1. Hepatitis Virales Fredy RS Gutierrez MD, MSc, PhD

2. Objetivos de aprendizaje Identificar: Agentes etiolgicos Patogenia Principales manifestaciones clnicas Complicaciones Factores de riesgo y vas de transmisin Diagnstico Prevencin y control Generalidades del tratamiento 3. Hepatitis viral Generalidades Causa ms comn de enfermedad heptica en todo el mundo 7% de la poblacin mundial infeccin crnica por VHB 3% de la poblacin mundial por VHC Muchos casos son anictricos, inaparentes, subclnicos y no reconocidos Otros graves, insuficiencia heptica aguda A nivel mundial Principal causa de la viremia persistente Secuelas: cirrosis, enfermedad heptica terminal, carcinoma hepatocelular Con sus secuelas 1-2 millones de muertes al ao Textbook of Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2nd Ed. C. J. Hawkey et al. Blackwell 2012 by 4. Hepatitis viral Generalidades Immunity 40, January 16, 2014 5. Hepatitis Generalidades Textbook of Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2nd Ed. C. J. Hawkey et al. Blackwell 2012 by 6. Hepatitis Generalidades Textbook of Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2nd Ed. C. J. Hawkey et al. Blackwell 2012 by 7. Hepatitis Generalidades Textbook of Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2nd Ed. C. J. Hawkey et al. Blackwell 2012 by 8. Hepatitis Diagnstico diferencial Hepatopatas por medicamentos o toxinas Hepatitis isqumica Hepatitis autoinmune Hepatitis alcohlica Obstruccin aguda del tracto biliar Reactivacin de hepatitis crnica B o C Textbook of Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2nd Ed. C. J. Hawkey et al. Blackwell 2012 by 9. Ictericia Hawkey CJ Clinical Gastroenterology and Hepatology 2012 10. Hepatitis: generalidades Patogenia: Sntesis de Bilirrubina Clinical Gastroenterology and Hepatology, Jaundice, Pages 18, Copyright Elsevier, 2005. 11. Hepatitis Generalidades Textbook of Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2nd Ed. C. J. Hawkey et al. Blackwell 2012 by 12. HEPATITIS A 13. Hepatitis A Distribucin geogrfica 14. Hepatitis A Picornavirus, hepatovirus Dimetro: 27-28 nm, simetra cbica ARN lineal de una sola hebra, 7,4 kb en un ORF Un serotipo de seres humanos; tres o ms genotipos Contiene un nico sitio de neutralizacin immunodominante Contiene 4 polipptidos principales del virin en capsmeros Replicacin en citoplasma de hepatocitos infectados a travs de la ARN polimerasa dependiente de ARN No hay evidencia definitiva de replicacin en el intestino Alto grado de resistencia qumica y trmica a la inactivacin Se propaga en primates no humanos y lneas celulares humanas 15. Virus de la hepatitis A Picornaviridae / Hepatovirus SIB Swiss Institute of Bioinformatics 16. Virus de la hepatitis A SIB Swiss Institute of Bioinformatics 17. Hepatitis A Evolucin serolgica Textbook of Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2nd Ed. C. J. Hawkey et al. Blackwell 2012 by 18. Hepatitis A Casos reportados en EEUU N Engl J Med 350;5 January 29, 2004 19. Hepatitis A Prevencin: Quin debe vacunarse? Nios al ao de edad Viajeros a pases endmicos Familiares y cuidadores de refugiados recientes procedentes de pases endmicos Hombres que tienen relaciones sexuales con otros hombres Usuarios de drogas recreativas, inyectadas o no Personas con enfermedades hepticas crnicas, incluyendo hepatitis B o hepatitis C Personas con trastornos de factores de la coagulacin 20. HEPATITIS B 21. Hepatitis B Miembro de los virus de ADN hepatotrpicos que infectan a humanos, Hepadnaviridae Ocho genotipos (A-H): C enfermedad crnica ms grave, D es menos sensible a interfern Partcula esfrica de 42-nm con: Nucleocpside principal, electron-densa, 27-nm de dimetro Una gruesa envoltura de lipoprotena exterior 7-nm Ncleo de HBV ADN circular, parcialmente de doble cadena (3,2 kb de longitud) Polimerasa de ADN con actividad de transcriptasa inversa Antgeno del ncleo (HBcAg), protena estructural de la nucleocpside Antgeno e (HBeAg), protena no estructural, secretora que se correlaciona imperfectamente con replicacin activa del VHB Protena x, activador transcripcional, vinculado a hepatocarcinognesis 22. Hepatitis B Envoltura exterior de lipoprotena Antgeno de superficie (HBsAg), con tres protenas: mayor, grande, y media Componentes menores de lpidos e hidratos de carbono HBsAg Presente en partculas esfricos o tubulares de 22 nm, no infecciosas Un serotipo principal; muchos subtipos en funcin de la diversidad de HBsAg Virus mutantes de HBV 1) Errores de la transcriptasa inversa o resistencia; ejemplos: Precore o promotor de ncleo mutante sin HBeAg Mutante de escape inducido por la vacuna (raro) Mutante resistente inducida por anlogos de Nucletidos/sidos Replicacin Transcripcin inversa del ARN pregenmico Hgado No es el nico sitio de replicacin del virus Replicacin limitada in vitro en hepatocitos humanos primarios adultos y fetales 23. Virus de la Hepatitis B Hepadnaviridae / Orthohepadnavirus SIB Swiss Institute of Bioinformatics 24. Virus de la Hepatitis B Hepadnaviridae / Orthohepadnavirus SIB Swiss Institute of Bioinformatics 25. Hepatitis B Partculas virales (de Dane) N Engl J Med 350;11 March 11, 2004 26. Hepatitis B Distribucin geogrfica N Engl J Med 359;14 October 2, 2008 27. Hepatitis B Factores de riesgo Textbook of Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2nd Ed. C. J. Hawkey et al. Blackwell 2012 by 28. Hepatitis B Replicacin viral N Engl J Med 359;14 October 2, 2008 29. Hepatitis B Replicacin viral Replicacin 30. Hepatitis B Replicacin viral N Engl J Med 350;11 March 11, 2004 31. Hepatitis B Replicacin viral Nature Reviews Immunology 220: 2005:5: 215 32. Hepatitis B Respuesta inmune N Engl J Med 350;11 March 11, 2004 33. Hepatitis B Aguda Evolucin serolgica N Engl J Med 350;11 March 11, 2004 34. Hepatitis B Aguda Evolucin serolgica N Engl J Med 350;11 March 11, 2004 35. Hepatitis B Aguda Evolucin serolgica Nature Reviews Immunology 220: 2005:5: 215 36. Hepatitis B Crnica Evolucin serolgica Nature Reviews Immunology 220: 2005:5: 215 37. Hepatitis B Evolucin serolgica Textbook of Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2nd Ed. C. J. Hawkey et al. Blackwell 2012 38. Hepatitis B Crnica Historia Natural Textbook of Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2nd Ed. C. J. Hawkey et al. Blackwell 2012 39. Hepatitis B Persistente (Crnica) En +/- 5% infeccin primaria no se resuelve: HB crnica HBsAg persistentemente circulante 6 m. Anticuerpos frente a HBsAg pero exceso de HBsAg HBeAg detectable en algunos casos (excepto en pacientes HBeAg(-)), pero pueden desaparecer con el desarrollo de anticuerpos anti-HBe. La deteccin de HBeAg en sangre Alta replicacin viral y viremia (pacientes altamente infecciosos). Anticuerpos anti-HBe Baja infectividad y replicacin viral; Bajos niveles de ADN de VHB podran permanecer detectables. Infeccin persistente puede ser clasificada como: Portadores crnicos asintomticos. Pruebas de Fx heptica y Bx heptica normales HBeAg negativos: Buen pronstico HBeAg-positivos: Con o sin anticuerpos anti-HBe Alto riesgo de Ca hepatocelular Infeccin por VHB crnica sintomtica. Pruebas hepticas anormales y Bx: riesgo de progresin a cirrosis (estimado 20% en 5 aos) y / o Ca hepatocelular Wright W. Essentials of Clinical infectious diseases 2013 40. Hepatitis B Crnica Historia natural Lawrence S Friedman Handbook of liver disease [3rd ed]; ScienceDirect. 2012. 41. Hepatitis B Manifestaciones extra hepticas Textbook of Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2nd Ed. C. J. Hawkey et al. Blackwell 2012 by 42. Hepatitis B Prevencin N Engl J Med 351;27 December 30, 2004 43. Hepatitis B Marcadores serolgicos Wright W. Essentials of Clinical infectious diseases 2013 44. HEPATITIS C 45. Hepatitis C Distribucin geogrfica Nature Vol 474 S3 June 2011 46. Hepatitis C Importancia en salud pblica Nature Vol 474 S3 June 2011 47. Hepatitis C Vrus de ARN monocatenario con envoltura de glicoprotena Partcula esfrica, 55 - a 60-nm; nucleocpside central 33-nm Flaviviridae, gnero hepacivirus Genoma 9.4-9.6 kb, codifica una poliprotena grande de aproximadamente 3000 aa Una tercera parte de la poliprotena protenas estructurales (una nucleocpside interna o ncleo [C] y dos protenas glicosiladas de la envoltura, denominadas E1 y E2, presentes en la envoltura lipdica del virus) Protenas de la envoltura posiblemente generan anticuerpos neutralizantes Regin hipervariable en E2 Restantes dos terceras partes de la poliprotena protenas no estructurales (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B), participan en replicacin: una metaloproteinasa dependiente de Zn en NS2 / 3, una trifosfatase de nucletido / helicasa en NS3, una proteasa de serina similar a la quimotripsina en NS3-4A, la ARN polimerasa dependiente de ARN en NS5B, una regin de sensibilidad a interfern en NS5A, y un canal de iones en P7) Slo un serotipo identificado; seis genotipos principales con mltiples subtipos, genotipos con distribuciones variables en todo el mundo Genotipos se correlacionan con la probabilidad de respuesta de la infeccin crnica a la terapia antiviral y con la duracin de la terapia 48. Virus de la hepatitis C Flaviridae / Hepacivirus SIB Swiss Institute of Bioinformatics 49. Virus de la hepatitis C Flaviridae / Hepacivirus SIB Swiss Institute of Bioinformatics 50. Hepatitis C Genoma viral N Engl J Med 364;25 June 23, 2011 51. Hepatitis C Genoma viral Clinical Gastroenterology and Hepatology Chronic viral hepatitis C, Pages 17, 2005. 52. Hepatitis C Replicacin viral Nature Reviews Immunology 220: 2005:5: 215 53. Hepatitis C http://youtu.be/Q9L7ZQPc8EA http://youtu.be/VNe0SJnWckQ http://youtu.be/kfIu9uQODgQ 54. Hepatitis C Respuesta Inmune J. Mol. Biol.(2014) 426, 11981209 55. Hepatitis C Respuesta inmune Immunity 40, January 16, 2014 56. Hepatitis C Evolucin serolgica Textbook of Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2nd Ed. C. J. Hawkey et al. Blackwell 2012 57. Hepatitis C Aguda Evolucin serolgica Nature Reviews Immunology 220: 2005:5: 215 58. Hepatitis C Aguda Evolucin serolgica Nature Reviews Immunology 220: 2005:5: 215 59. Hepatitis C Riesgo de Cirrosis N Engl J Med 364;25 June 23, 2011 60. Hepatitis C Respuesta inmune N Engl J Med 364;25 June 23, 2011 61. Hepatitis C Proteccin mediada por clulas T Immunity 40, January 16, 2014 62. Hepatitis C Proteccin mediada por clulas T Immunity 40, January 16, 2014 63. Hepatitis C Proteccin mediada por clulas T Immunity 40, January 16, 2014 64. Hepatitis C Evasin de la respuesta N Engl J Med 364;25 June 23, 2011 65. Hepatitis C Historia natural Immunity 40, January 16, 2014 66. Hepatitis C Patogenia Immunity 40, January 16, 2014 67. Hepatitis C Patogenia Immunity 40, January 16, 2014 68. Hepatitis C Netter Infectious diseases 69. Hepatitis C Cirrosis 70. Hepatitis C Manifestaciones extra hepticas Textbook of Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2nd Ed. C. J. Hawkey et al. Blackwell 2012 71. HEPATITIS D 72. Hepatitis D Un virus satlite defectuoso (viroide-like) de RNA. Requiere ayudante (VHB) para su expresin y patogenicidad pero no para su replicacin Slo un serotipo reconocido, ocho genotipos Partcula esfrica, 35 - a 37-nm, envuelto por capa de lipoprotenas de HBV (HBsAg) Estructura corelike de 19-nm Contiene una fosfoprotena nuclear antignica (antgeno de VHD): Se une a ARN Dos isoformas: menor (195 aa), y mayor (214 aa) Menor: transporta ARN en el ncleo: esencial para replicacin del VHD Mayor prenilado: inhibe replicacin del ARN de HDV, participa en montaje de VHD 73. Hepatitis D ARN, 1,7 kb, cadena sencilla, covalentemente cerrado y circular Antigenoma: un genoma de ARN complementario, circular. Hepatocitos infectados y, < grado en partculas de VHD purificadas ARN del VHD: El genoma de ARN ms pequeo entre los virus animales; Parecido a virus satlites de plantas Genoma de ARN puede formar una estructura en forma de varilla no ramificada plegndose sobre s mismo a travs de pareamiento intramolecular de bases Replicacin limitada a hepatocitos Lneas celulares primarias de carcinoma hepatocelular de chimpanc, marmota y humanas transfectadas con construcciones de ADNc de VHD expresan ARN de VHD y antgenos de VHD 74. Virus de la hepatitis D Familia no asignada / Deltavirus SIB Swiss Institute of Bioinformatics 75. Virus de la hepatitis D Familia no asignada / Deltavirus SIB Swiss Institute of Bioinformatics 76. Virus de la hepatitis D Distribucin geogrfica Nat Rev Gastroenterol Vol 7 p 33 2010 77. Hepatitis D Sobreinfeccin: evolucin serolgica Textbook of Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2nd Ed. C. J. Hawkey et al. Blackwell 2012 78. Hepatitis D Sobreinfeccin: evolucin serolgica Textbook of Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2nd Ed. C. J. Hawkey et al. Blackwell 2012 79. Hepatitis D Sobreinfeccin: evolucin serolgica Textbook of Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2nd Ed. C. J. Hawkey et al. Blackwell 2012 80. Virus de la hepatitis D Diagnstico Nat Rev Gastroenterol Vol 7 p 33 2010 81. HEPATITIS E 82. Hepatitis E Hepeviridae, Hepevirus 27 a 34 nm de dimetro Molcula de ARN lineal, 7.2 a 7.4 kb Genoma de ARN con tres ORF superpuestos protenas estructurales y protenas no estructurales implicados en la replicacin del VHE: Polimerasa de ARN dependiente de ARN (replicasa de ARN) Helicase Proteasa de cistena Metiltransferasa Slo un serotipo identificado en humanos; 4 genotipos principales Sitio de neutralizacin inmunodominante en la protena estructural codificada por segundo ORF Se pueden propagar en lneas celulares de carcinoma hepatocelular humanas transfectadas y en clulas diploides de pulmn de embriones humanos 83. Virus de la Hepatitis E Hepeviridae / Hepevirus SIB Swiss Institute of Bioinformatics 84. Virus de la Hepatitis E Hepeviridae / Hepevirus SIB Swiss Institute of Bioinformatics 85. Hepatitis E Distribucin geogrfica Infection, Genetics and Evolution 22 (2014) 4059 86. Hepatitis E Transmisin Infection, Genetics and Evolution 22 (2014) 4059 87. Hepatitis E Patognesis Infection, Genetics and Evolution 22 (2014) 4059 88. Hepatitis E Replicacin Viral Infection, Genetics and Evolution 22 (2014) 4059 89. Hepatitis E Genoma Viral N Engl J Med 367;13 September 27, 2012 90. Hepatitis E Genoma Viral Infection, Genetics and Evolution 22 (2014) 4059 91. Hepatitis E Patogenia Infection, Genetics and Evolution 22 (2014) 4059 92. Hepatitis E Evolucin de la Enfermedad N Engl J Med 367;13 September 27, 2012 93. Hepatitis E Evolucin de la Enfermedad N Engl J Med 367;13 September 27, 2012 94. Hepatitis E Caractersticas clnicas N Engl J Med 367;13 September 27, 2012 95. RESUMEN 96. Hepatitis virales Resumen HAV HBV HCV HDV HEV Discovery (year) 1973 1965 (HBsAg) 1989 1977 (Delta antigen) 1983 (virus particle) 1970 (HBV particle) 1986 (HDV cloned) 1990 (HEV cloned) Genome +ssRNA partially dsDNA +ssRNA -ssRNA +ssRNA Virus structure 28 nm; nonenvelop ed nucleocapsi d 42 nm; enveloped nucleocapsid 50 nm; enveloped nucleocapsid 40 nm; enveloped nucleocapsid 27-34 nm; nonenveloped nucleocapsid Classification Hepatovirus genus; Picornavirid ae family Orthohepadnavir us genus; Hepadnaviridae family Hepacivirus genus; Flaviviridae family Deltavirus genus Hepevirus genus; Hepeviridae family Immunity 40, January 16, 2014 97. Hepatitis virales Resumen HAV HBV HCV HDV HEV Genotype 3 major genotypes; 6 subtypes 8 genotypes (8% intergroup divergence) 6 major genotypes; more than 50 subtypes; quasispecies in each infected patient 8 genotypes 4 genotypes; 24 subtypes Mutation rate high (1/1,000- 1/6,000 bases/year) low (1/100,000 bases/year) high (1/1,000 bases/year) high (1/300- 1/3,000 bases/year) high (1/700 bases/year) Viral half-life time unknown 2-3 days 3 hr unknown unknown Immunity 40, January 16, 2014 98. Hepatitis virales Resumen HAV HBV HCV HDV HEV Virion production unknown 10 10 -10 12 virions/day 10 12 virions/day unknown unknown Worldwide prevalence 1.5 million people 350 million people 170 million people 20 million people 14 million people Transmission enteral, fecal- oral parenteral parenteral parenteral enteral, fecal- oral; infrequent: parenteral Immunity 40, January 16, 2014 99. Hepatitis virales Resumen HAV HBV HCV HDV HEV Disease outcome acute, self- limited mostly acute, self- limited if infection occurs during adulthood; mostly chronic after neonatal infection acute, 60%-80% develop chronic infection depends on HBV infection; 2% of HBV/HDV coinfections and 90% of HDV superinfections persist acute, self- limited; chronic infection mainly in immunocompro mised patients 15%-25% of patients with chronic hepatitis B die from liver failure or liver carcinoma 1%-5% of patients with chronic hepatitis C die from liver failure or liver carcinoma 70%-80% of patients with chronic hepatitis D develop cirrhosis; 60% of these die within 10 years 57,000 death/year in worldwide Immunity 40, January 16, 2014 100. Hepatitis virales Resumen HAV HBV HCV HDV HEV Vaccine yes (inactivated or live attenuated); vaccination prevents infection for more than 25 years yes (recombinant HBsAg); vaccination of neonates prevents persistent infection no (not available) vaccine against HBV protects against HDV infection yes (approved in China) Treatment of persistent infection not applicable IFN-a-based therapy achieves seroconversion in a minority of patients; nucleos(t)ide analogs suppress but do not eradication of HBV pegylated IFN-a, ribavirin, direct acting antivirals; HCV clearance in 45%-80% of individuals depending on HCV genotype high doses of IFN-a- based therapy effective in only about 20% of patients; HDV relapses in most cases after cessation of treatment not applicable Immunity 40, January 16, 2014 101. Lecturas Sugeridas Lawrence S Friedman; Emmet B Keeffe. Handbook of liver disease [3rd ed]; ScienceDirect. 2012.