LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO (LES) (SLE)

se caracteriza por la producción de anticuerpos que reaccionan en contra de antígenos propios, localizados principalmente en los núcleos celulares.

Etiopatogenia. Resumen en la figura 1.

Multifactorial

Susceptibilidad genética: Cromosoma 6 (brazo corto) y genes de susceptibilidad: HLA-II (DR2 y DR3) Y HLA-III (C3 y C4)

Gemelos monocigóticos : concordancia hasta del 50% Gemelos dicigóticos : 5% Antecedente familiar : 10 % Hermano de lúpico : RR 20

Factores hormonales: HECHO real: Más frecuente en las mujeres. 9:1 Niveles altos de estrógenos. Niveles bajos de andrógenos. Niveles altos de prolactina: relación con autoinmunidad.

Disparadores ambientales: Luz UV (B) Agentes Infecciosos. Elementos Dietéticos. Medicamentos. Tóxicos de exposición ocupacional. Tintes para el cabello.

DISPARADORES INFECCIOSOS: VIRUS: VHS, VHZ, VEB, CMV, retrovirus.

Todo esto provoca un CAOS INMUNOLÓGICO:Factores de susceptibilidad genética + Factores hormonales + Factores ambientales disparadores

Círculo vicioso de AUTOINMUNIDAD

FIGURA 1.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS:

Cualquier órgano puede ser afectado y sus manifestaciones clínicas son muy variables con remisiones y exacerbaciones durante la enfermedad sin embargo las guías y libros coinciden con esta tabla sobre las manifestaciones más comunes y frecuentes (en rojo) TABLA 1:

MANIFESTACIONES DISEMINADAS DE LES Y PREVALENCIA DURANTE SU EVOLUCIÓN. TABLA 1

Manifestation Prevalence, %

Diseminadas: fatiga, malestar general, fiebre, anorexia, pérdida de peso 95

Musculoesquelético 95

Arthralgias/mialgias 95

Poliartritis no erosiva 60

Deforminades de las manos 10

Miositis/miopatías 25/5

Necrosis isquémica del hueso 15

Cutánea 80

Fotosensibilidad 70

Eritema malar 50

Oral ulcers 40

Alopecia 40

Eritema discoide 20

Eritema vascular 20

otras (por ejemplo: urticaria, lupus cutáneo subagudo) 15

Hematológico 85

Anemia (enfermedad crónica) 70

Leukopenia (<4000/mm3) 65

Lymphopenia (<1500/mm3) 50

Thrombocytopenia (100,000/mm3) 15

Lymphadenopathy 15

Splenomegaly 15

Anemia hemolítica 10

Neurologic 60

Desordenes cognoscitivos 50

Alteraciones emocionales (razonamiento y memoria) 40

Cefalea 25

Convulsiones 20

Mono-, polyneuropathy 15

Apoplejía, isquemia transitoria 10

Confusión aguda o trastornos del movimiento 2–5

Aseptic meningitis, myelopathy <1

Cardiopulmonary 60

Pleurisy, pericarditis, derrames 30–50

Myocarditis, endocarditis 10

Neumonitis por lupus 10

Coronary artery disease 10

Interstitial fibrosis 5

Pulmonary hypertension, ARDS (síndrome de dificultad respiratoria aguda), hemorrhage

<5

Síndrome de encogimiento pulmonar <5

Renal 30–50

Proteinuria >500 mg (0.5gr)/24 h o mayor de 3+, cilindros celulares eritrocitarios , de hemoglobina, granulares, tubulares o mixtos.

30–50

Nephrotic síndrome 25

Enfermedad renal terminal 5–10

Gastrointestinal 40

Nonspecific (nausea, dolor leve, diarrhea) 30

Enzimas hepáticas anormales 40

Vasculitis 5

Thrombosis 15

Venous 10

Arterial 5

Ocular 15

Síndrome Sjorgen 15

Conjunctivitis, episcleritis 10

Vasculitis 5

Con base en los fisiopatogenia y en las manifestaciones clínicas más frecuentes aprenderse el siguiente algoritmo es esencial: Es decir, se sospecha de paciente con LES, por algún familiar con LES por ejemplo, o fatiga, eritema malar, ulceras orales, alteraciones en el razonamiento, etc, revisar y confirmar si cumple 4 de los 11 criterios para lupus (TABLA 2) y/o solicitar ANA, si no es positivo realizar de nuevo en unos meses, si es positivo confirmar con anti-dsDNA, anti-sm (específicos) TABLA 3, si se confirma LUPUS ver si el paciente tiene una evolución de la enfermedad potencialmente letal o no y pasar a algoritmo de tratamiento ALGORITMO 2

Malar eritema Eritema fijo, plano o en relieve, sobre las eminencias malares

Discoid eritema Placas circulares eritematosas en relieve con descamación queratósica adherente y tapones foliculares; en ocasiones conlleva cicatrices atróficas

Photosensitivity La exposición a la luz ultravioleta provoca un eritema

Oral ulcers Comprende las úlceras bucales y nasofaríngeas que observa el médico

Arthritis Artritis no erosiva de dos o más articulaciones periféricas con hipersensibilidad, edema o derrame

Serositis Pleuritis o pericarditis demostradas por medio de ECG o frote o signos de derrame

Trastornos Renal Proteinuria >0.5 g/día o >3+, o cilindros celulares

Neurologic trastornos

Convulsiones o psicosis sin más causas

Hematologic trastornos

Anemia hemolítíca o leucopenia (<4 000/pl) o linfopenia (<1 500/pl) o trombocitopenia (< 100 000/pl) en ausencia de fármacos agresores

Immunologic trastornos

Anti-dsDNA, anti-Sm, and/or anti-phospholipid

Antinuclear trastornos

Concentración anormal de ANA por inmunofluorescencia o un análisis similar en cualquier momento en ausencia de fármacos que inducen la formación de ANA

TABLA 2 CRITERIOS DE LUPUS

La presencia >4 criterios demostrados, en cualquier momento de la vida del paciente,probablemente indica que se trata de SLE. Su especificidad es de aproximadamente 95%y su sensibilidad es de casi 75 por ciento. Nota: ECG, electrocardiograma; dsDNA, DNA de doble hebra; ANA, anticuerpos antinucleares

Autoanticuerpos en Systemic Lupus Erythematosus (SLE) TABLA 3

Anticuerpo Prevalencia, %

Antigeno Reconocido

Utilidad clínica

ANA 98 Multiple nuclear Es el mejor estudio de detección; los resultados negativos reducen la probabilidad de SLE

Anti-dsDNA 70 DNA (DOBLE HEBRA)

La concentración alta es específica de SLE y en algunos pacientes se correlaciona con la actividad de la enfermedad, la nefritis y la Vasculitis

Anti-Sm 25 Proteína formando un complejo con 6 especies de U1 RNA nuclear

Específica para SLE; no tiene una correlación clínica definida; la mayoría de los pacientes posee también anti-RNP

Anti-RNP 40 Protein complexed

to U1 RNA

No es específico de SLE; su concentración alta se correlaciona con ciertos síndromes que tienen características similares a las de los síndromes reumáticos, incluido el SLE; más frecuente en estadounidenses de ascendencia africana que en caucásicos

Anti-Ro (SS-A) 30 Proteína formando un complejo con el hY RNA, principalmente de 60 y 52 kDa

No es específico para SLE; correlación con síndrome de Sjogren, lupus cutáneo subagudo y lupus neonatal con bloqueo cardiaco congénito; menor riesgo de padecer nefritis

Anti-La (SS-B) 10 47-kDa protein complexed to hY RNA

Usually associated with anti-Ro; associated with decreased risk for nephritis

Antihistona 70 Histones associated with DNA (in nucleosome, chromatin)

Más frecuente en el lupus medicamentoso que en el SLE

Antiphospholipid 50 Phospholipids,

2 glycoprotein 1 cofactor, prothrombin

Three tests available—ELISAs for

cardiolipin and 2G1, sensitive prothrombin time (DRVVT); predisposes to clotting, fetal loss, thrombocytopenia

Antierythrocyte 60 Erythrocyte membrane

Measured as direct Coombs' test; a small proportion develops overt hemolysis

Antiplatelet 30 Surface and altered cytoplasmic antigens on platelets

Associated with thrombocytopenia but sensitivity and specificity are not good; this is not a useful clinical test

Antineuronal (includes anti-glutamate receptor)

60 Neuronal and lymphocyte surface antigens

In some series a positive test in CSF correlates with active CNS lupus.

Antiribosomal P 20 Protein in ribosomes

In some series a positive test in serum correlates with depression or psychosis due to CNS lupus

Manifestaciones renales. La nefritis suele ser la manifestación más grave dellupus, puesto que ésta y las infecciones constituyen las principales causas demortalidad durante los primeros 10 años de evolución.

Los pacientes con un daño glomerular proliferativo y peligroso (ISN III y IV) casi siempre presentan hematuria y proteinuria (>500 mg/24 h); casi 50% desarrollan síndrome nefrótico y la mayoría padecen hipertensión.

CLASIFICACIÓN DE LA NEFRITIS LÚPICA (International Society of Nephrology and Renal Pathology Society)

Clase I : NEFRITIS LÚPICA CON AFECCIÓN MÍNIMA DEL MESANGIOGlomérulos normales en el examen con microscopio de luz, pero depósitos inmunitarios en el mesangio en el examen con inmunofluorescenciaClass II: NEFRÍTIS LÚPICA CON PROLIFERACIÓN DEL MESANGIO.Hipercelularidad únicamente del mesangio de cualquier grado o expansión de la matriz del mesangio en el examen con microscopio de luz, con depósitos inmunitarios en el mesangio. Algunos depósitos subepiteliales o subendoteliales aislados son visibles mediante inmunofluorescencia o con el examen con microscopio electrónico, pero no en el examen con microscopio de luz.

Class III: NEFRÍTIS LÚPICA FOCALGlomerulonefritis focal, segmentaria o global endocapilar o extracapilar, activa o inactiva, que afecta <50% de todos los glomérulos, típicamente con depósitos inmunitarios circunscritos en el subendotelio, con o sin alteraciones del mesangio:

Clase lll(A): lesiones activas, nefritis lúpica proliferativa focal Clase lll(A/C): lesiones activas y crónicas, proliferación focal y nefritis lúpica

esclerosante Clase lll(C): lesiones inactivas crónicas con cicatrices glomerulares, nefritis lúpica

esclerosante circunscrita

Class IV: NEFRÍTIS LÚPICA DIFUSA.Glomerulonefritis endocapilar o extracapilar activa o inactiva, difusa, segmentaria o global, que afecta 50% de todos los glomérulos, típicamente con depósitos inmunitarios difusos en el subendotelio, con o sin alteraciones en el mesangio. Esta clase se divide en nefritis lúpica segmentaria difusa (IV-S) cuando 50% de los glomérulos afectados tienen lesiones segmentarias, y nefritis lúpica difusa global (IV-G) cuando 50% de los glomérulos afectados tienen lesiones globales. Segmentario se define como una lesión glomerular que afecta menos de la mitad del penacho glomerular. Esta clase incluye casos con depósitos difusos en asa de alambre pero con proliferación glomerular escasa o nula.

Clase IV-S (A): lesiones activas, nefritis lúpica proliferativa segmentaria difusa Clase IV-G (A): lesiones activas, nefritis lúpica proliferativa global difusa Clase IV-S (A/C): lesiones activas y crónicas, nefritis lúpica proliferativa y

esclerosante segmentaria difusa Clase IV-G (A/C): lesiones activas y crónicas, nefritis lúpica proliferativa global

difusa y esclerosante Clase IV-S (C): lesiones inactivas crónicas con cicatrices, nefritis lúpica

esclerosante segmentaria difusa Clase IV-G (C): lesiones crónicas inactivas con cicatrices, nefritis lúpica

esclerosante global

Class V: NEFRÍTIS LÚPICA MEMBRANOSADepósitos inmunitarios subepiteliales globales o segmentarios o sus secuelas morfológicas en el examen microscópico de luz o en el examen de inmunofluorescencia o con microscopio electrónico, con o sin alteraciones en el mesangio. La nefritis lúpica clase V puede presentarse en combinación con clase III o IV, en cuyo caso ambas se diagnosticarán. La nefritis lúpica clase V mostrará esclerosis avanzada.

Class VI: NEFRÍTIS LÚPICA ESCLORÓTICA AVANZADA>90% de glomérulos globalmente esclerosados sin actividad residual

la enfermedad de clases III y IV, lo mismo que la de clase V acompañada de enfermedad de clase III o IV, habrán de tratarse mediante inmunosupresión intensiva de ser posible, ya que hay un riesgo elevado de nefropatía en etapa terminal (end-stage renal disease, ESRD) si los pacientes no se atienden o se tratan de manera inadecuada.

SNC

La manifestación más frecuente del lupus difuso del SNC es la disfunción cognoscitiva, en particular problemas de la memoria y el razonamiento. También son frecuentes las cefalalgias; cuando son muy intensas indican una exacerbación de lupus y cuando son leves son difíciles de distinguir de la migraña y la cefalalgia tensional. El lupus puede suscitar convulsiones de cualquier tipo

MEDICAMENTOS PARA EL TRATAMIENTO DE LES

MEDICAMENTO INTERVALO DE DOSIFICACIÓN

INTERACCION ENTRE MEDICAMENTO

EFECTOS ADVERSOS IMPORTANTES O COMUNES

AINE Suelen requerir dosis en el límite superior del rango recomendado para cada AINE

ARA2, IECA, glucocorticoids, fluconazole, methotrexate, thiazides

mayor frecuencia de meningitis aséptica, transaminitis,dísfunción renal, vasculitis de piel; toda la clase, sobre todoinhibidores específicos de la COX-2, pueden aumentar elriesgo de infarto miocárdico.

Salicilatos; ototoxicidad, acúfenos.

Ambos: complicaciones y síntomas gastrointestinales,reacciones alérgicas, dermatitis, mareos, insuficiencia renal aguda, edema, hipertensión

Glucocorticoides tópicos De potencia media para la cara y potencia leve a otras zonas.

ninguna Atrofia cutanea, dermatitis por contacto, foliculitis, hipopigmentacion, infecciones

Protectors solares tópicos. SPF 15 por lo menos; mayor de 30 de preferencia.

None known Contact dermatitis

Hidroxicloroquina (se puede añadir quinacrina)

200–400 mg c/24hrs (100 mg c/24

None known Lesión retiniana, agranulocitosis, anemia aplásica, ataxia,miocardiopatía, mareos, miopatía, ototoxicidad, neuropatíaperiférica, pigmentación de la piel, convulsiones,trombocitopeniaLa quinacrina por lo general produce una coloración amarilla difusa de la piel

DHEA (deshidroepiandrosterona)

200 mg c/24 Acne, irregularidades menstruales, incremento en las concentraciones séricas de testosterona

Methotrexate (para dermatitis, arthritis)

10–25 mg por semana, VO o SC, con ácido fólico; disminuir se la CrCl <60 mL/min

Acitretina, leflunomida, NSAIDy salicilatos, penicilinas,probenecid, sulfonamídas, trimetoprim

Anemia, supresión de la médula ósea, leucopenia,trombocitopenia, hepatotoxicidad, nefrotoxicidad,infecciones, neurotoxicidad, fibrosis pulmonar, neumonitis, dermatitis grave, convulsiones

Glucocorticoides orales Prednisona, prednisolona: 0.5-1mg/kg por día en el LES grave0.07-0.3 mg/kg por día o cadatercer día en enfermedad más leve

IECA, ARA2,antiarrítmicos clase III, beta 2, ciclosporina,AINE y salicilatos,fenotiazinas, difenilhidantoína,quinolonas, rifampicina, risperidona,tiazidas, sulfonilureas, warfarina

Infección, infección por virus varicela zoster, hipertensión, hiperglucemia,hipopotasiemia, acné, reacciones alérgicas, ansiedad, necrosisaséptica de hueso, cambios cushingoides, insuficienciacardiaca congestiva, piel frágil, insomnio, irregularidades menstruales, fluctuaciones del talante, osteoporosis, psicosis

metilprednisolona IV (aprovado por la FDA para nefritis lupica

Para la enfermedad grave, 1 g IV cada 24 h durante 3 días

Igual que los orales Igual que los orales

ciclofosfamida IV 7–25 mg/kg cada mes x 6 meses;

Alopurinol, supresores dela médula ósea, factores

Infección, infección por Virus de varicela zoster, supresión de la médula

considerar usar mesna con la dosis

estimulantes de colonia,doxorrubicina, rituximab, succinílcolina, zidovudina

ósea,leucopenia, anemia, trombocitopenia, cistitis hemorrágica(menos con administración IV), carcinoma de la vejiga,alopecia, náusea, diarrea, malestar, cáncer, insuficiencia ovárica y testicular

Micofenolato de mofetilo o acido micofelonico

MMF: 2–3 g/dia VO; max 1 g c/12hrs si CrCl <25 mL/min.MPA: 360–1080 mg c/12. Precaucion si CrCl <25 mL/min

Alopurinol, supresores dela médula ósea, factoresestimulantes de colonia,doxorrubicina, rituximab, succinílcolina, zidovudina

Infección, infección por virus varicela zoster, supresión de la médula ósea,leucopenia, anemia, trombocitopenia, cistitis hemorrágica(menos con administración IV), carcinoma de la vejiga,alopecia, náusea, diarrea, malestar, cáncer, insuficiencia ovárica y testicular

azatioprina 2–3 mg/kg al dia VO; disminuir la frecuencia de la dosis si la CrCl <50 mL/min

IECA, alopurinol,supresores de médula ósea,interferones, micofenolato de mofetilo, rituximab, warfarina, zidovudina

Infecciones, infección porVZV, supresión de la médulaósea, leucopenia, anemia, trombocitopenia, pancreatitis,hepatotoxicidad, cáncer, alopecia, fiebre, enfermedad seudogripal, síntomas gastrointestinales

Belimumab 10 mg/kg i.v. semana 0,2,4 y luego mensualmente

Infecciones y reacciones alergicas.

Rituximab (para los pacientes resistentes a las terapias anteriores)

375 mg/m2 c/semana x 4 o 1 g cada 2 semanas x 2

IVIg Infeccion, reacciones alergicas y cefalea.