularMielofibrosisHemoglobinuria paroxística nocturna • Hipoplasia medular

Hematopoyesis presenteHemoglobinuria paroxística nocturnaSíndrome mielodisplásicoLinfoma en médula óseaMieloptisisTricoleucemia

Secundaria a enfermedades sistémicas

HiperesplenismoAlcoholismoSarcoidosisToxoplasmosisBrucelosisTuberculosis

Anemia megaloblástica • Deficiencia de vitamina B12

• Deficiencia de folatosInfección sistémicaMicobacteriasEnfermedad de los legionariosFiebre Q

TRATAMIENTO

El tratamiento se basa en la gravedad de cada caso al diagnóstico, esto, dado por el grado depancitopenia y reticulocitos al diagnóstico. Clasificada con base en los criterios publicados porCamitta (Cuadro 9-5-3), así como también depende de la edad del paciente y la disponibilidad de

un donador genéticamente idéntico. Los pacientes con anemia aplásica grave en general se tratancon terapia inmunosupresora o trasplante alogénico de médula ósea; los casos leves o moderados

en ocasiones sólo reciben vigilancia o medicamentos con la finalidad de ofrecer inmunosupresión omejoría de las citopenias con andrógenos o factores de crecimiento.

Cuadro 9-5-3. Criterios de clasificación de anemia aplásica

Anemia aplásica grave

• Celularidad MO < 25%Dos de tres de lossiguientes:• Neutrófilos < 0.5 x 109/L

• Plaquetas < 20 x 109/L

• Reticulocitos < 20 x 109/L

Anemia aplásica muygrave

Mismos criterios que laanemia aplásica gravepero con• Neutrófilos < 0.2 x 109/L

Anemia aplásica nograve

No cumplen criterios paraanemia aplásica grave omuy grave

Camitta BM, Thomas ED, Nathan DG, Santos G, Gordon-Smith EC, Gale RP, et al.Severe aplastic anaemia: a prospective study of the effect of early marrowtransplantation on acute mortality. Blood. 1976;48:63-9.Bacigalupo A, Hows J, Gluckman E, et al. Bone marrow transplantation (BMT) versusimmunosuppression for the treatment of severe aplastic anaemia (SAA): a report ofthe EBMT SAA Working Party. Br J Haematol. 1988;70:177-82.

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Los medicamentos inmunosupresores son una alternativa útil de tratamiento para los pacientes quepor sus características no es posible sean sometidos a trasplante, siendo uno de los medicamentosmás eficaces la globulina antitimocito que es una inmunoglobulina producida de suero de conejo o

caballo que contiene una mezcla heterogénea de anticuerpos específicos contra linfocitos que inhibela proliferación de linfocitos T y bloquea la producción de interleucina-2 e IFN-γ, así como disminuyela expresión del receptor de interleucina-2 induce apoptosis mediada por Fas en células Tespecialmente después de su activación; todo lo anterior basado en la fisiopatología de laenfermedad debida a la proliferación de una clona de linfocitos autorreactiva que ocasiona daño a lahematopoyesis. La respuesta se puede observar uno a tres meses posterior a la aplicación con laposibilidad de respuesta e independencia de transfusiones de 20 a 80% según la publicación.

La mayoría de los pacientes con anemia aplásica puede ser curada si es posible someterlos a untrasplante de médula ósea alogénico siempre y cuando cuenten con un donador histocompatibleidéntico. Es necesario someter al paciente a una terapia inmunosupresora de acondicionamientoprevia administración de la médula ósea del donador obtenida de sangre periférica movilizada ymediante uno o varios procedimientos de aféresis; para lograr la dosis adecuada y posterior altrasplante e injerto es necesario instalar un tratamiento inmunosupresor con la finalidad de mantener

el injerto y controlar la enfermedad injerto contra huésped que se puede desarrollar por laproliferación de linfocitos maduros presentes en la médula injertada que ocasionan daño al receptor.Excelente supervivencia con baja mortalidad se puede lograr en pacientes niños, adolescentes yjóvenes con un donador idéntico, por lo que resulta el tratamiento de elección en estos pacientes; eladulto joven y mayor tiene también la posibilidad de cura mediante trasplante pero presenta mayorescomplicaciones. Otros medicamentos inmunosupresores como la ciclosporina, solos o combinadoscon andrógenos, tienen cierta utilidad en algunos individuos con anemia aplásica moderada o leve.

Sin embargo la hipertensión, hiperazoemia, hirsutismo e hipertrofia gingival son complicacionesasociadas a este medicamento. Los corticoesteroides como la metilprednisolona son utilizados paramoderar los efectos secundarios de la globulina antilinfocitos como la enfermedad del suerodesarrollada por un fenómeno alérgico, fiebre y urticaria los primeros días de infusión delmedicamento. En el Cuadro 9-5-4 se resumen las opciones de tratamiento en anemia aplásica.

Los factores estimulantes de colonias de granulocitos, monocito-granulocitos y eritroides se utilizancomo medidas de soporte para mejorar las citopenias en estos pacientes pero su efecto es sólotransitorio; de igual manera, otras medidas de soporte son la utilización de transfusiones deplaquetas y eritrocitos, así como el apoyo de medicamentos para el control de infecciones tantobacterianas como micóticas o virales en pacientes pre y postrasplante.

Cuadro 9-5-4. Opciones de tratamiento en la anemia aplásica

Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas alogénico

• Donador relacionado histocompatible• Donador no relacionadohistocompatibleVentajas• Única opción terapéutica curativa• 1a línea de tratamiento para jóvenes

Desventajas• < 30% tiene un donador histocompatible• Límite de edad• Toxicidad

Globulina antitimocito

•Parte del acondicionamiento entrasplante• Pacientes no candidatos a trasplante• Inmunosupresor• Respuesta 50% a tres meses y hasta75% a seis meses

• Alto costo• Mejor respuesta al combinar conciclosporina• Puede ser usada en recaídaspostrasplante• Se puede dar varias veces• Disminuye los requerimientostransfusionales

Ciclosporina• Buena respuesta asociada a globulinaantitimocito• Amerita mantenimiento por largosperiodos• Toxicidad renal limitante de dosis

Micofenolato de mofetilo• Ha mostrado respuestas parciales decorta duración

Oximetolona• Se ha observado leve respuestatrilinaje• Efectos adversos limitantes

Cuidados de soporte• Apoyo transfusional• Factores de crecimientohematopoyético• Antibióticos• Antimicóticos

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La anemia de Fanconise caracteriza porpancitopenia,hiperpigmentación,malformaciones óseas,estatura baja ehipogonadismoademás de múltiplesmalformaciones deoídos, ojos, tractogastrointestinal ygenitourinario, sistemanervioso central ycardiopulmonar.

La disqueratosiscongénita se refiere a

• Antimicóticos

PRONÓSTICO

El pronóstico es variable, un muy pequeño porcentaje puede presentar remisión espontánea pero enla mayoría de los casos el pronóstico se define de acuerdo con la gravedad del diagnóstico; lospacientes con anemia aplásica grave pueden en su mayoría responder con trasplante de médulaósea y en menor porcentaje con globulina antilinfocito y los casos moderados o leves quizárespondan con inmunosupresores, sin embargo pueden, sobre todo los casos graves, tener undesenlace fatal por hemorragia o infección. Los pacientes que sobreviven a largo plazo tal vezdesarrollen una evolución clonal a hemoglobinuria paroxística nocturna o síndrome mielodisplásico.

VARIANTES DE APLASIA MEDULAR

ANEMIA APLÁSICA CONSTITUCIONAL

La forma congénita se denomina anemia aplásica constitucional o congénita, presente como parte

de una serie de desórdenes heredados, asociada con una o más anormalidades somáticas.

ANEMIA DE FANCONI

Descrita por Fanconi en 1927 en tres hermanos con anormalidadescongénitas y aplasia medular. Caracterizada por pancitopenia,hiperpigmentación, malformaciones óseas, estatura baja e hipogonadismoademás de que pueden ocurrir múltiples malformaciones de oídos, ojos,tracto gastrointestinal y genitourinario, sistema nervioso central ycardiopulmonar.

Fisiopatogenia y etiología

La anemia de Fanconi es un desorden heredado de forma autosómicarecesiva, su incidencia es de cinco casos por millón de nacimientos, suvariedad de presentación clínica sugiere heterogeneidad genética. Enalgunos pacientes hay afectación del cromosoma 9 y en otros del 20. Eldefecto principal es un trastorno de los procesos de reparación de DNA capaz de producir unaumento en la rotura de los cromosomas (efecto clastogénico) que ocurre de forma espontánea yque se puede hacer más evidente al exponer el material genético del paciente a sustancias como el

diepoxibutano, mismo que se estableció como prueba diagnóstica para estos pacientes.

Cuadro clínico

La presentación clínica no difiere de los demás pacientes con anemia aplásica adquirida, convariabilidad en su presentación y gravedad, ocurriendo casos subclínicos o de aparición tardía.

Diagnóstico

La realización de cultivos simples con adición de diepoxibutano u otra sustancia con efectoclastogénico con evidencia de roturas cromosómicas es hasta el momento la prueba diagnóstica.

Tratamiento

La única opción terapéutica curativa es la administración de un acondicionamiento de intensidadreducida y el trasplante de médula ósea de un donador alogénico 100% histocompatible. Lospacientes no candidatos a trasplante de médula ósea se pueden beneficiar de la administración de

andrógenos como la oximetolona, factores de crecimiento de colonias de granulocitos, granulocito-monocitos o eritroides, además del apoyo transfusional de soporte.

Pronóstico

Aproximadamente 5% de los pacientes puede desarrollar síndrome mielodisplásico y de 10 a 15%puede progresar a leucemia mieloide aguda.

DISQUERATOSIS CONGÉNITA

La segunda causa más común de anemia aplásica constitucional es ladisqueratosis congénita; ocurre aproximadamente en uno por 1 millón de

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congénita se refiere ala pancitopenia con latríada de pigmentaciónanormal de piel,distrofia ungueal yleucoplaquia mucosa.

personas. La celularidad en médula ósea es reducida con morfología

similar a la anemia aplásica adquirida idiopatica. Existen anormalidades

cromosómicas en los fibroblastos medulares sugiriendo un daño de los

progenitores hematopoyéticos y del estroma medular como factor

etiológico de esta enfermedad.

Cuadro clínico

Síndrome caracterizado por la tríada de pigmentación anormal de piel, distrofia ungueal y

leucoplaquia mucosa. También se han reportado anormalidades en el aparato gastrointestinal,

genitourinario, neurológicas, inmunológicas, dentales, oftálmicas, pulmonares y esqueléticas. La falla

medular se desarrolla antes de los 20 años, siendo franca la falla hematológica en 80 a 90% de los

pacientes a los 30 años de edad; la hiperpigmentación y cambios ungueales son las primeras

manifestaciones a la edad aproximada de 10 años.

Tratamiento

Estos pacientes ameritan un apoyo multidisciplinario para un control de las alteraciones comunes

como evitar exposición a luz solar, utilizar bloqueador solar, evitar el tabaco y alcohol por la

susceptibilidad al daño pulmonar y hepático en estos pacientes, evaluaciones periódicas del sistema

pulmonar y hematológico así como búsqueda intencionada de neoplasias. También se usan

esteroides y andrógenos para la falla hematológica. El trasplante de médula ósea se reserva para un

grupo muy reducido por las comorbilidades presentes en estos pacientes, sobre todo pulmonaresque aumentan la toxicidad relacionada al trasplante.

Pronóstico

La principal causa de muerte deriva de la falla medular en estos pacientes, es un síndrome muyheterogéneo y la mayoría de los sujetos fallece en la infancia. El pronóstico puede mejorar con eldesarrollo de medidas de soporte y protocolos de trasplante de baja intensidad.

Lectura recomendada

Auletta JJ, Cooke KR. Bone marrowtransplantation: new approaches toimmunosuppression and management of acutegraft-versus-host disease. Curr Opin Pediatr.2009 Feb;21(1):30-8.

Bacigalupo A, Hows J, Gluckman E, et al. Bonemarrow transplantation (BMT) versusimmunosuppression for the treatment of severeaplastic anaemia (SAA): a report of theEBMT SAA Working Party. Br J Haematol.1988;70:177-82.

British Committee for Standards in Haematology(BCSH) General Haematology Task Force. 2003Guidelines for the diagnosis and management ofacquired aplastic anaemia. Br J Haematol.2003;123:782-801.

Brodsky RA, Jones RJ. Aplastic anemia. Lancet.2005;365:1647-56.

Camitta BM, Thomas ED, Nathan DG, Santos G,Gordon-Smith EC, Gale RP, et al. Severe aplasticanaemia: a prospective study of the effect of earlymarrow transplantation on acute mortality. Blood.1976;48:63-9.

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