LES y Terapia Biológica

Dr. Daniel Agüero Velásquez

Residente Medicina Interna

Noviembre 2015

Introducción

• LES es causada por autoanticuerpos, complejos inmunes que se unen a los tejidos que fijan complemento, activa la respuesta inflamatoria y así median el daño tisular.

• En los pacientes con LES hay una disregulacióninmunológica con aumento y persistencia de autoanticuerpos, y tanto la Respuesta inmune innata y adaptativa permanecen activados.

• Desencadenantes ambientales de esto incluyen Infección por Virus Epstein-Barr; Exposición LUV, Medicamentos que contienen estrógenos, Silice (polvo) y Tabaquismo.

Arbuckle MR et al. N Engl J Med. 2003;349:1526-3Sestak AL, Ann Rheum Dis 2011;70:Suppl 1:i37-i43.Hahn BH. The pathogenesis of SLE. 8th ed. Philadelphia: Saunders, 2013:25-34.

Fisiopatología

Bevra Hannahs Hahn,N Engl J Med 2013;368:1528-35

Belimumab

• Es un anticuerpo monoclonal Humano IgG1-λ que se une a BLyS soluble e inhibe su unión a los receptores y por lo tanto su actividad.

• Este bloqueo inhibe la supervivencia de las celulas B, incluyendo las celulas B autorreactivas, y reduce la diferenciacion de celulas B a celulas plasmaticasproductoras de inmunoglobulinas.

• Los niveles de BLyS se encuentran elevados en los pacientes con LES y otras enfermedades autoinmunes, y se han correlacionado con la actividad lupica.

• También es una ventaja, porque se mantienen los anticuerpos protectores contra la influenza, neumococo, y el tétanos.

Davidson A. Curr Opin Immunol 2010;22: 732-9Chatham WW. J Rheumatol 2012;39:1632-40

Ensayos Clínicos Que han Evaluado Belimumab

Identificador Poblacion aleatorizada N: Duración Tto

1 LBSL01 (NCT00657007) LES con enfermedad estable ≥ 2 meses antes del Screening

70 21 dias (1, 4, 10 o 20 mg/kg;1 o 2 iv 21 dias de separacion)

2 LBSL02 (NCT00071487) LES activo (SELENA-SLEDAI ≥ 4) en el momento del Screening, tratamiento estable del LES, ANA/DNA + en algun momento

449 76 semanas (1, 4, 10 mg/kg iv; 52 semanas controladas con placebo, estudio de extensionde 24 semanas adicionales)

3 BLISS-52 (NCT00424476) LES activo (SELENA-SLEDAI ≥ 6) en el momento del Screening, tratamientoestable del LES, ANA/DNA +

865 52 semanas (1 o 10 mg/kg iv, placebo)

4 BLISS-76 (NCT00410384) LES activo (SELENA-SLEDAI ≥ 6) en el momento del Screening, tratamientoestable del LES, ANA/DNA +en 2 ocasiones independientes

819 76 semanas (1 o 10 mg/kg iv, placebo); «end point» primario a las 52 semanas, extension de 24 semanas

Resumen de las indicaciones para el uso de belimumab en los pacientes con LES en la practica clinica

Generales:

1. Paciente con LES clinicamente activo y con positividad mantenida a ANAs, especialmente si ademaspresenta anticuerpos anti-DNAn positivosy/o hipocomplementemia

2. Ausencia de respuesta tras al menos 3 meses de tratamiento que incluya un antipaludico, prednisonay al menos un inmunodepresor a dosis adecuada

3. Necesidad de prednisona a dosis de mantenimiento igual o superior a 7,5 mg/dia para mantener la remision, a pesar de antipaludicos y al menos un inmunodepresor

4. Contraindicacion para la utilizacion de los inmunodepresores indicados clinicamente por toxicidad o superacion de la dosis acumulada recomendada

Resumen de las indicaciones para el uso de belimumab en los pacientes con LES en la practica clinica

Especificas:

1. Afeccion mucocutanea refractaria

2. Artritis refractaria

3. Serositis refractaria

4. Trombopenia < 30.000 refractaria o recidivante

5. Vasculitis cutanea refractaria

6. Nefritis clase iii, iv o v no grave con recidiva en fase de mantenimiento

7. Afeccion multisistemica refractaria

Perfil general del paciente con LES candidato a tratamiento con belimumab

EDAD: • > 18 años

PERFIL INMUNOLOGICO:• ANA ≥ 1:80 y/o anti-DNAn ≥ 30 IU/ml:1. En 2 ocasiones previas2. Al menos un marcador positivo

al tratamiento3. Especialmente si ademas existe

hipocomplementemia

NIVEL DE ACTIVIDAD:• Puntuacion minima SELENA-SLEDAI de 6

(especialmente en el subgrupo con puntuacion de al menos 10)

TRATAMIENTO:a) No respuesta al tratamiento estandarNecesidad diaria de corticoides ≥ 7,5 (+) Antipaludico(+) Inmunodepresorb) O bien, intolerancia a tratamiento estandar

Precauciones:

a) Afeccion del sistema nervioso central activo grave,incluyendo convulsiones, accidente cerebrovascular, psicosis, «cerebritis, sindromeorganico cerebral o vasculitis del SNC.

b) Nefritis lupica activa grave: definida por la existencia de una proteinuria superior a 6 g/24 h (o equivalente), creatinina superior a 2,5 mg/dl, dialisis actual o en los 90 dias previos.

c) Infecciones viricas cronicas (VIH), (VHB),(VHC). d) Hipogammaglobulinemia (IgG<400mg/dl) o

deficiencia de IgA (IgA < 10 mg/dl). e) Tratamiento concomitante con otros

tratamientos depletivos de celulas B (rituximab, ciclofosfamida).

f) Antecedentes de trasplante de organo mayor o trasplante de celulas madre hematopoyeticas/medula osea o trasplante renal.

g) Vacunacion con organismos vivos un mes antes del inicio del tratamiento.

Efectos Adversos:

Rituximab

• Es un anticuerpo monoclonal quimérico.

• Compuesto por 2 regiones variables FAV de origen murino.

• Se unen específicamente al receptor CD20 de los linfocitos B, y una región constante inmunoglobulina (Ig) G1 de origen humano que facilita la activación eficaz de los mecanismos mediados por complemento.

• El mecanismo de acción de rituximab no queda claro. Se ha postulado que puede actuar de 3 formas distintas.

• Una vez unido el anticuerpo al antígeno CD20, rituximab puede:

– 1. Iniciar la lisis celular mediada por complemento,– 2. Iniciar la citotoxicidad celular mediada por

macrófagos y linfocitos citolíticos.– 3. Inducir la apoptosis de los linfocitos B.

Resultado final es la depleción de los linfocitos B.

- Objetivos y Métodos:- Estudio 2011- Desde el año 2000 se administró Rituximab a 76 pacientes con LES activa refractaria a

la inmunosupresión estándar 24 de estos ya habían recibido ciclos repetidos.- Los objetivos del estudio fueron: (i) evaluar la eficacia y seguridad de ciclos repetidos

de Rituximab en LES refractario; y (ii) evaluar si el retratamiento produjo una respuesta clínica sostenida.

- Terapia se administró utilizando Ciclofosfamida 750 mg, metilprednisolona 125 - 250 mg y rituximab 1 g ev en dos ocasiones, 2 semanas de diferencia.

- Los pacientes fueron revisados a intervalos mensuales 1- 2 y la actividad de la enfermedad evaluó mediante el índice de actividad BILAG y

marcadores serológicos.- La respuesta clínica fue categorizados como remisión completa o parcial, o ninguna respuesta, basado en el cambio en las puntuaciones BILAG.

- Resultados: - 18 pacientes tenían datos suficientes para un análisis detallado. - Todas eran mujeres; media de edad de 29,9 años; duración media de seguimiento

fue 58,7 meses. - 2 fallecieron durante el seguimiento- 2 RAM infusión. - Actividad de la enfermedad se redujo significativamente después de ambos ciclos a

los 6 meses. - Se logró más remisión de la enfermedad después del segundo ciclo (82% vs 61%

1ºciclo), que se mantuvo en 65% a los 12 meses (frente al 39% 1º ciclo).- El tiempo de exacerbación de la enfermedad fue significativamente mayor después

del segundo ciclo.- 33% no han recaido posterior al Retramiento (media seguimiento: 24, 5 m)- Conclusión:- Los ciclos repetidos con rituximab son eficaces en el tratamiento de LES refractario

con perfil de seguridad favorable. - Retratamiento puede producir una respuesta clínica más sostenida.

- Metanalisis 2014- Objetivo: Analizar la eficacia y seguridad de rituximab en el tratamiento de LES sin compromiso

Renal.- Métodos: Se realizaron búsquedas sistemáticas en MEDLINE, EMBASE y en el Registro Cochrane .

Se incluyo estudios hasta junio de 2013.- Criterios de selección: (1) Pacientes adultos con LES, (2) Tratamiento con rituximab (3) Con

placebo o comparador activo, (4) Outcomes Medidas en eficacia y / o (5) seguridad.- Metaanálisis, revisiones sistemáticas de la literatura, ensayos controlados randomizados, ensayos

clínicos abiertos y estudios de cohortes.- La calidad de cada estudio se clasificó utilizando los Niveles de Evidencia de Oxford y la escala de

Jadad.- Resultados:- 26 artículos cumplieron los criterios de inclusión: un ECR y análisis , 2 estudios abiertos y 22

estudios de cohortes, que analizaron 1,231 pacientes- En general, los pacientes tenían enfermedad resistente esteroides y / o inmunosupresores.- Evidencia sugiere mejoras en la actividad de la enfermedad, artritis, trombocitopenia,

complemento y anticuerpos, con efecto esteroide ahorrador.- Evidencia débil en cuanto a respuesta en anemia, síntomas cutáneos y manifestaciones

neuropsiquiátricas.- La evidencia disponible revela pocos eventos adversos importantes.- Los estudios tenían calidad metodológica media y, en general, eran aplicables a la práctica actual

- Conclusión: - Rituximab ha demostrado ser seguro y eficaz en el tratamiento del LES sin

compromiso renal, especialmente en términos de actividad de la enfermedad, y los parámetros inmunológicos y como economizador de esteroides.

- Sin embargo, sólo se puede recomendar para las manifestaciones órgano específico, tales como la artritis y la trombocitopenia.

- Se necesitan estudios de mejor calidad a fin de considerar los efectos a largo plazo de la repetición del tratamiento en diferentes manifestaciones órgano específico.

LES y Terapia Biológica

Dr. Daniel Agüero Velásquez

Residente Medicina Interna

Octubre 2015