“Antimicrobianos por vía o administración inhabitual:

Infusión continua, intratecal, inhalatoria y Lock Therapy”

QF. Claudio González M.Farmacéutico clínico

Unidad de Paciente CríticoHospital de Niños Dr. Exequiel González Cortes

• No tengo conflictos de interés

INDICE

A medida que damos más medicamento aumentan las concentraciones

• Las concentraciones tienen un máximo, a estas concentraciones le llamamos concentraciones en el estado estacionario

Concentraciones en el estado estacionario

Toxicidad

Eficacia

Al infundir en forma continua las oscilaciones desaparecen

Facilita el monitoreo farmacocinético

Pediatr Nephrol 2014;29:2083-91

Una dosis de carga podría lograr mejores resultados

Antimicrob Agents Chemother 2009;53:1863-7 Antimicrob Agents Chemother 2001;45:2460-7

Vancomicina:medicamento altamente soluble en agua, poca unión a proteínas plasmáticas

PM = 1450 Da

El volumen de distribución es más alto en neonatos que en adultos, y

más alto aún en neonatos a pretérmino

El aclaramiento de la vancomicina, expresado en ml/kg/min, es más bajo en neonatos que en adultos, y más bajo aún

en neonatos a pretérmino

Pacifici GM, Allegaert K. Clinical pharmacokinetics of vancomycin in the neonate: a review. Clinics (Sao Paulo). 2012 Jul;67(7):831-7.

Tiempo de vida media: 3 a 10 horas en neonatosLos neonatos de pre-término necesitan 30-50 horas para alcanzar concentraciones en estado estacionario

Arch Dis Child 2013;98:449–453

Infusiones continuas podrían tener algunas ventajas frente a la administración intermitente

• Igual eficacia que la administración intermitente

• Menor variabilidad en las concentraciones a través de los días

• Probable menor riesgo de nefrotoxicidad

• Menor costo

WysockiM,DelatourF,FaurissonF,etal.ContinuousversusintermittentinfusionofvancomycininsevereStaphylococcalinfections:prospectivemulticenterrandomizedstudy.AntimicrobAgentsChemother2009;53:1863–7.PeaF,FurlanutM,NegriC,etal.Prospectivelyvalidateddosingnomogramsformaximizingthepharmacodynamicsofvancomycinadministeredbycontinuousinfusionincriticallyillpatients.AntimicrobAgentsChemother2001;45:2460–7CataldoMA,TacconelliE,GrilliE,etal.Continuousversusintermittentinfusionofvancomycinforthetreatmentofgram-positiveinfections:systematicreviewandmeta-analysis.JAntimicrobChemother2012;67:17–24.Embleton ND, Berrington J. Giving vancomycin as a continuous infusion. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2009;94(3):F233-4.

La dosis de carga es necesaria por los tiempos de vida prolongados en neonatos

Roberts et al. (2011). Vancomycin dosing in critically ill patients: robust methods for improved continuous-infusion regimens. Antimicrobial agents and chemotherapy, 2011. 55(6)

Neonatos prematuros• Dosis carga: 7 mg/kg/dosis• Mantención: 10-40 mg/kg/día

Pawllotsky F, Thomas A, Kergueris MF, et al. Constant rate infusion of vancomycin in premature neonates: a new dosage schedule. Br J Clin Pharmacol 1998;46:163-7

Plan O, Cambonie G, Barbotte E, et al. Continuous-infusion vancomycin therapy for preterm neonates with suspected or documented Gram-positive infections: a new dosage schedule. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2008;93:F418-21

Neonatos prematuros < 34 semanas. Esquema ajustado por creatinina• Creatinina > 1,02 mg/dl à 25-30 mg/kg/día• Creatinina <=1,02 mg/dl à 15-20 mg/kg/día

Neonatos prematuros EG promedio 29 semanas. Creatinina <1,36 mg/dl• Dosis carga: 7 mg/kg/dosis (infusión 2 h)(tras análisis proponen 20 mg/kg/dosis)• Mantención: 30 mg/kg/día

Oudin C, Vialet R, Boulamery A, et al. Vancomycin prescription in neonates and young infants: toward a simplified dosage. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2011;96: F365-70

EG (Semanas)

EC (días) Dosis de carga (mg/kg)(inf 1 h)

Mantención con función renal normal

Mantención con función renal normal

24-<27 ≤7 10 20 15>7 25 20

27-<30 ≤7 25 20>7 30 25

30-<32 ≤7 15 25 20>7 30 25

≥32 ≤7 30 25>7 35 30

EC: Edad cronológicaInsuficiencia renal: EC <7 días, creatinina > 1 mg/dl ó EC ≥7 días, creatinina > 0.8 mg/dl

Arch Dis Child 2013;98:449-53

Me quede sin vías!!!!

Betalactámicos

Betalactámicos T>CIMCefalosporinas 60-70%

Penicilinas 50%Carbapenemes 40%

Drusano. Clin Infect Dis 2003; 36(Suppl.1):S42-S50.

Time (hours)

Con

cent

ratio

n

MICTime > MIC

PAE Ausente

PAE Un poco sobreGram negativos

CONCENTRACIONES SOBRE 4-5

VECES LA CIM

Infusiones continuas• Es una alternativa para mejorar el índice T> CIM

1 g (inf 3h)

Antimicrob Agents Chemother. 2012 Sep; 56(9): 4760–4764.

30 min

4 horas

Concentraciones máximas más bajas

Menos oscilaciones de concentraciones en sangre

Mejor T> CIM

Beneficios de la infusión prolongada de meropenem

Pediatr Infect Dis J 2017;36:358–363

R

Grupo convencional

Meropenem cada 8 horas Infusión 30 min

Grupo infusión

Meropenem cada 8 horas Infusión 4 horas

33-34 semanas gestación

102 pacientes

Erradicación microbiológica

¿Y cuanto dura

reconstituido?¿Y cuanto

dura diluido?

Estudios propios

Estudios de estabilidad literatura

Mensajes

• No se ha podido confirmar científicamente la utilidad de la administración en infusión continua de vancomicina en neonatos, Podría tener beneficios prácticos en algunos casos.

• La infusión prolongada de meropenem podría tener un rol en el manejo de infecciones por bacterias gram negativo neonatales.

Fluidos, nutrición, medicamentos y productos sanguíneos

Catéter venoso umbilicalPICC (Peripherally inserted central catheters)

Catéter venoso central

Toma de exámenes y monitoreo

MULTIPLES COMPLICACIONES

• Incidencia depende de las definiciones

PICU CDC: 7,6 casos por 1000 catéter-día

• Más alta en los muy bajo peso al nacer

• Mayor en catéteres de uso prolongado

• Mortalidad 4-20%, más alta en los muy bajo peso

• Se asocian a aumentos de los costos de hospitalización,estada hospitalaria y uso de antimicrobianos

American Journal of Infection Control 2011;39(10):798–816

Infection Control and Hospital Epidemiology 2000;21(6):375–80.

Infección asociada a catétervenoso central (CVC)

Pediatrics. 1999 ; 103(4) : e39

AACN Advanced Critical Care 2013Volume 24 , Number 3 , pp. 233 - 238

• Se genera un biofilm que determina mal acceso de los antibióticos

Gram-positivo: Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis and Streptococcus viridans;Gram-negativo: Escherichia coli, Klebsiella pneumonia, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa

Ryder, MA. Catheter-related infections: it’s all about biofilm. Topics in Advanced Practice Nursing eJournal 2005; Vol. 5.Reflections on Infection Prevention and Control

Terapia candado• Solución concentrada de antimicrobiano

que se coloca en el lumen del catéter.

Vancomicina, amikacina, gentamicina, ciprofloxacino, ceftazidima

Etanol

Para que los antibióticos puedan penetrar en la biopelícula, se requieren altas concentraciones de fármaco, 100 a 1000 veces más altas que para el tratamiento, durante un período de tiempo prolongado.

Espacio muerto: El volumen en un catéter que se encuentra entre el punto donde el equipo de infusión se une al catéter y al flujo sanguíneo del paciente

Evitando las incompatibilidadesLas incompatibilidad son las reacciones que ocurren tras la mezcla de dos o más fármacos en una solución o en una vía, que producen la alteración de las propiedades físicas o químicas de uno o más de los fármacos involucrados.

Dreamstime.com

Incompatibilidad física:- Formación de precipitado- Turbidez- Cambio de color- Cambio en la viscosidad- Formación de gas

Incompatibilidad química:- Hidrólisis- Reducción- Oxidación

Complicaciones• Impedimento de usar el catéter por al

menos 12 horas: omisión de administración de medicamentos, hipoglicemia por reducción aportes

• Efectos sistémicos• Incremento de la posibilidad de resistencia

O’Grady NP, Alexander M, Dellinger EP, Gerberding JL, Heard SO, Maki DG, et al. Guidelines for the prevention of intravascular catheter-related infections. The Hospital Infection Control Practices Advisory Committee, Center for Disease Control and Prevention, U.S. Pediatrics 2002; 110(5):e51.

3 estudios (271 pacientes neonatos)Antibióticos utilizados: vancomicina, ácido fusídico y amikacinaCatéteres: PICC y UVC

Autor Edad y peso neonatos en cada grupo

Contenido lock terapia

Tiempo de permanencia

Garland 2005 Peso nacimiento promedio: 1296 g and 1055 gEdad gestacional: 28.3 y 27.5 semanas

Vancomicina + heparina

30 a 60 min

Seliem 2010 Peso nacimiento promedio: 2434 g y 2005 gEdad gestacional: 33.5 y 33.1 semanas

Amikacina + heparina

20 min 2 veces al día

MENSAJES

• La terapia candado o lock therapia podría tener un rol en situaciones muy específicas dentro de la UCIN.

• Se necesita mayor evidencia en efectividad y seguridad para establecer su uso

Infecciones del sistema nervioso central

Ventriculitis AbscesoMeningitis

Cápsula. Impide el paso de los medicamentos que lograron cruzar la BHE.

Ausencia de inflamación meníngea

Target à LCRTarget à LCR

LIQUIDO CEFALORAQUIDEO (LCR)

-El LCR nace en plexo coroide

- Circula por el espacio subaracnoideo

- Se recambia 4 a 5 veces por día

Foramen de Magendia

BARRERA HEMATOENCEFALICA

Mantiene la Homeostasis en

el SNC

Peso molecular

Moléculas más grandes tendrán mayor dificultad para atravesar la BHE

Grado de ionizaciónpKa es la fuerza que tienen las moléculas de disociarse.

FACTORES QUE PERMITEN EL PASO DE ANTIBIOTICOS A LCR

Unión a proteínasA mayor unión a proteínas menor penetraciónLa fracción libre es la difunde por la BHE.

Sistemas de transporte activoAlgunos medicamentos usan transportadores que permiten su paso hacia el LCR (Ejemplo: Ceftriaxona y penicilina)

LipofiliapKa es la fuerza que tienen las moléculas de disociarse.

Área superficial polar

Definida como la suma de las superficies de los átomos polares (generalmente oxigeno, nitrógeno e hidrogeno) en una molécula

Inflamación meníngeaResulta en un incremento de la permeabilidad de la BHE.

Advanced Drug Delivery Reviews 56 (2004) 1825–1857

Pajouhesh H and Lenz GR. Medicinal chemical properties of successful central nervous system drugs. NeuroRx 2: 541-553, 2005

• El metabolismo de fármacos en el SNC podría ser poco importante.

• Para los fármacos hidrosolubles los tiempos de vida media en el LCR son más prolongados que en el plasma.

• La principal vía de eliminación parece ser a través de la reabsorción del LCR.

Farmacocinética en tejido cerebral

• Amikacina 5 mg en neonatos a través de un reservorio

J Infect Dis. 1981 Feb;143(2):141-7.

Dinámico LCR normal

Hidrocefalia

Una dosis me genera una concentración

DOSIS CONCENTRACION

Volumen de líquido cefalorraquideo (LCR)

• El volumen de LCR en el niño es casi el doble que el del adulto (4 ml/kg en el RN frente a 2 ml/kg en el adulto),

• En neonatos el 50% de ese volumen está en el ducto espinal, a diferencia de los adultos que tienen 25%

Rango etario VolumenNeonatos 10-60 mlInfantes 40-60 mlNiños mayores 60-100 mlAdultos 110-160 ml

Suresh S, Polaner DM, Coté CJ. In: Coté CJ, Lerman J, Anderson BJ, eds. Regional Anesthesia, a Practice of Anesthesia for Infants and Children, 5th Edn. Philadelphia: Elsevier Saunders, 2013; 835–79Dalens BJ. Regional anesthetic techniques. In: Bissonnette B, Dalens BJ, eds. Pediatric Anesthesia: Principles and Practice. New York: McGraw Hill, 2002; 528–75Dalens BJ. Regional Anesthesia Techniques in Children. In: Miller RD, Eriksson LI, Fleisher LA, Wiener-Kronish JP, Young WL, eds. Miller’sAnesthesia, 7th Edn. Philadelphia: Elsevier Churchill Livingstone, 2010; 2518–52

LCR correlacionado con peso (2 ml/kg) en neonatos a término y pretérmino

LCR volumen (ml)=1.94* peso (kg)+0.13

Fifty-four neonates completed the study

Consideraciones en la dosificación• Idealmente estimar el volumen de LCR a partir de neuroimagen

Infection in Neurosurgery Working Party of the British Society for Antimicrobial Chemotherapy. The management of neurosurgical patients with postoperative bacterial or aseptic meningitis or external ventricular drain-associated ventriculitis. Br J Neurosurg 2000; 14:7–12.

• El tamaño de los ventrículos influye en la dosificación de la vancomicina.Ejemplo en el adulto:- Ventrículos reducidos: 5 mg- Ventrículos normales: 10 mg- Ventrículos grandes: 15-20 mg

Clinical Infectious Diseases ; 2017 ; 64 : 34 -65

• Se debe considerar el volumen de drenaje en la dosificación de la vancomicina.Ejemplo en el adulto:- Drenaje > 100 ml/día: Una vez al día- Drenaje 50-100 ml/día: Cada 48- Drenaje < 50 ml/día: Cada 72 horas

Clinical Infectious Diseases ; 2017 ; 64 : 34 -65

Concentraciones basales en líquido cefalorraquídeo deberían ser 10-20 veces la CIM

para lograr esterilización

0 24van de Beek D, Drake JM, Tunkel AR. Nosocomial bacterial meningitis. N Engl J Med 2010; 362:146–54

Current Opinion in Anaesthesiology. 2010;23:472–478International journal of antimicrobial agents. 2002;19(4):285–90

Clinical Infectious Diseases 1998;26:1–12

Dosis – Concentración Vía de administración Tiempo CmáxABC

EfectoCIMCBMEfecto post antibiótico

Cmáx/CIM% T >CIMABC/CIM

Concentración-dependienteTiempo- dependientesT&D -dependiente

No está involucrado el factor tiempo para evaluar la actividad

antimicrobiana

Asumiendo alcanzar concentraciones

dentro del margen terapéutico

Lo que el organismo hace al fármacoDISPOSICIÖN

Lo que el organismo hace al fármaco

[fárm

aco]

libr

ePK/PD

Ideal optimizar las concentraciones mediante PK/PD

Revista Médica de Chile. 2012:780–788.

Metronidazol, fluoroquinolonasdaptomicina

Linezolid, claritomicina

Linezolid, tigeciclina,aminoglicósidos

Una dosis me genera una concentración

CONCENTRACION DOSIS

EJEMPLO AMIKACINA

• Infantes (<2 años) 10 mg/día àPosibilidad de alcanzar 200 mcg/ml (50 ml LCR)• Niños 0 a 6 meses: 3 mg/día àPosibilidad de alcanzar 150 mcg/ml (20 ml LCR)

Adulto 30 mg/día

Target 160 mcg/ml

ADMINISTRACION INTRAVENTRICULAR

Preparación• La dilución debe hacerse con cloruro de sodio 0,9%, estéril y sin preservantesAdministración• Extraer 2 ml de líquido cefalorraquídeo• Administrar igual volumen extraído por el circuito• Filtrar con filtro millipore 0,2 micras• Empujar con 1-2 ml de suero fisiológico adicional para evitar que la solución quede en el

catéter• Clampear el sistema 15-60 minutos para permitir equilibrio del medicamento con el LCR.

DailyMedRev Chil Infect (2003); 20 (2): 89-98

No se deben dar betalactámicos intraventriculares por el riesgo de

neurotoxicidad

Shaffer CL, Davey AM, Ransom JL, Brown YL, Gal P. Ampicillin-induced neurotoxicity in very-low-birth-weight neonates. Ann Pharmacother. 1998;32:482–4

Wen DY, Bottini AG, Hall WA, Haines SJ. Infections in neurologic surgery. The intraventricular use of antibiotics. Neurosurg Clin N Am 1992; 3:343–54.

Excipientes y neurotoxicidad• Antioxidantes: bisulfito de sodio

Gissen AJ, Datta S, Lambert D. The chloroprocaine controversy. II. Is chloroprocaine neurotoxic? Reg Anesth 1984;9:135-45.

• Se ha observado toxicidad en modelos animales, sobre todo en el contexto de bajo pH

• Preservantes: Metilparabeno

Hodgson PS, Neal JM, Pollock JE, Liu SS. The neurotoxicity of drugs given intrathecally (spinal). Anesth Analg. 1999 Apr;88(4):797-809.

• Se ha observado supresión de potenciales de acción en modelos animales, pero no se observa neurotoxicidad. Parecen seguros en este uso en humanos

Vancomicina 500 mg polvo Kovan Sin excipientes

Amikacina 100 mg/2 ml BiosanoMetabisulfito de sodio ácido sulfúrico

Gentamicina 80 mg/2 ml Genexx Bisulfito de sodio

• Líquido estéril • LCR no tiene sistema inmune• Contenido glucosa y proteínas

Riesgo Crecimiento bacteriano

https://www.cancer.gov

Necesidad de técnica aséptica

Si utilizamos técnica aséptica (preparado fuera del medioambiente CLASE ISO 5).

USO INMEDIATO(eliminar dentro de la hora de preparado)

USP 797

Precauciones en la administración

Evitando errores en la administración intratecal/intraventricular

• Debe ser realizada solo por personal entrenado de acuerdo a protocolos y procedimientos locales

• Se deben establecer procedimientos de chequeo de seguridad en todo el proceso

Department of Health. The prevention of intrathecal medication errors. April 2001. Available at: www.dh.gov.uk (accessed 8 October 2012)

COLISTIN INTRATECAL• Adultos: 125.000 UI/día (200.000 - 500.000UI/día)

Karaiskos I, Galani L, Baziaka F, Giamarellou H. Intraventricular and intrathecal colistin as the last therapeutic resort for the treatment of multidrug-resistant and extensively drugresistant Acinetobacter baumannii ventriculitis and meningitis: a literature review. Int J Antimicrob Agents. 2013; 41 (6): 499-508

Considerar: Tamaño ventricular, perdidas por drenajeTarget de Concentraciones > 10-20 veces la CIM

Tunkel A R, Hasbun R, Bhimraj A, Byers K, Kaplan S L, Michael Scheld W, et al. 2017 InfectiousDiseases Society of America’s Clinical Practice Guidelines for HealthcareAssociated Ventriculitis and Meningitis. Clin Infect Dis. 2017

Toxicidad à Meningitis aséptica

Tsimogianni A, Alexandropoulos P, Chantziara V, Vassi A, Micha G, Lagiou F, et al. Intrathecal or intraventricular administration of colistin, vancomycin and amikacin for central nervous system infections in neurosurgical patients in an intensive care unit. Int J Antimicrob Agents. 2017; 49 (3): 389-90

Karaiskos I, Galani L, Baziaka F, Giamarellou H. Intraventricular and intrathecal colistin as the last therapeutic resort forthe treatment of multidrug-resistant and extensively drug-resistant Acinetobacter baumannii ventriculitis and meningitis: a literature review. Int J Antimicrob Agents. 2013 Jun;41(6):499-508.

A. baumannii ventriculitis/meningitis 2000 IU/kg (0.16 mg/kg)

35 weeks of gestationColistin was administered as colistimethate sodium (CMS) in a dose of 5 mg once daily, diluted in 2 mL of sterile normal saline given intraventricularly after removal of an equal volume of CSF

The Pediatric Infectious Disease Journal: March 2018 - Volume 37 - Issue 3 - p e79–e81

Doses reported in children range from 5000 (in infants) to 120,000 IU (divided in 2 doses)

Falagas ME, Bliziotis IA, Tam VH. Intraventricular or intrathecal use of polymyxins in patients with Gram-negative meningitis: asystematic review of the available evidence. Int J Antimicrob Agents. 2007;29:9–25.

MENSAJES

• Salvo colistin, no existe evidencia del uso intraventricular de antimicrobianos en pacientes neonatales

• Considerar en pobre respuesta a antibióticos sistémicos (clínica o esterilización de LCR), microorganismos multiresistentes que solo son sensibles a antibióticos que tienen pobre penetración en SNC

Uno de los target en las infecciones es el

fluido de revestimiento epitelial

Clinical Pulmonary Medicine Volume 20, Number 3, May 2013

El Fluido del revestimiento epitelial (epithelial lining fluid, ELF) es el líquido que recubre los alveolos.Las concentraciones en ELF parecen ser el mejor reflejo de las concentraciones intrapulmonares

• Las moléculas con PM < 1000 pasan fácilmente la pared capilar.

• El paso desde el intersticio al ELF por el epitelio alveolar, se torna más difícil por las uniones estrechas.

Otro sitio donde tiene que acceder el ATB es el interior de los macrófagos alveolares

Peso molecularMoléculas más grandes tendrán mayor dificultad para atravesar.

Grado de ionizaciónpKa es la fuerza que tienen las moléculas de disociarse.

pKa < 7,4 Carga (-)

pKa > 7,4 Carga (+)

Unión a proteínas• A mayor unión a

proteínas menor penetración

• La fracción libre es la difunde por hacia el ELF.

Lipofilia• A mayor lipofilia mejor

paso.

Log P Medida de laboratorio para el grado de lipoficidad de un fármaco

A mayor lipofilia mejor penetración y más rápida (ejemplo las quinolonas y rifampicina)

Intensive Care Med. 2006;32:775–779

Grado de inflamación en el alveoloA mayor grado mejor penetración

La razón concentraciones ELF/concentraciones plasma, es un porcentaje que indica una estimación de la penetración a nivel pulmonar.

Idealmente, ambas concentraciones deben ser medidas en algún punto del estado estacionario

Clinical Pulmonary Medicine Volume 20, Number 3, May 2013

El Blog De La Enfermera

Concentraciones ELF/concentraciones plasma >= 1

Levofloxacino Moxifloxacino

AzitromicinaClaritromicina

Tigeciclina

Amikacina 0,12-0,32

Concentraciones ELF/concentraciones plasma

Intensive Care Med. 2007;33:1519–1523Chest. 2005;128:545–552

Vancomicina 0,15Antimicrob Agents Chemother. 1993;37:281–286

Colistin 0

5

Chest. 2010;138:1333–1339.

Chest. 2011;139:232–233,

Hamilton Medical

Curr Opin Pulm Med 2015, 21:239–249

VAP: Ventilator-associated pneumonia VAT: ventilator-associated tracheobronchitis

• Las concentraciones en las vías respiratorias puede ser más bajo que en el torrente sanguíneo

• Las bacterias en este ambiente (106cfu/mm3) pueden requerir 10-25 veces la concentración inhibitoria mínima para actividad bactericida

La presencia de biofilm puede disminuir la eficacia de los antibióticos sistémicos debido a la falta de penetración

Terapia inhalatoria• Altas concentraciones en el

lugar de acciónMaximiza actividad bactericida (alcanza 10-20 veces la CIM)

• Baja exposición sistémicaChest 1997;111:955–62Am Rev Respir Dis 1985;132:761–5

Una técnica adecuada es clave

Hace su aparición tobramicina nebulizada

• En el tratamiento de la fibrosis quística en pacientes con colonización crónica por Pseudomonas aureginosa

Ramsey BW, Dorkin HL, Eisenberg JD, Gibson RL, Harwood IR, Kravitz RM, Schidlow DV, Wilmott RW, Astley SJ, McBurnie MA, et al. Efficacy of aerosolized tobramycin in patients with cystic fibrosis. N Engl J Med. 1993;328:1740–1746. Ramsey BW, Pepe MS, Quan JM, Otto KL, Montgomery AB, Williams-Warren J, Vasiljev-K M, Borowitz D, Bowman CM, Marshall BC, et al. Cystic Fibrosis Inhaled Tobramycin Study Group. Intermittent administration of inhaled tobramycin in patients with cystic fibrosis. N Engl J Med. 1999;340:23–30

TUBERBUT SOLUCIÓN PARA NEBULIZACION 300 mg/5 mL

TOBRAMICINA SOLUCIÓN PARA INHALAR POR NEBULIZADOR 300 mg/5 mLLABORATORIOS D & M PHARMA LTDA.

ZOTEON PODHALER CÁPSULAS PARA INHALACIÓN 28 mgNOVARTIS CHILE S.A.

ZOTEON SOLUCIÓN PARA INHALACIÓN 300 mg/5 mL NOVARTIS CHILE S.A.

Formulaciones antimicrobianas con registro para uso inhalatorio en Chile

COLENT LIOFILIZADO PARA SOLUCION INYECTABLE/NEBULIZACION 1.000.000 U.I.

EL RESTO NO REUNE LAS CARACTERISTICAS NECESARIAS PARAUNA FORMULACION PARA NEBULIZAR

Propiedades a considerar para una formulación inhalatoria adecuada

Tamaño partícula

Riesgo de tos y broncocontricciónOclusión de los filtros del ventilador

Wood GC, Boucher BA. Aerosolized antimicrobial therapy inacutely ill patients. Pharmacotherapy 2000;20:166–81.

ViscosidadContenido de sodio: 77-154 mEq/LTensión superficialOsmolalidad: 150-1200 mOsm/kgpH: 2,6-10Ausencia de sulfitos y fenoles

Propiedades no adecuadas

Tratamiento de neumonía asociada a la atención de salud y neumonía asociada a la ventilación mecánica en pacientes infectados con bacterias resistentes o que no responden a la terapia habitual

Drugs 2007; 67 (6): 903-914

Acinetobacter baumanii, PseudomonasAeruginosa, enterobacteriaceas productoras de carbapenemasas

La simpleza está lejos de nuestra práctica...

Usar suero fisiológico (no agua destilada, por riesgo de broncoconstricción)

LO HABITUAL....

Trials 15(1):486 · December 2014

El proceso de entrega de dosis por nebulización es altamente variable

Vyaire Medical

• 10-20% de una dosis administrada inhalatoriamente llega a tejido pulmonar

Cochrane Database Syst Rev 2006; 25: CD004197Crit Care Med 1985; 13: 81-4

Un 70-97 % de la dosis nebulizada se pierde en el circuito de la ventilación mecánica

Intensive Care Med (2013) 39:535–536

Sistemas de nebulizaciónNebulizador ultrasónico Tecnología de

nebulización a chorro

Pharmacotherapy 2010;30(6):562–584

Nebulizador ultrasónico Tecnología de nebulización a chorro

Tamaño de partícula (MMAD)

3.0–3.6 μm 2-5 μm

Desventajas -Alto costo y tamaño-Las moléculas se pueden desnaturalizar por altas temperaturas-Requiere limpieza con cada uso-Riesgo que se nebulice el solvente y no el medicamento-Deposito de medicamento en vía oral

-La entrega de medicamento se reduce con alta humedad-Las pérdidas de medicamentos se deben avolumen residual de la droga en la cámara, la impactación de partículas de aerosol en el circuito y la pérdida de droga a la atmósferaa través del extremo espiratorio-Podrían dar problemas con el tamaño de partícula adecuada

Pharmacotherapy 2001;21:534–9; Respir Care 2007;52:866–84

- Asegurar la sincronización paciente-ventilador- Revisar las especificaciones técnicas del nebulizador de su institución- Ocupar el máximo volumen del nebulizador- Usar nebulizadores que produzcan partículas de 1-5 um- Descontinuar la humidificación durante la nebulización- Coloque el nebulizador a 30 cm del tubo endotraqueal en el circuito

inspiratorio- Usar flujos mayores de 6 L/min

Am Rev Respir Dis 1984; 129: 211-5Clin Sci 1988; 74: 373-6Am Rev Respir Dis 1992; 145:1117-22

Eur Respir J 1990; 3: 1114-6Agents Actions 1990; 31: 225-8Am Rev Respir Dis 1992; 146: 383-8

RECOMENDACIONES PARA UNA MEJOR ENTREGA DE ANTIMICROBIANOS DURANTE LA NEBULIZACION

Establecer procedimientos locales

Dolovich MB, Dhand R. Aerosol drug delivery: developments in device design and clinical use. Lancet. 2011 Mar 19;377 (9770):1032–1045.Weers J. Inhaled antimicrobial therapy – barriers to effective treatrment.bAdv Drug Deliv Rev. 2015 May;85:24–43.

FDA Warning June 29, 2007

Aumento de mortalidad con colistin inhalado

N Engl J Med. 1975 Sep 4;293(10):471-5.

COLISTIN METABOLITOS ACTIVOS MUERTE

Por eso debe prepararse y administrarse inmediatamente para evitar riesgo de descomposición y reacciones de hipersensibilidad.

Monitorización• Riesgo de efectos adversos sistémico mucho más bajos que la

administración sistémica

• Podrían aparecer efectos adversos asociados a la nebulización, específicamente broncoconstricción, tos, apnea

Nikolaizik WH, Trociewicz K, Ratjen F. Bronchial reactions to the inhalation of high-dosetobramycin in cystic fibrosis. Eur Respir J 2002;20:122–6.Ramagopal M, Lands LC. Inhaled tobramycin and bronchial hyperactivity in cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol 2000;29: 366–70.

• Podría ser útil para prevenir broncoespasmo antes de cada nebulización

Chest 1999;116:775–88

Clin Infect Dis 1997; 24: 786-95

• Exposición ambiental de padres y trabajadores

• Ideal que el paciente esté en habitaciones con presión negativa

Balmes JR, Estacio PL, Quinlan P, Kelly T, Corkery K, Blanc P. Respiratory effects of occupational exposure to aerosolized pentamidine. J Occup Environ Med 1995;37:145–50.

Mayor riesgo de resistencia?Terapia inhalada à Menos resistencia (teoría de concentraciones muy altas y erradicación de organismos altamente resistentes)?

Curr Opin Pulm Med 2015, 21:239–249

Deberíamos guiarnos por los índices PK/PD

Clinical Pulmonary Medicine Volume 20, Number 3, May 2013

Gentamicina

• Muy hidrosoluble

PM= 683.68 g/mol

• Bronquiectasis No-FQ• Adultos• Randomizado• 80 mg nebulizado dos veces al día• Seguridad: broncoespasmo, sabor

desagradableAm J Respir Crit Care Med 2011;183:491–499.

Sin información en niños

Y la amikacina...• 28 adultos con ventilación mecánica• Amikacina nebulizada 400 mg cada 12 h (sin tratamiento sistémico)• Nebulizador “vibrating mesh nebulizer Pulmonary Drug Delivery System (PDDS)”

Tiempo [ELF] (mg/L) [SUERO] (mg/L)

Peak 976(136-16128)

0,9(0.6-1.7)

Crit Care. 2009;13:R200.

AGAIN....

DOSIS BASADA EN PESO

Estudio PKPacientes adultos VM

Amikacina nebulizada 60 mg/kg/dosis cada 24 horasResultados PK adecuados

J Antimicrob Chemother 2016; 71: 3482–3486

COLISTIN

• Acinetobacter spp.• Pseudomonas spp

Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine Vol. 36 No. 1/2015

La reconstitución del colistimetato en una solución acuosa y su almacenamiento durante más de 24 h da como resultado un aumento en las concentraciones de colistin base en solución, aumentando el potencial de toxicidad pulmonar

Medina J, Paciel D, Noceti O, Rieppi G. Actualización acerca de colistina (polimixina E): aspectos clínicos, PK/PD y equivalencias. Rev Méd Urug. 2017; 33 (3): 79-114

Intentar utilizar inmediatamente

preparado y no guardar

No tiene efecto post-antibiótico por eso se debe dar cada 8 horas

Colistin20 pacientes críticos adultos con traqueobronquitis asociada a ventilaciónTerapia inhalatoria con colistimetato nebulizado 1.000.000 UI cada 8 horas por 7 días (sin tratamiento sistémico) Concentraciones de ELF medidas por LBA

Hora [ELF] (mg/L) [SUERO] (mg/L)

1 6,7 1,28 2,0 0,3

Intensive Care Med. 2012 Nov;38(11):1779-86

Concentraciones a tiempo 4 podrían estar bajo punto de corte de Pseudomonas, por lo que plantean dosis mas altas (2.000.000 UI cada

8 horas)

Muy poca absorción sistémica

6 neonatosColistimetato 120.000 UI/dosis

Above the MIC breakpoint of 2 μg/mL set by the US Clinical and Laboratory Standards Institution for A. baumannii, K. pneumoniae and P. aeruginosa

Bajo EUCAST MIC breakpoints P. aureginosa <4 mcg/mL

ESQUEMAS UTILIZADOS EN NEONATOS

Revista Dx n Dosis CMS Eventos adversos (EA)

Pediatr Pulmonol. 2011

Neumonía asociada a ventilación

8 121.000 UI/kg dosis cada 12 h

Sin EA

Eur J Pediatr. 2012

Neumonía asociada a ventilación

3 151.000 UI/kg cada 12 h Sin EA

Pediatric Pulmonology 2014

Neumonía asociada a ventilación

8(EG 25-36 sem)

1,000,000 UI (33.4 mg) cada 12 horas

Sin EA

Pediatr Infect Dis J 2015

Neumonía asociada a ventilación

6(media 39 (32-39))

120.000 UI/DOSIS(autores recomiendan cada 12 h)

Sin EA

MENSAJES

• La administración de antibióticos inhalados podría representar ventajas frente al tratamiento sistémico, aunque en neonatos recién comienza a existir evidencia.

• La técnica de nebulización es clave para un correcto desempeño de esta forma de administración

COMENTARIOS FINALES

“Antimicrobianos por vía o administración inhabitual:

Infusión continua, intratecal, inhalatoria y Lock Therapy”

Agradecimientos a: Dra Giannina IzquierdoEquipo enfermería UPC