ENFERMEDADES HEREDITARIAS RELACIONADAS … · aplicación conjunta de la biología molecular y la...

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ENFERMEDADES HEREDITARIAS RELACIONADASCON DEFECTOS GENÉTICOS DEL

TRANSPORTE TUBULAR RENALDra. Cristina Ibarra*

La nefrona representa la última “barrera”entre el medio interior y el exterior y es laencargada de reabsorber, a partir del filtradoglomerular, todas las sustancias que el organis-mo debe conservar para mantener la homeos-tasis del medio interior. Los túbulos renales nosólo absorben las sustancias que requieren parasu metabolismo sino que también secretan losresiduos desechables de manera tal que la orinaconstituye un reflejo fiel de la homeostasis delorganismo.

En este punto es importante establecer unadistinción entre la eliminación de una cantidadexcesiva de sustancia por la orina, consecutiva auna producción exagerada por el organismo, o laresultante de la imposibilidad de la nefrona dereabsorberla por anomalías relacionadas con sucapacidad de transporte.

En este último caso podemos hablar detubulopatías asociadas directa o indirectamente alos sistemas de transporte de los túbulos renales.Las anomalías directamente asociadas a los meca-nismos de transporte tubular pueden representaruna anomalía primaria del transporte tubular, casisiempre hereditaria, o ser la consecuencia de untrastorno secundario a otras enfermedades o aadministración de fármacos o tóxicos.

En los últimos años se han desarrollado im-portante avances en el conocimiento de los me-canismos implicados en las enfermedades here-ditarias relacionadas con anomalías tubularesrenales. Estos avances fueron el resultado de laaplicación conjunta de la biología molecular y lafisiología al estudio de los sistemas de transporte

presentes en la nefrona.En este capítulo nos hemos concentrado en

aquellas tubulopatías hereditarias en las que seconocen las alteraciones del gen, su implicanciaen la correspondiente proteína de transporte, lafisiopatología resultante y sus consecuencias clí-nicas.

El propósito es describir los avances que sehan realizado en la comprensión de tubulopatíashereditarias a fin de mostrar que esos conocimien-tos servirán para desarrollar nuevas terapiasgénicas para el tratamiento de patologías renales.

ALTERACIONES EN LANEFRONA PROXIMAL

Cist inuriaLa cistinuria es un trastorno autosómico re-

cesivo con una prevalencia promedio de 1/7.000nacimientos. La enfermedad es causada por undefecto en el transporte de cistina y aminoácidosdibásicos (ornitina, arginina y lisina) a través dela membrana apical de túbulos proximales renal(Figura 1) y células epiteliales del yeyuno intes-tinal. La cistina no reabsorbida precipita debidoa su baja solubilidad y forma cálculos renales queproducen obstrucción, infección y finalmenteinsuficiencia renal. La cistinuria representa el 1-2% de las litiasis renales en adultos y el 6-8% enniños. De acuerdo a su fenotipo, se clasifican entipo I y tipo no-I. Los heterocigotos tipo I sonsilenciosos mientras que los heterocigotos tipono-I presentan intensidades variables en la excre-ción de cistina y aminoácidos dibásicos. Lospacientes que excretan mas de 1000 µmol decistina por gramo de creatinina se consideranhomocigotos.

* Profesora Adjunta del Departamento de Fisiología, Facultad deMedicina, Universidad de Buenos Aires. Investigadora Indepen-diente del CONICET. E-mail: [email protected]

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La cistinuria tipo I representa más del 60% delos casos hallados y se asocia con mutaciones enel gen SLC3A1 que codifica la síntesis del trans-portador de aminoácidos básicos de alta afinidad(rBAT) (Figura 2). Por otra parte, el gen quecausa la cistinuria tipo no-I fue identificado comoSLC7A9, el cual codifica el transportador deaminoácidos b0,+AT (Figura 2). Ambos transpor-tadores intervendrían en la reabsorción luminalde aminoácidos dibásicos (AA+) y cistina (CssC)(Figura 1).

Datos de la bibliografía (1) señalan a rBAT yb0,+AT como las subunidades pesada y liviana deltransportador de aminoácido heteromérico (sis-tema b0,+) unidas por un puente disulfuro (Figu-ra 2). Sin embargo, algunos estudios demuestrandiferente niveles de expresión de dichassubunidades a lo largo del túbulo proximal renallo que indica que proteínas adicionales podríanestar involucradas en el transporte de amino-ácidos dibásicos.(1)

Intolerancia a proteínas lisinúricasLa intolerancia a proteínas lisinúricas (IPL)

es una rara enfermedad autosómica recesiva cau-sada por un defecto en el transporte deaminoácidos dibásicos en la membrana basola-teral de células epiteliales intestinales y renales(Figura 1). Se caracteriza por una reducida ab-sorción intestinal de lisina, ornitina, arginina,disminución de su concentración plasmática yaumento de su excreción renal. Los pacientes

La subunidad pesada rBAT está unida con la subunidad livianab0,+AT mediante un puente disulfuro. Los resíduos de cisteínainvolucrados en este enlace (S-S) están local izadosextracelularmente en el domino transmembrana (TM) de lacadena pesada (gris oscuro) y el dominio extracelular de lacadena liviana. La cadena pesada es una glicoproteína con unprominente dominio extracelular similar a las glucosidasasbacterianas. La cadena liviana es una proteína no glicosilada con12 dominios putativos TM.

Figura 2Representación esquemática de

un transportador deaminoácidos heteromérico

Figura 1Mecanismo de transporte de diferentes aminoácidos

a través del túbulo proximal renal

La reabsorción de aminoácidos básicos(AA+) se produce a través de dos sistemasde transporte heteromérico (b0,+) e (Y+,L)ubicados en la membrana apical ybasolateral, respectivamente. La cistina(CssC) también ingresa vía el sistema b0,+

y se reduce rápidamente a cisteína. Lareabsorción de aminoácidos neutros (AA0)se realiza a través de un transportador (T)dependiente de Na+ en la membrana apicale independiente de Na+ en la membranabasolateral. La salida de AA0 de la célulaepitelial puede darse también a través delsistema de transporte heteromérico (L)formado por una subunidad pesada 4F2hcy liviana LAT-2.

presentan aciduria orótica y disfunción del ciclode la urea con hiperamonemia tras una ingestaelevada de proteínas.

Los principales síntomas clínicos incluyenvómitos, diarrea, retardo en el crecimiento, hepa-toesplenomegalia, episodios de coma hiperamo-


niémico y osteoporosis.El defecto fundamental son mutaciones del

gen SLC7A7 que codifica la síntesis de la proteínay+LAT-1 (Figura 1). Esta proteína inducen unsistema de transporte de aminoácidos hete-romérico (sistema y+, L) cuando co-expresa con4F2hc (Figura 2). Aunque se han podido identi-ficar diferentes mutaciones en el gen SLC7A7asociadas a pacientes con IPL es difícil estableceruna correlación genotipo-fenotipo debido a laextensiva variabilidad clínica asociada con elmismo genotipo.(2) No debe descartarse que otrosfactores, además de las mutaciones en SLC7A7,podrían tener un rol en la patogénesis y manifes-taciones clínicas de la enfermedad.

Enfermedad de HartnupEs una enfermedad hereditaria autosómica

recesiva que involucra el transporte intestinal yrenal de aminoácidos neutros. Se caracteriza porerupción cutánea de tipo pelagroide, ataxiacerebelosa completamente reversible, que coin-cide con exacerbación de lesiones cutáneas,cefaleas frecuentes y tenaces, trastornos psiquiá-tricos que se entienden desde inestabilidad hastaverdadero delirio con alucinaciones y, por últi-mo, aminoaciduria constante de origen renal.

Recientemente, Nozaki y col.(3) informaron

que una mutación genética en el cromosoma5p15 reduciría la reabsorción renal de un grupode aminoácidos neutros. De acuerdo al modelopostulado, estos aminoácidos (AA0) serían trans-portados a través de la membrana apical ybasolateral del túbulo proximal renal por unsistema de transporte de aminoácidos neutrosdependiente de sodio (T AA0) e independientede sodio (T), respectivamente (Figura 1). Sinembargo, la amplia variedad de fenotipos clíni-cos de la enfermedad de Hartnup sugiere queotros factores de origen genético o adquiridopueden contribuir a los síntomas clínicos des-criptos.(4)

Alteraciones en el transportede glucosa y galactosa

Un defecto genético en el transportador deglucosa-Na+ tipo SGLT1 resulta en malabsorciónde glucosa y galactosa. Esta condición es auto-sómica recesiva y los pacientes presentan dia-rreas acuosas severas con deshidratación graveen el recién nacido. En algunos casos aparecetambién glucosuria. La morfología intestinal y laactividad disacaridasa son normales.(5) La gluco-suria renal congénita es postulada como un de-fecto de SGLT2 (Figura 3) aunque el gen huma-no para este transportador no ha sido caracteri-

La reabsorción de glucosa a través del epitelio tubular es mediada porel cotransportador Na+/glucosa (SGLT2) ubicado en la membranaapical y el transportador facilitado de glucosa (Glut-2) ubicado en lamembrana basolateral. La proteína Glut-2 puede ser caracterizada por12 dominios transmembrana (TM) y los extremos N- y C-terminal

dirigidos hacia el lado citoplasmático de la membrana. Los pacientes con el síndrome de Bickel-Fanconi tienen una mutación puntual en el exon 6 quetrunca la síntesis de Glut-2 en el 6o dominio TM (R301X). La pérdida de varios segmentos TM del extremo C-terminal (círculos blancos) impide el cambioconformacional de Glut-2 y en consecuencia altera el transporte de glucosa.

Figura 3Modelo de reabsorción renal de glucosa en el túbulo proximal renal


zado y ninguna mutación fue identificada. Lospacientes presentan glucosuria sin hiperglucemiay el transporte de otros azúcares así como lautilización de glucosa por otros tejidos no estáafectado.(5)

Síndrome de DentEl síndrome de Dent es un desorden renal

hereditario caracterizado por hipercalciuria, for-mación de cálculos renales y proteinuria tubular.Esta síndrome también es conocido comourolitiasis familiar con herencia ligada al sexo,raquitismo hipofosfatémico recesivo o prote-inuria idiopática de bajo peso molecular. Afectapredominantemente a los varones. Las mujeresportadoras del síndrome de Dent son asintomá-ticas, aunque presentan proteinuria tubular levey grados variables de hipercalciuria.(6,7)

Estudios recientes han permitido determi-nar que los genes causales del síndrome de Dentse localizan en la región Xp11.22. Una bús-queda de genes que se expresan en el riñónpermitió identificar en esta región un genque codifica la síntesis de un canal de Cl–

denominado ClC-5. Estudios moleculares deClC-5 demostraron que las mutaciones queresultan en una pérdida funcional del canalestán relacionadas con la enfermedad deDent. Estas mutaciones fueron recientemen-te demostradas en niños japoneses e italia-nos con algunas de las anomalías del síndro-me de Dent.(6,7)

ClC-5 forma parte de una amplia familiade canales de cloro dependiente de voltaje(8)

y está presente en diferentes tejidos inclu-yendo epitelio renal, alveolar, endotelioaórtico y células musculares lisas.(9) El hechoque no se han descriptos alteraciones fun-cionales en órganos distintos que el riñón depacientes con síndrome de Dent hace pen-sar que otros mecanismos compensatoriode ClC-5 podrían estar presente en dichosórganos.(9)

En el riñón, ClC-5 se expresa predomi-nantemente en el túbulo proximal (particu-larmente en el segmento S3) dentro de vesí-culas intracelulares (Figura 4).(9) En base a laco-localización de ClC-5 con la H+/ATPasa entúbulo proximal(10) se postula que ClC-5 pro-vee una conductancia de cloruro adecuada

para la acidificación endosomal.(11) La mutaciónfuncional de ClC-5 podría limitar la entrada delprotón, y en consecuencia la acidificación, lo quellevaría a una inhibición de la endocitosis, impi-diendo la reabsorción de proteínas de bajo pesomolecular provenientes del ultrafiltrado (Figura4). Si bien este modelo es atractivo porque expli-ca la proteinuria de la enfermedad de Dent, estu-dios de corrientes de Cl– a través de ClC-5 expre-sado en la membrana plasmática muestran queeste ión se mueve desde el fluido extracelularhacia el citoplasma mas que en dirección opuesta.Si una orientación similar ocurre en los endoso-mas, el Cl– se movería hacia el citoplasma y nohacia el lumen del endosoma como muestra laFigura 4.(9)

Por otra parte, soluciones ácidas inhiben lascorrientes de ClC-5, lo que hace difícil pensar queestos canales faciliten directamente la acidifica-ción endosomal. En consecuencia, el rol de ClC-5

Un diagrama esquemático que muestra la posible relación entre H+/ATPasa y los canales de Cl– tipo CIC-5 en el proceso de acidificaciónendosomal. La alteración de la función del CIC5 por mutacionesgenéticas en el síndrome de Dent impediría la acidificación de lasvesículas endosomales y en consecuencia la reabsorción de proteínasfiltradas de bajo peso molecular.

Figura 4Mecanismo de acidificación de los endosomasde las células epiteliales del túbulo proximal


en la función endosomal puede ser diferente omás complejo que la descripta.

La relación de ClC-5 con la homeostasis delcalcio necesita también ser clarificada. En unreciente trabajo se informó que la paratohormona(PTH) restauró los niveles de expresión de ClC-5disminuidos en ratas tiro-paratirodectomizadas,pero fue difícil discernir si se trata de un efectodirecto o indirecto de la PTH sobre ClC-5.(12)

Recientemente dos laboratorios obtuvieronindependientemente ratones con el gen ClC-5anulado (knockout ClC-5) que dan un fenotipomuy similar al síndrome de Dent.(13, 14) El estudiode estos modelos ayudará a entender con claridadla correlación entre los defectos en el gen ClC-5 yel fenotipo observado en el síndrome de Dent.

Acidosis tubular renal proximalLa acidosis tubular renal proximal (ATRp)

resulta de una alteración en la reabsorción debicarbonato (HCO

3–) en el túbulo proximal re-

nal. Es una rara enfermedad que se transmite concarácter autosómico recesivo y está asociada aotras anomalías tales como retraso mental, glau-coma, cataratas y queratopatía en banda.(16) Laprimer descripción data de 1967(15) cuando Ro-dríguez Soriano describe un grupo de niños quepresentan un defecto circunscripto a la reabsor-ción tubular de HCO

3– en el túbulo proximal,

con indemnidad de los mecanismos de transpor-te del resto de las substancias. No se acompañabade otras alteraciones asociadas ni en esos pacien-tes se demostró algún tipo de transmisióngenética.

Normalmente, el 85% del bicarbonato filtra-do se reabsorbe a través de las células epiteliales

del túbulo proximal vía el intercambiador Na+/H+

(NHE3) ubicado en la membrana apical y el co-transportador Na+/HCO

3– (NBC1) situado en la

membrana basolateral (Figura 5).La anhidrasa carbónica tipo II (AC II) inter-

viene activamente en la formación de H+ y HCO3–

en las células del túbulo proximal, mientras quela anhidrasa carbónica tipo IV (AC IV) lo hace enla formación de H

2CO

3 en el líquido tubular.

Mutaciones en los genes que codifican lasproteínas involucradas en el manejo ácido-base anivel proximal podrían dar como resultado unaATRp. Recientemente, se informó mutacionesen el gen SLC4A4 que codifica la síntesis delcotransportador NBC1 en dos pacientes japone-ses con ATRp y anomalías oculares.(16)

Un análisis funcional del NBC1 mutado encélulas transfectadas reveló una reducción del50% en la actividad del co-transportador NBC1.(16)

Ambos pacientes presentaron cataratas, glauco-ma y queratopatía en banda que podría ser con-secuencia de las mutaciones del NBC1. NBC1 esel encargado de transportar Na+ y HCO

3– fuera

del estroma corneal y dentro del humor acuosopara mantener la transparencia de la córnea.(17)

Un impedimento del transporte de HCO3– en el

epitelio corneal podrían explicar las anomalíasoculares que se asocian a la ATRp.

Síndrome de FanconiEl síndrome de Fanconi se caracteriza por

glucosuria, aminoaciduria generalizada, hiper-fosfaturia, hipercalciuria, hipernatruria,acidosis tubular de tipo proximal con pérdidade bicarbonatos, proteinuria, y raquitismovitamino D-resistente.

La anhidrasa carbónica tipo II (AC II) intervieneactivamente en la formación de H+ y HCO3

–. Elflujo de H+ de la célula al lumen tiene lugar vía elintercambiador apical Na+/H+ (NHE3) y en me-nor extensión la H+ATPasa. El HCO3

– sale desdela célula hacia el intersticio vía el cotransportadorbasolateral Na+/ HCO3

- (NBC1).

Figura 5Mecanismos de transporte que participan en la reabsorción de HCO

3–

en las células del túbulo proximal


El término síndrome de Fanconi se utilizapara designar cualquier disfunción tubularproximal compleja, independientemente de laetiología responsable. Este síndrome puede apa-recer con carácter idiopático o ser secundario aenfermedades genéticas o adquiridas.

Una de las causas del síndrome de Fanconisecundario en la infancia es la cistinosis, peroexisten otras anomalías de transporte tubularde origen metabólico que se reconocen comotales.

Cis t inos i sLa cistinosis es un desorden del metabolis-

mo heredado de modo autosómico recesivo quese caracteriza por una continua acumulación decistina en el interior de los lisosomas. El resulta-do es la precipitación de cistina en forma decristales en todos los tejidos del organismo.(18)

Los síntomas iniciales de la cistinosis queresultan de la incapacidad de los túbulos renalespara reabsorber pequeños solutos causan el sín-drome de Fanconi, el cual es seguido por altera-ciones oculares, tiroideas, hepáticas, pancreá-ticas, cerebrales, pulmonares, musculares, etc.Los niños con cistinosis excretan de 2 a 6 litrosde orina diluida por día que puede conducirlos ala muerte por deshidratación. La concentraciónde cistina en orina es elevada pero no precipitacomo en la cistinuria porque la orina es diluida yalcalina.

Los pacientes con cistinosis presentan unanefritis intersticial crónica que a medida que laenfermedad progresa a su estadio final evolucio-na con degeneración tubular, proliferaciónendotelial en los glomérulos, necrosis y hiali-nización glomerular con engrosamiento de pare-des arteriolares y células gigantes multinucleadas.

El defecto básico reside en el transporte decistina y otros pequeños solutos a través de lamembrana lisosomal que impide la salida de lacistina acumulada en su interior. Los pacientescon cistinosis presentan mutaciones en el genCTNS que codifica la síntesis de la proteína quetransporte cistina denominada cistinosina.(18) Sehan descripto hasta el presente más 50 diferen-tes mutaciones del gen CTNS siendo las máscomunes deleciones de tamaño variable entre 60y 250 pb que pueden ser fácilmente detectadaspor PCR.(19)

Síndrome de Bickel-FanconiEl síndrome de Bickel-Fanconi (SBF) es una

rara enfermedad autosómica recesiva que produ-ce alteraciones en el metabolismo de loscarbohidratos. Se caracteriza por una acumula-ción de glucógeno hepatorrenal con hipergalac-tosemia, hipoglucemia de ayuno e hiperglucemiapostprandial y por una disfunción del túbuloproximal renal. Recientemente se ha establecidoque este síndrome resulta de un defecto en laproteína facilitadora del transporte de glucosa,Glut2, presente en la membrana celular de dife-rentes tejidos incluyendo hígado, riñón, célulasbeta del páncreas y células de la mucosa intesti-nal. Hasta el presente se han descripto 6 isoformasde Gluts que se diferencian entre sí por la espe-cificidad de tejido y de sustrato aunque exhibenun alto grado de homología en su secuencia deaminoácidos. Transportan glucosa pero tambiénotras hexosas con diferente cinética y eficiencia,de acuerdo a un modelo de conformación alter-nativa donde la proteína de transporte unida alsustrato está dirigida hacia el exterior o hacia elinterior de la membrana celular (Figura 3).(20)

Glut2 está principalmente involucrado en lahomeostasis de glucosa a través de su rol en laabsorción intestinal, reabsorción renal, capta-ción y liberación hepática y como sensor deglucosa en las células beta pancreáticas produc-toras de insulina. La glucosa es tomada en elintestino y reabsorbida en el túbulo proximalrenal por transportadores de glucosa-Na+ (SGLT2)y liberados a la circulación vía Glut2 situado enla membrana basolateral de las células epiteliales(Figura 3).

Los pacientes con SBF presentan alteracionesen el crecimiento, raquitismo y acumulación deglucógeno en hígado y riñón durante la infancia.En estos pacientes se observa también un defectoen la capacidad de reabsorción del túbulo proximalrenal que se manifiesta en glucosuria, aminoa-ciduria, acidosis tubular renal e hiperfosfaturia.(20)

Un mecanismo compatible con los síntomasclínicos observados en pacientes con SBF fuepropuesto por Santer y col.(21) Ellos señalan quela hiperglucemia postprandial sería consecuen-cia de una insuficiente incorporación de glucosapor el hígado y de un significativo defecto en lasecreción de insulina. Un impedimento en laliberación de glucosa hepática y una alteración


en la reabsorción renal serían responsables de lahipoglucemia observada en ayunas. Un aumentoen la concentración de glucosa en los hepatocitosinhibe la degradación de glucógeno y produce suacumulación, lo que podría explicar la hepatome-galia observada en pacientes con SBF.

Como consecuencia de la alteración de trans-porte de glucosa a través de la membrana baso-lateral de las células del túbulo proximal, se acu-mula glucógeno renal e impide, por mecanismosaún desconocidos, otras funciones tubularescaracterísticas de la nefropatía tipo Fanconi comola glucosuria de intensidad desproporcionada.

El transporte intestinal de monosacáridostambién podría estar alterado como consecuen-cia del defecto del transportador Glut2. Si bieneste defecto no es suficiente para impedir elaumento de glucosa plasmática por arriba de surango normal, podría ser responsable de la malaabsorción y diarrea observada en algunos pacien-tes con SBF.

Un completo estudio realizado en pacientescon diagnóstico clínico de SBF demuestra que unamplio espectro de mutaciones en el gen de laproteína Glut2 es el defecto básico en estospacientes.(22) Ninguna de esas mutaciones sonparticularmente frecuentes, lo que hace muylaborioso un diagnóstico molecular. La prevalen-cia total de las mutaciones en el gen de Glut2parece ser baja como se deduce del hallazgo quesólo en el 74% de los pacientes con un diagnós-tico genético de SBF, las mutaciones sonhomocigotas para una mutación dada. Este nú-mero se corresponde con el porcentaje de co-sanguineidad informado en familias con SBF(71%). Hasta el presente un número pequeño demutaciones con sentido equivocado (missense)ha sido informado, lo que hace aún prematurodiscutir una correlación genotipo-fenotipo enpacientes con SBF. Las mutaciones en el gen deGlut2 también fueron detectadas en pacientescon signos clínicos atípicos tales comomalabsorción intestinal, falla en el crecimiento ehiperfiltración renal, lo que indica que lahepatomegalia no es una condición necesariapara el diagnóstico de SBF y que la hiperfiltraciónpuede ser un signo de la enfermedad.(23)

Finalmente es interesante comparar el es-pectro de mutaciones en el gen de Glut2 con lasmutaciones descriptas en otros genes que codi-

fican para transportadores de glucosa.Diferentes mutaciones en el gen de Glut1

fueron recientemente descriptas en pacientescon el denominado “síndrome de la proteínatransportadora de glucosa”.(24-26) Estos pacientespresentan una baja concentración de glucosa enel fluido cerebroespinal lo que provoca unaprogresiva microcefalia, retardo en el crecimien-to, ataxia y disturbios de comportamiento. Encontraste con el SBF, se transmite de maneraautosómica dominante con una relación impor-tante de casos esporádicos atribuidos a mutacio-nes de novo. En pacientes deficientes en Glut1,todas las mutaciones detectadas fueron sólo ob-servadas en familias únicas y ninguna de ellas secorresponden con alguna de las mutacionesdescripta para el gen que codifica para Glut2siendo que ambos genes son altamentehomólogos. Esto demuestra que mutaciones co-munes no existen dentro de la familia de genesque codifican para transportadores de glucosa.

ALTERACIONES ENLA NEFRONA DISTAL

Síndrome de Bartter y GitelmanEl Síndrome de Bartter (SB) se transmite de

manera autosómica recesiva y se asocia a alcalosismetabólica, hipocalemia e hiperaldosteronismocon presión arterial normal, aumento de la acti-vidad de la renina, hiperprostaglandinemia ehiperplasia del aparato yuxtaglomerular.(27-30)

La enfermedad puede ser clasificada en dosdistintos fenotipos. Uno, denominado síndro-me de Bartter ante o neonatal, caracterizadopor hidrocefalia, episodios graves de pérdidade sal y agua, alcalosis hipocalémica, hipercal-ciuria y aparición temprana de nefrocalcinosis,es la forma más severa del SB.(30) El otro, deno-minado síndrome de Bartter típico, es más levey tiene aparición mas tardía, durante los prime-ros años de la vida. Se caracteriza por marcadapérdida de sales e hipocalemia, poliuria, poli-dipsia, contracción de volumen, debilidad mus-cular y retardo del crecimiento. Menos frecuen-te es la presencia de hipercalciuria y nefrocal-cinosis, hallazgo relevante en el síndrome deBartter neonatal.(28)

Los síntomas clínicos de pacientes con SB


sugieren un defecto primario en el funcionamien-to del asa gruesa ascendente de Henle. El co-transportador Na–K–2Cl (NKCC2) es el mediadorapical de la reabsorción de Na+ y Cl– en esa partedel nefrón y su pérdida funcional puede conducira las alteraciones descriptas en SB (Figura 6).

En pacientes con SB neonatal referidos lue-go como SB tipo I se identificaron diferentestipos de mutaciones en el gen SLC12A1 quecodifica el NKCC2.(31, 32) Sin embargo, hallazgosrecientes han establecido la heterogeneidadgenética del SB neonatal.(30, 33) Algunos pacientestienen mutaciones en el gen KCNJ1 que codificael canal de K+ (ROMK) ubicado en la membranaapical del asa gruesa de Henle y en el túbulocolector cortical.(33, 34) Estos pacientes referidoscomo SB tipo II (Figura 6) tienen una hipocalemiamenos severa que el SB tipo I debido al impedi-mento de secretar K+ por la nefrona distal y elreemplazo de ROMK por un canal de K+ quemedia el 80% de la conductancia del K+ en el asagruesa de Henle.(33) Sin embargo, no todos lospacientes con mutaciones en ROMK tienen mo-derada hipocalemia y en estudios realizados enratas usando bloqueantes específicos de ROMKse ha observado una normal excreción urinariade K+.(35) Por lo tanto será necesario un modelode ratones con el gen KCNJ1 anulado (knockoutROMK) para entender los defectos en ROMK y elfenotipo observado en el SB tipo II.

El SB tipo III es causado por mutaciones enel gen ClCNKB que codifica para un canal de Cl–

tipo ClC-Kb(36) ubicado en la membrana baso-lateral del asa gruesa de Henle (Figura 6). Sualteración resulta en el fenotipo de SB típico queincluye pérdida de sales, alcalosis hipocalémicae hipotensión. Es interesante señalar que en lospacientes con SB tipo III es rara la nefrocalcinosis,a diferencia de los tipo I y II en que se constituyeen un marcador distintivo del tipo de SB.

Recientemente se describe un IV tipo deBartter antenatal, por alteración de un llamadoBSND que se localiza en el cromosoma 1p y queasocia la sordera neurosensorial a la falla renalcrónica. Fenotípicamente se expresa en el asadelgada y gruesa ascendente de Henle y en lascélulas claras del oído interno.

Es interesante diferenciar el SB del síndromede Gitelman (SG). El SG es un desorden tubularhereditario que se manifiesta por alcalosis meta-bólica hipocalémica en combinación conhipomagnesemia e hipocalciuria. Los pacientespresentan episodios repetidos de tetania acom-pañado algunas veces por dolor abdominal yfiebre. Se transmite por herencia autosómicarecesiva y está causada por mutaciones del genSLC12A3 que codifica el co-transportador Na+/Cl– sensible a tiazidas (NCCT) localizado en lamembrana apical del túbulo contorneadodistal.(37, 38) El SLC12A3 pertenece a la misma

La reabsorción de Cl– ocurre a través delcotransportador Na+-K+-2Cl– (NKCC2)ubicado en la membrana apical y el canal deCl– (CIC-Kb) ubicado en la membranabasolateral. El K+ que entra en la célula porel cotransportador NKCC2 se recicla ha-cia la luz a través del canal de K+ (ROMK).La diferencia de potencial eléctrico lumenpositivo generado por la entrada de Cl– ysalida de K+ al fluído luminal facilita eltransporte de Ca2+ y Mg2+ del lumen alintersticio vía paracelular a través de laparacelulina-1. En el síndrome de Barttertipo I está alterado el NKCC2, en el tipo IIel ROMK y en el tipo III el CIC-Kb.

Figura 6Vías de transporte transcelular y paracelular en el asa gruesa de Henle


familia de genes que el SLC12A1, identificadocomo responsable del SB tipo I y ambos codifi-can para proteínas transportadoras de sales deltipo Na–(K)-Cl. El estudio genético de familiascon SG confirman que las mutaciones en el genSLC12A3 fueron identificadas en todos los pa-cientes con SG, por lo que el análisis de este genpuede ser un poderoso diagnóstico diferencialentre el SB y SG.

Los pacientes con SG son refractarios a lastiazidas porque el co-transportador Na+/Cl– estáconstitutivamente inhibido y presentan hipocal-ciuria debido a la persistente estimulación de laabsorción del calcio por el túbulo distal. Elimpedimiento de la absorción de NaCl en parale-lo con un incremento en la reabsorción de Ca+2

que acompaña al SG, lo distingue de SB y refuerzalas conclusiones que indican que el Ca+2 entra alas células del túbulo distal por canales de Ca+2

activados por voltaje.(39)

H ipomagnesemia -h ipe rca l c iu r i af ami l i a r

La hipomagnesemia familiar con hipercal-ciuria y nefrocalcinosis (HHNCF) es un desordentubular caracterizado por hipomagnesemia, hi-percalciuria, nefrocalcinosis grave y insuficien-cia renal progresiva. Es un síndrome heredadocon carácter autosómico recesivo y es un defec-to primario en la absorción de magnesio en el asagruesa de Henle que conduce a una severa hipo-magnesemia. En los pacientes no se observaalteración en la reabsorción de ClNa.(40, 41)

En pacientes con HHNCF se identificaronmutaciones en el gen PCLN(42) que codifica parauna proteína, la paracelulina-1, que facilita eltransporte de Mg+2 en las uniones estrechas delasa ascendente de Henle (Figura 6). El análisisde las mutaciones mostró que está afectado elprimer dominio extracelular de la paracelulina-1que actúa como puente de los espacios interce-lulares y facilita la conductancia paracelular.(43)

Las mutaciones en la paracelulina-1 resultan enun aumento de la resistencia eléctrica de la uniónparacelular que impide la reabsorción del Mg+2.(44)

Síndrome de LiddleEl síndrome de Liddle o pseudohiperaldos-

teronismo es una forma autosómica dominantede hipertensión humana asociado con hipocale-

mia, alcalosis metabólica y bajos niveles plasmá-ticos de renina y de aldosterona.(45) Las anorma-lidades clínicas en los pacientes afectados sepuede corregir por una dieta con bajo contenidoen Na+ más antagonistas del canal de Na+ epitelialde la nefrona distal (ENaC), pero no por antago-nistas de mineralocorticoides.(46, 47) Esos hechossugieren que la hipertensión de esos pacientesresulta de una reabsorción excesiva de Na+ en elriñón. El ENaC se encuentra fundamentalmenteen las células principales del túbulo colector,donde es responsable de la entrada de Na+ através de la membrana luminal a favor de ungradiente electroquímico generado por la bom-ba Na+/K+ ATPasa (Figura 7).

Está compuesto de tres subunidades homólo-gas (abg) y cada una de ellas contiene un motivoPY conservado en su carboxilo terminal (Figura7). En todos los casos de síndrome de Liddlemapeados hasta el presente se han descriptomutaciones en los genes que codifican lassubunidades bENaC y gENaC en el correspon-diente motivo PY.(48)

Recientemente se demostró que el motivoPY se enlaza al dominio rico en triptófano deno-minado WW de la proteína Nedd4, presente entodos los tejidos que expresan ENaC.(49) Nedd4contiene también un dominio HECT que actúacomo ligasa en la unión de ubiquitinas. La unióndel dominio WW al motivo PY del ENaC esseguido por la ubiquitinación de las subunidadesa y gENaC que conduce a la disociación delNedd4 e internalización del ENaC (Figura 8). ElENaC puede luego ser degradado por el sistemalisosomal o reciclado a la membrana plasmáti-ca.(50, 51) Como puede verse en la Figura 8, lainteracción involucra el dominio 3 y 4 de WWpresente en Nedd4-2 pero no en Nedd4-1, lo cualdemuestra que la regulación del canal requierede una interacción específica con la proteínaNedd4 (Figura 8).(51)

Deleciones o modificaciones del motivo PY en el síndro-me de Liddle(48) resulta en un incremento del númerode canales, así como también en un aumento de laprobabilidad de apertura del canal. ENaC activados ysin regulación serían responsables de la continuareabsorción distal de Na+ que conduce a la expansiónde volumen, inhibición de la secreción de renina y dealdosterona y subsecuente hipertensión.(46, 52)

Es interesante señalar que si bien no se handescripto anormalidades en el gen que codifica


aENaC así como en la proteína Nedd4, éstas nopueden descartarse, ya que forman parte delmecanismo de regulación de canales de Na+.

Pseudohipoaldosteronismo tipo IEl pseudohipoaldosteronismo tipo 1 (PHA-

1) es un desorden humano autosómico recesivocaracterizado por pérdida renal de sales, hipona-tremia, acidosis metabólica hipercalemia y faltade sensibilidad a la acción de los mineralo-corticoides.(53)

Recientemente se asoció el PHA-1 a delecio-nes prematuras de aENaC que ocurren antes delprimero o segundo dominio transmembrana (Fi-gura 7). La expresión de esas mutantes enovocitos de Xenopus laevis no mostró conduc-tancias significativas del canal de Na+ amiloridesensible(54) lo cual es consistente con la fisiopato-logía de “pérdida de función del canal” observa-do en PHA-1.

También se han descripto mutaciones enlos genes que codifican las subunidades b y g

ENaC se expresa en la membrana apical de lascélulas principales del túbulo colector. El Na+

entra a la célula a través del ENaC, a favor delgradiente electroquímico generado por la bom-ba Na+/K+ ATPasa localizada en la membranabasolateral. El ENaC está formado por 4subunidades (2a, 1b, 1g) o 9 subunidades (3a,3b, 3g) (que tienen similares estructuras com-puestas por 2 dominios transmembrana (TM1,TM2) y un gran dominio (loop) extracelular(que corresponde al 65% de los aminoácidostotales). Cada subunidad ENaC tiene un moti-vo PY en el dominio carboxilo terminal queregula la densidad de canales en la membranaplasmática por interacción con los dominiosWW de la proteína Need4.

Figura 7Localización del canal de Na+ (ENaC) en el túbulo colector renal

Los dominios WW 3 y 4 del Nedd4-2 se unen al dominio PY del ENaC ubicado del lado intracelular. La unión es seguida por laubiquitinación de las subunidades a- y gENaC que conducen a la disociación del Nedd4 e internalización del ENaC. El ENaC puedeluego ser degradado por el sistema lisosomal o reciclado a la membrana plasmática. Nedd4-1 no posee el dominio W 4 y no se enlazaal ENaC, lo cual demuestra que la regulación del canal requiere de una interacción específica con la proteína Nedd4.

Figura 8La isoforma Nedd4-2 regula la actividad del ENaC


ENaC(55, 56) y aunque las consecuencias funcio-nales de esas mutaciones aún no se conocentotalmente, es posible que ellas generen unareducida actividad del ENaC.(57) Grunder y col.(58)

han mostrado que una mutación puntual quereemplaza glicina por serina en el extremo aminoterminal del ENaC reduce en un 40% la actividaddel canal porque modifica su probabilidad deapertura.

La actividad reducida del ENaC enPHA-1 explica la pérdida renal de sales, lareducción de volumen, el incremento deK+ plasmático, el aumento de secreciónde renina y aldosterona y la subsecuentehipotensión. Los pacientes con PHA-1presentan una marcada resistencia aaldosterona causada probablemente porlas mutaciones del ENaC, que lo alejan delos mecanismos normales de regulaciónhormonal.

Otra forma de PHA-1 poco frecuenteque se manifiesta con carácter autosómicodominante en el recién nacido es debidoa mutaciones en el gen que codifica lasíntesis de los mineralocorticoides.(59) Secaracteriza por deshidratación, retrasode crecimiento, pérdida salina renal,hiponatremia, acidosis metabólica e hi-percalemia.

Diabetes insípidanefrogénica hereditaria

La diabetes insípida nefrogénica(DIN) es una enfermedad caracterizadapor la incapacidad del riñón para concen-trar la orina bajo estimulación de la hor-mona antidiurética, vasopresina (AVP).(60)

Existen dos formas de transmisión, unarecesiva ligada al sexo que ocurre en el90% de los pacientes con DIN congénitay otra de carácter autosómica recesiva odominante que ocurre raramente.

El defecto primario en la mayoría delas familias con DIN recesiva ligada alsexo se sitúa a nivel de los receptoresrenales V2 de AVP. Hasta el presente sehan detectado un número importante demutaciones, deleciones e inserciones enel gen que codifica el receptor V2 ubica-do en el cromosoma X.(61) Las alteracio-

nes en la expresión de V2 origina al menos tresfenotipos distintos, que afectan la capacidad deunión, el transporte intracelular y la biosíntesis odegradación del receptor V2. AVP regula la reab-sorción de agua a través del reciclado de canalesde agua (AQP2) entre las vesículas intracelularesy la membrana apical de las células principalesdel túbulo colector renal (Figura 9).(62) Despuésdel pasaje de la membrana apical vía AQP2, el

El mecanismo de transporte de AQP2 a la membrana apical se inicia con launión de AVP al receptor V2 en la membrana basolateral. Esta unión conducea la fosforilación de AQP2 por PKA vía una cascada de reacciones que incluyenla estimulación de la proteína G (GsaS), activación de adenilato ciclasa (Ac)y aumento de los niveles de AMP cíclico (cAMP). En la traslocación de vesículasque contiene AQP2 participan elementos del citoesqueleto que incluyen lasproteínas dineína y dinactina encargadas de mover las vesículas hacia lamembrana plasmática a través de los microtúbulos. Los microfilamentos deactina que enlazan proteínas tales como miosina-1 estarían ubicados en laparte apical de las células epiteliales e intervendrían activamente en la fusiónde las vesículas a la membrana plasmática y la subsecuente endocitosis.La proteína AQP2 tiene 6 dominios transmembrana con los extremos N- y C-terminal ubicados en el citoplasma. Posee dos secuencia consensus NPA(asparagina-prolina-alanina) en el dominio B y E que interaccionan con lamembrana plasmática para formar el poro que trasloca H2O. La cisteína (C)del dominio E es el sitio de inhibición de AQP2 por compuestos mercuriales.

Figura 9Regulación y expresión de AQP2 en las células

principales del túbulo colector


agua atraviesa la membrana basolateral vía AQP3y AQP4.

El mecanismo de transporte de AQP2 a lamembrana apical se inicia con la unión de AVP alreceptor V2 en la membrana basolateral. Estaunión conduce a la fosforilación de AQP2 porPKA vía una cascada de reacciones que incluyenla estimulación de la proteína G (GsaS), activa-ción de adenilato ciclasa (Ac) y aumento de losniveles de AMP cíclico (cAMP) (Figura 9). Lafosforilación de AQP2 es esencial para latraslocación y fusión de vesículas intracelulares–que contienen AQP2– con la membrana apical,lo que produce un aumento significativo de lapermeabilidad osmótica y en consecuencia de lareabsorción de agua a través de las célulasepiteliales del túbulo colector renal.(62) En latraslocación de vesículas que contiene AQP2participan elementos del citoesqueleto que in-cluyen las proteínas dineína y dinactina encarga-das de mover las vesículas hacia la membranaplasmática a través de los microtúbulos (Figura9). Los microfilamentos de actina que enlazanproteínas tales como miosina-1 estarían ubica-dos en la parte apical de las células epiteliales eintervendrían activamente en la fusión de lasvesículas a la membrana plasmática y la subse-cuente endocitosis (Figura 9).(62)

Mutaciones en el gen que expresa AQP2 sonla causa de aproximadamente el 10% de los casosde la forma DIN autosómica recesiva(63, 64) aun-que unos pocos casos son informados comoautosómica dominante.(65) La formas autosómicasrecesivas de DIN son debido a mutaciones en lascuales la proteína mutante AQP2 es incapaz deformar tetrámeros y funcionar normalmente (Fi-gura 9). En los casos dominantes, la formasnormal y mutante forman tetrámeros, pero sonincapaces de traslocar a la membrana apical. Lamayoría de las mutaciones descriptas en el gende AQP2 son en la región B o E que codifica parala función de poro de la molécula y en el dominioC que también está asociado al canal (Figura 9).Un número importante de mutaciones en el gende AQP2 resulta en un tráfico defectuoso de laproteína hacia la membrana, aún cuando algunasmutantes pueden actuar como funcionales cana-les de agua.(66, 67) Esto conduce a la idea que esposible tratar estos pacientes con chaperonesquímicos para aumentar el número de canales de

agua a ser transportados a la superficie.(68) Talesmétodos que han sido exitosamente utilizadosen células de cultivo transfectadas con acua-porinas mutadas(69) requieren aún de mayoresesfuerzos para lograr ser usado clínicamente.

Un rango de otros defectos genéticos resul-tan en un impedimiento de concentración de laorina pero son secundarios a anomalías de otrossistemas de transporte, tal el caso de los sín-dromes de Bartter y Gitelman que producen DINcomo consecuencia de un defecto en la reabsor-ción de NaCl en la nefrona distal, como se expli-có anteriormente.

Acidosis tubular renal distalLa acidosis tubular renal distal (ATRd) se

caracteriza por un defecto en la acidificación dela orina por la nefrona distal.(70) La regulaciónfinal de la excreción ácida renal es efectuadapor distintos transportadores ácido/base locali-zados en las células intercalares de los túbuloscolectores corticales y de la médula externa. Lasecreción de H+ hacia la luz tubular es mediadapor la H+-ATPasa y en menor medida por la H+-K+-ATPasa ubicada en la membrana apical. Latraslocación de HCO

3– hacia la circulación san-

guínea es mediada por el intercambiador Cl–/HCO

3– (AE1) situado en la membrana basolateral

(Figura 10). Un defecto de alguno de estossistemas de transporte, incluyendo la anhidrasacarbónica intracelular (AC II) que cataliza laformación de H+ y HCO

3– a partir de CO

2 y H

2O,

puede causar ATRd.El síndrome es hereditario en ambos patro-

nes: autosómico dominante y autosómico rece-sivo.(15) Los pacientes con ATRd recesivo presen-tan severa acidosis metabólica, hipocalemia,nefrocalcinosis y cálculos renales que se mani-fiestan, temprano en la niñez y se acompañancon retardo de crecimiento y sordera conductivay/o sensorineural.(71) En cambio en los pacientescon ATRd dominante, una leve a moderadaacidosis metabólica se manifiesta en la vida adul-ta pero sin pérdida de la audición.(72)

Diferentes mutaciones con sentido equivo-cado (missense) del gen AE1 que codifica para elintercambiador Cl–/HCO

3– en glóbulos rojos y en

la membrana basolateral de las células intercalaresa del túbulo colector fueron encontradas en tresimportantes estudios realizados a todos los miem-


bros de familias no relacionadas afectados conATRd dominante.(73-75) Las mutaciones en AE1revelan una modesta reducción en el transporteaniónico cuando se expresan en ovocitos deXenopus(73) lo que permitió postular que dichasmutaciones pueden causar un anormal tráfico y/o estabilización de AE1 en la membranabasolateral.

La forma ATRd transmitida por herenciaautosómica recesiva está asociada a diferentesmutaciones en el gen ATP6B1 que codifica lasubunidad B de la H+-ATPasa.(76) Estas mutacionesresultan en distintas anormalidades de la proteí-na que impide la secreción de H+ a la luz deltúbulo renal. La H+-ATPasa se expresa también enel oído interno, participando activamente en elproceso de acidificación activa para mantener elpH cerca a 7.4 en la cóclea y aún menor en el sacoendolinfático.

Mutaciones de ATP6B1 resultarían en unapérdida de función de la H+-ATPasa del oídointerno lo que podría explicar la sordera asocia-da a ATRd.(76)

Algunos pacientes con ATRd recesiva ysordera no tienen mutaciones en el gen ATP6B1.Deficiencia en el gen ACII que codifica laanhidrasa carbónica tipo II podría explicar elfenotipo. Hasta el presente se han identificadomás de doce diferentes mutaciones en el genACII en pacientes que presentan hipocalemia,debilidad muscular paroxística, osteopetrosis,calcificación cerebral, retardo mental, sorderay ATRd severa .(77) En Japón se describe unpaciente con deficiencia en la expresión de

ACII que presentó una ATR mixto, proximal ydistal y alteraciones de la actividad de ACII deleritrocito.(78)

Un reciente desarrollo experimental de tera-pia génica realizada en ratones deficientes enACII a los cuales se le inyectó el gen ACII bajo laforma de un plásmido controlado por uncitomegalovirus, muestra una parcial correcciónde la acidosis tubular renal, lo que podría conver-tirse en la mejor alternativa para el tratamientode este tipo de ATRd.(79)

Agradec imientosLa autora agradece especialmente al Bioquí-

mico Fernando Martín su valiosa colaboración enel diseño de las figuras.

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- estraslocado a la circulación sanguínea vía elintercambiador Cl-/HCO3

- (AE1) situado en lamembrana basolateral.

Figura 10Mecanismos de transporte que participan en el manejo ácido-base en la nefrona distal


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