Impacto de la terapia de VHB en fibrosis/cirrosis · Impacto del tratamiento en FIBROSIS/CIRROSIS....
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Impacto de la terapia de VHB en fibrosis/cirrosis
Dr. Álvaro Urzúa ManchegoHepatólogo-Gastroenterólogo
Hospital Clínico Universidad de ChileClínica Santa María
Curso Hepatitis viralesSociedad Chilena de Infectología
• Factores de riesgo de fibrosis
• Historia natural
• Impacto de tratamiento VHB en historia natural
• Impacto del tratamiento en fibrosis/cirrosis
• Evaluación no invasiva de la fibrosis
• Co-infección VHB-VIH
• Conclusiones
Objetivo del tratamiento
• Objetivo de tratamiento en hepatitis crónica por VHB:
• Mejorar calidad de vida y supervivencia, previniendo la progresión de la enfermedad: FIBROSIS/CIRROSIS.
Factores de riesgo de fibrosis
Huesped:• Edad • Sexo masculino• Síndrome metabólico• Consumo de alcohol• Co-infecciones:
• VIH, VHC, VHD
Virus:• Carga viral • HBeAg (+)• Genotipo viral
• C > B > A/DChile: Genotipo F
Historia natural
REVEAL-HBV: Cuantificación ADN viral y riesgo cirrosis
Seguimiento (años)
Inci
denc
ia a
cum
ulad
a de
ci
rros
is
0.4
0.3
0.2
0.1
00 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
Cuantificación ADN basal (copias/mL)≥ 1 millón 100,000-999,99910,000-99,999300-9999< 300
• Seguimiento a largo plazo (promedio 11 años) de pacientes HBsAg (+) no tratados (N= 3582)
Iloeje UH, et al. Gastroenterology. 2006;130:678-686.
REVEAL-HBV: Cuantificación ADN viral y riesgo HCC
• N= 3653
Chen CJ, et al. JAMA. 2006;295:65-73.
Seguimiento (años)
Inci
denc
ia a
cum
ulad
a de
H
CC
(%)
14
6
4
2
00 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
Cuantificación ADN viral (copias/mL)
≥ 1 millón 100,000-999,99910,000-99,999300-9999< 300
12
10
8
Impacto del tratamiento en historia natural
Reducción de progresión de enfermedad
▪ Estudio aleatorio de pacientes con cirrosis (N = 651) seguidos hasta seroconversión de HBeAg o progresión de enfermedad
Paci
ente
con
pro
gres
ión
de e
nfer
med
ad
(%) P = .001
25
20
15
10
5
030181260 36
n = 198
n = 173
n = 417 n = 385
n = 43
n = 122
24
Lamivudina
Placebo
MesesLiaw YF, et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-1531.
Reducción de necesidad de trasplante
▪ Pacientes con cirrosis con un primer evento de descompensación (N=707)
Jang JW, et al. Hepatology. 2015;61:1809-1820.
Tratamiento* con respuesta (n = 245)Tratamiento* sin respuesta (n = 178)Sin tratamiento (n = 284)
*Lamivudina (n = 203) or entecavir (n = 198).
P < .0003
Supe
rviv
enci
a lib
re d
e tr
aspl
ante
(%)
Meses0 8412 24 36 48 60 72
100
80
60
40
20
0
Impacto del tratamiento en FIBROSIS/CIRROSIS
Tenofovir a largo plazo▪ Open-label de tenofovir con 7 años de seguimiento posterior a
aleaorizado de tenofovir y adefovir▪ Regresión de fibrosis en 51% de pacientes en 5 años (176/348)▪ Regresión de cirrosis en 74% de pacientes en 5 años (71/96)
Score Ishak
Paci
ente
s (%
)
100
80
60
40
20
0
6543210
Basal 1 año 5 años
38%
39%
12%
63%
P < .001
P < .001
Marcellin P, et al. Lancet. 2013;381:468-475.
Tenofovir a largo plazo
Marcellin P, et al. Lancet. 2013;381:468-475.
100
80
60
40
20
0
Paci
ente
s (%
)
1 2 3 4 5 6
Score de Ishak basal
Sin mejoría histológicaMejoría histológica
n = 10 126 79 37 19 77
Entecavir a largo plazo▪ Entecavir por al menos 3 años▪ Regresion de fibrosis (disminución ≥ 1 punto en score de Ishak) en 88%
de pacientes (50/57 con score de Knodell ≥ 2)▪ Regresion de cirrosis en 4/10 (disminución media de 3 puntos de Ishak)
Chang TT, et al. Hepatology. 2010;52:886-893.
n = 57 biopsias pareadas
6
5
4
3
2
1
0
Sin dato
50
40
30
20
10
0Basal 48 sem Largo
plazo
60
Paci
ente
s (n
)
Score de Ishak
Entecavir a largo plazo
Chang TT, et al. Hepatology. 2010;52:886-893.
73
96
0
20
40
60
80
Mejoría histológica Mejoría fibrosis
Paci
ente
s (%
)
100
32
88
n = 41 55 18 50
Semana 48Biopsia largo plazo
Evaluación no invasiva de fibrosis
Seguimiento con FibroScan® ▪ N = 606. Hepatitis crónica HBeAg (+). Telbivudina sola o combinada con
adefovir por 260 sem (5 años). ▪ FibroScan® en intervalos de 24 sem. Biopsia basal y 104 sem (N=347)
Basal: 8.5 (2.6–49.5) kPa
24 sem: 6.1 (2.2–37.4) kPa
260 sem: 4.9 (2.3–19.6) kPa
29.1%
66,0%
FIBROSIS LEVE (Ishak 0-2)
104 sem
FibroScan® 24 y 52 semOR 3.0 (Ishak ≤2) p = 0.023
Sun J et al. J Hepatol. 2016; 64: S133–S134.
Seguimiento con APRI y FIB-4
▪ N = 575 pacientes con biopsia (Ishak), APRI y FIB-4 basal y 240 sem (5 años)
▪ Biopsia basal se correlaciona con APRI y FIB-4 (p< 0.01), pero…▪ 81–89% con fibrosis avanzada o cirrosis fueron
mal clasificados▪ 71% sin fibrosis clasificados con fibrosis
significativa
Kim WR et al. J Hepatol. 2016 Apr;64(4):773-80.
Seguimiento con APRI y FIB-4▪ 240 sem: APRI y FIB-4 subestiman fibrosis▪ Disminución de APRI y FIB-4 no se correlacionan
con regresión se fibrosis
Kim WR et al. J Hepatol. 2016 Apr;64(4):773-80.
Co-infección VHB-VIH
Seguimiento con Fibrotest©
▪ N= 167. Co-infección VIH/VHB. Tenofovir▪ 47 pacientes F3-F4 basal: 7 (14,9%) regresan a F0-F2▪ Recuento CD4+ más altos al inicio de tratamiento
▪ 120 pacientes F0-F2 basal: 20 (16,7%) progresan a F3-F4▪ Hombre▪ Edad▪ Recuento CD4+ más bajos al inicio de tratamiento▪ Anemia, glicemia
Boyd A et al. J Int AIDS Soc. 2017;20(1):21426
Seguimiento con Fibrotest©
Boyd A et al. J Int AIDS Soc. 2017;20(1):21426
Seguimiento con Fibroscan©
▪ N= 47. Co-infección VIH/VHB. Lamivudina, Tenofovir, Emtricitabina. Al menos 2 elastografías.
▪ 28% con regresión de fibrosis.▪ CV de VHB mayor al inicio
▪ 12.3% con fibrosis significativa (≥F3) mejoró con una mediana de 31 meses.
Audsley J et al. Open Forum Infect Dis. 2016 Feb 12;3(1):ofw035.
Conclusiones• Principal objetivo del tratamiento de la infección crónica
por VHB es evitar la progresión de/a fibrosis
• El tratamiento de la VHB altera la historia natural
• El uso de análogos nucleot(s)idos pueden lograr revertir la fibrosis e incluso la cirrosis
• La biopsia es gold standard para evaluar la regresión de la fibrosis/cirrosis
• Evaluación no-invasiva de la fibrosis por métodos combinados para valorar respuesta a tratamiento
Gracias
APRI (AST to Platelet Ratio Index)
Valor de AST (GOT)
Límite superior de AST (GOT)
Recuento de plaquetas
> 1: 72% E y 76% S para predecir cirrosis> 2: 91% E y 46% S para predecir cirrosis> 0.7: 72% E y 76% S para predecir fibrosis significativa
FIB-4
Edad
ALT (GPT)
AST (GOT)X
Recuento de plaquetas X
> 1.45: VPN 90% fibrosis avanzada> 3.25: VPP 65% y E 91% fibrosis avanzada
Fibrotests©
• Mide alfa-2-macroglobulina, alfa-2 globulina (haptoglobina), gamma globulina, apolipoproteína A1, gamma glutamil transferasa y bilirrubina total
Importancia de tratar cirróticos
Incidencia de HCC en pacientes con infección crónica por VHB
13.8
482 69
26.4
6.62
19.08
21,595
7.0
38.9
79 85
aHR: 0.31(95% CI: 0.27-0.53)
aHR: 0.55(95% CI: 0.31-0.99)
Análogos de Nucleot(s)idosControl
0
10
20
30
40
n =
Hong Kong[1]
(Sólo cirróticos)Taiwan*[2] Japan[3]
(Sólo cirróticos)
Inci
denc
ia a
cum
ulad
a de
HC
C e
n 5
años
21,595
*Incidencia incluye cirróticos (13.6% of con cirrosis basal) y no cirróticos
1. Wong GL, et al. Hepatology. 2013;5:1537-1547.2. Wu CY, et al. Gastroenterology. 2014;147:143-151.3. Hosaka T, et al. Hepatology. 2013;58:98-107.
Incidencia de HCC en pacientes con infección crónica por VHB sin cirrosis
*Incidencia incluye cirróticos (13.6% of con cirrosis basal) y no cirróticos
1. Wong GL, et al. Hepatology. 2013;5:1537-1547.2. Wu CY, et al. Gastroenterology. 2014;147:143-151.3. Hosaka T, et al. Hepatology. 2013;58:98-107.
0
3.3984 355
3.0 2.5 3.6237 231
10
20
30
40
MAYOR BENEFICIO EN CIRRÓTICOS
n =
Hong Kong[1]
(Sin cirrosis)Taiwan*[2] Japan[3]
(Sin cirrosis)
6.62
19.08
21,59521,595
aHR: 0.31(95% CI: 0.27-0.53)
Inci
denc
ia a
cum
ulad
a de
HC
C e
n 5
años
Análogos de Nucleot(s)idosControl
Riesgo de HCC: Elastografía vs Biomarcadores
▪Estudio retrospectivo para comparar performance de elastografìa vs FIB-4 para identificar riesgo de HCC (N=1308)
▪Elastografía fue más precisa que FIB-4 en identificar riesgo bajo de HCC
Años
TE
Inci
denc
ia a
cum
ulad
a
0.4
0.3
0.2
0.1
070 1 2 3 4 5 6
LSM ≤ 8 kPa8 < LSM ≤ 13 kPa13 < LSM ≤ 18 kPa18 < LSM ≤ 23 kPaLSM > 23 kPA
Años
FIB-4
Inci
denc
ia a
cum
ulad
a
0.4
0.3
0.2
0.1
070 1 2 3 4 5 6
FIB-4 < 1.251.25 ≤ FIB-4 < 1.701.70 ≤ FIB-4 < 2.40FIB-4 ≥ 2.40
Kim SU, et al. Medicine (Baltimore). 2016;95:e3434.