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12/4/2014 Mecanismos Moleculares de Reg lamento Hepcidina: Implicaciones para la anemia de la ERC

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2905036/ 1

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Am J Kidney Dis. Autor manuscrito; disponible en PMC 01 de abril 2011.

Publicado en forma editada final como:

. Am J Kidney Dis 04 2010, 55 (4) : 726-741.

. Publicado en Internet el 26 de febrero 2010 doi: 10.1053/j.ajkd.2009.12.030

PMCID: PMC2905036

NIHMSID: NIHMS183350

Mecanismos Moleculares de Reglamento Hepcidina: Implicaciones para la anemia

de la ERC

Jodie L. Babitt , MD y Herbert Y. Lin , MD, PhD

Programa de Biología de la membrana de la División de Nefrología, Centro para la Biología de Sistemas, el Hospital General de Massachusetts, Harvard

Medical School, Boston, MA

Dirigir correspondencia a: Jodie L. Babitt, MD, Programa de Biología de la membrana de la División de Nefrología, Centro para la Biología de Sistemas,

Hospital General de Massachusetts, 185 Cambridge St., CPZN-8218, Boston, MA 02114, Email: babitt.jodie @ mgh.harvard.edu , tel (617) -643 a 3181,

fax (617) -643 a 3182

Aviso de Copyright y Descargo de responsabilidad

Negación de la editorial

Vers ión editada definitiva del editor de este ar tículo está disponible en Am J Kidney Dis

Ver otros artículos en PMC que citan el artículo publicado.

Abstracto

La anemia es frecuente en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) y se asocia con una menor calidad

de vida y un mayor riesgo de resultados adversos, incluyendo la enfermedad cardiovascular y la muerte.

Manejo de la anemia en pacientes con ERC gira actualmente en torno al uso de agentes estimulantes de la

eritropoyesis (AEE) y suplementos de hierro. Sin embargo, muchos pacientes no responden adecuadamente y

/ o requieren altas dosis de estos medicamentos. Además, los ensayos clínicos recientes han demostrado que laorientación mayores niveles de hemoglobina con terapias convencionales conduce a un aumento de la

morbilidad y mortalidad cardiovascular, sobre todo cuando se utilizan dosis más altas de los AEE, y en

pacientes que responden poco al tratamiento. Una explicación para la escasa respuesta a las terapias

convencionales en algunos pacientes es que estos tratamientos no responde plenamente a la causa subyacente

de la anemia. En muchos pacientes con ERC, al igual que los pacientes con otras enfermedades inflamatorias

crónicas, mala absorción de hierro en la dieta y la incapacidad para utilizar las reservas de hierro del cuerpo

contribuye a la anemia. Investigaciones recientes sugieren que estas anomalías en el equilibrio de hierro

pueden ser causadas por los niveles elevados de hierro clave hepcidina hormona reguladora. Este artículo

revisa la patogenia de la anemia en la enfermedad renal crónica, la función y la regulación de la hepcidina en

la homeostasis del hierro sistémico y la anemia de la ERC, y las potenciales implicaciones diagnósticas y

terapéuticas de estos hallazgos.

Palabras clave: Anemia, enfermedad renal crónica, diálisis, la inflamación, la hepcidina

ANTECEDENTES

El hierro es necesario para la síntesis de la hemoglobina en la producción de células rojas de la sangre. El

hierro es también un constituyente de varias proteínas, que llevan a cabo funciones de mantenimiento

esenciales, y por lo tanto es crítico para el crecimiento celular y la supervivencia. Sin embargo, el exceso de

hierro puede generar radicales libres que dañan las membranas de lípidos, proteínas y ácidos nucleicos, lo que

lleva a la muerte celular. Como resultado, los niveles de hierro deben ser estrictamente regulados, tanto a

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/eutils/elink.fcgi?dbfrom=pubmed&retmode=ref&cmd=prlinks&id=20189278

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Babitt%20JL%5Bauth%5D

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nivel celular como sistémicamente. La hepcidina es ahora reconocido a ser un mediador clave de la

homeostasis del hierro sistémica. Cada vez más se está dilucidado Un papel para la hepcidina en la

patogénesis de la anemia de la enfermedad renal crónica (ERC).

Vignette Case

Una mujer de 55 años de edad con enfermedad renal en etapa terminal de hemodiálisis dependientes (ESRD)

secundaria a nefropatía diabética tenía anemia persistente a pesar de la escalada de agente estimulante de la

eritropoyesis (AEE) de dosificación. Nivel de hemoglobina sérica fue de 7,5 g / dl (rango de referencia, 12-16 g

/ dL), y el hematocrito fue de 23,4% (intervalo de referencia, 36-46%). El hierro sérico fue de 22 mg / dl

(rango de referencia, 30-160 mg / dL), la capacidad total de fijación del hierro fue de 188 mg / dl (rango de

referencia, 230-404 mg / dl), y la saturación de transferrina en suero fue de 11,7%, en consonancia con bajos

niveles circulantes de hierro. Sin embargo, la ferritina sérica se elevó a 1.315 ng / ml (normal 10-200 ng /

ml). El paciente tenía una fístula arteriovenosa y arteriovenosa injerto fracasado, y ahora tiene un catéter

tunelizado para el acceso de hemodiálisis. Ella tiene un historial de enfermedad arterial coronaria,

enfermedad vascular periférica severa, calcifilaxis, múltiples episodios de infecciones de la piel y de la línea, y

una amputación del dedo de una úlcera que no cicatriza. Este escenario de la anemia, la resistencia a la ESA,

Hipoferremia y alta de ferritina sérica no es infrecuente en la población con ERC / ERT, y manejo de la

anemia en estos pacientes es actualmente problemático. Recientemente se ha planteado la hipótesis de que los

niveles de hepcidina elevadas pueden contribuir a la deficiencia funcional de hierro, la anemia, y la resistenciaa la ESA en esta configuración.

PATOGENIA

La anemia de la ERC

La anemia es frecuente en los pacientes con ERC y contribuye a una menor calidad de vida. La anemia en

los pacientes con ERC también se asocia con numerosos efectos adversos, incluida la hospitalización, la

enfermedad cardiovascular, el deterioro cognitivo y la mortalidad. La producción inadecuada de

eritropoyetina que comúnmente se cree ser el factor más importante en la patogénesis de la anemia en estos

pacientes, y muchos pacientes son tratados con AEE. Sin embargo, aproximadamente el 10-20% de los

pacientes son poco sensibles a los SEE. de ensayos clínicos prospectivos controlados aleatorios, incluidos los

EE.UU. Estudio normal de hematocrito y el coro (Corrección de hemoglobina y los resultados en la

insuficiencia renal) estudio expresaron su preocupación por la seguridad de los AEE cuando dosificado para

atacar los niveles de hemoglobina más altos, especialmente cuando se utilizan dosis más altas y en los

pacientes que responden mal al tratamiento. Esto ha dado lugar a una advertencia de recuadro negro de

la FDA sobre el etiquetado de los productos de los AEE y controversia significativa en la gestión de la anemia

en la ERC pacientes.

De hecho, la etiología de la anemia en la ERC es multifactorial. Además de la deficiencia de

eritropoyetina relativa, la supervivencia de los eritrocitos acortado y los efectos inhibitorios de la

eritropoyesis de acumulación de toxinas urémicas también contribuyen a la anemia de la ERC. Es

importante destacar que los pacientes con ERC También tienen varias anormalidades en la homeostasis

sistémica de hierro, un componente esencial en la producción de glóbulos rojos. En primer lugar, los

pacientes en hemodiálisis, en particular, son por lo general en el balance negativo de hierro, perdiendo

aproximadamente 1-3 gramos de hierro por año, debido en parte de captura de la sangre en el aparato de

diálisis y la flebotomía repetida. En segundo lugar, muchos pacientes son de SEE para gestionar su anemia,

que agota las reservas de hierro por la conducción aumento de la producción de células rojas de la sangre.

En tercer lugar, se ha reconocido que los pacientes con ERC también tienen alteración de la absorción de

hierro en la dieta. Los ensayos controlados aleatorios han demostrado que el hierro oral no es mejor que el

placebo para el tratamiento de la deficiencia de hierro en los pacientes en hemodiálisis. Estas

anormalidades del metabolismo del hierro en pacientes con nefropatía crónica puede resultar en deficiencia de

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hierro verdadero, manifestado por una saturación de la transferrina sérica baja y bajo de ferritina, que puede

ser tratada con suplementos de hierro. Sin embargo, muchos pacientes también tienen una deficiencia

funcional de hierro o de hierro reticuloendotelial bloqueo celular, caracterizada por bajos niveles de hierro

circulante que limitan la eritropoyesis, incluso en la cara de las reservas de hierro del cuerpo adecuados o

elevados. El manejo de estos pacientes es menos clara. Este secuestro de hierro de células reticuloendotelial

es característico de la anemia de la inflamación (también conocida como anemia de enfermedad crónica) que

se observa no sólo en los pacientes con ERC, pero también en pacientes con otras enfermedades crónicas,

incluyendo enfermedades autoinmunes ., infecciones crónicas, y la malignidad De hecho, muchos pacientes

con enfermedad renal crónica tienen un estado inflamatorio crónico, que puede ser debido a un aumento dela incidencia de infecciones y / o la inducción de citoquinas inflamatorias por el procedimiento de

hemodiálisis. La investigación reciente sugiere que la absorción intestinal de hierro disminuida y

deterioro de liberación de hierro de las reservas corporales en los pacientes con ERC, al igual que en otros

pacientes con anemia de la inflamación, pueden ser causados por un exceso de hierro clave hepcidina

hormona reguladora.

Sistémico Hierro Homeostasis y hepcidina

Hierro entra en el cuerpo por absorción de fuentes dietéticas en el duodeno. Plancha circula unida a la

transferrina y se suministra principalmente a la médula ósea para la eritropoyesis. Eritrocitos senescentes son

fagocitados por los macrófagos reticuloendoteliales de reciclar el hierro nuevo a la circulación. Almacenamiento de hierro y la liberación también se produce en los hepatocitos. Muda de enterocitos y el

sangrado son los únicos medios significativos para eliminar el hierro del cuerpo (revisado en ; Fig. 1. ).

En promedio, se proporciona aproximadamente 1 a 2 mg de hierro sobre una base diaria por la absorción

intestinal, y esto se equilibra con una cantidad igual de la pérdida de hierro por desprendimiento epitelial en el

tracto gastrointestinal y la pérdida de sangre en las mujeres que menstrúan. La mayoría de la hierro necesario

para la eritropoyesis, aproximadamente de 20 a 25 mg por día, es proporcionada por el reciclaje de hierro a

partir de eritrocitos senescentes. La piscina circulante de hierro unido a la transferrina es mucho más

pequeño, de aproximadamente 3 mg, por lo que debe ser entregado cada pocas horas con el fin de garantizar

un suministro adecuado de hierro para la eritropoyesis. Excreción de hierro no es un proceso regulado, y no

existe un mecanismo fisiológico para la eliminación de grandes cantidades de hierro, incluso en condiciones

de sobrecarga de hierro severa. Por lo tanto, el equilibrio de hierro sistémico es mantenida por una regulación

estricta de la absorción del hierro de la dieta y el hierro de liberación de los almacenes reticuloendotelial y los

hepatocitos.

Figura 1

La hepcidina es un regulador central de la homeostasis del hierro

sistémico. Los niveles de hierro en suero se determinan por el equilibrio

de entrada de hierro de la absorción intestinal, el reciclaje de hierro de los

macrófagos, y la movilización de las tiendas de hepatocitos, la utilización

del hierro frente, principalmente ...

Actualmente está bien establecido que la hepcidina es un mediador central de hierro sistémica la homeostasis.

. Una pequeña hormona peptídica de 25 aminoácidos, la hepcidina se produce y se secreta

principalmente por los hepatocitos, circula en el torrente sanguíneo, y se excreta por los riñones La

hepcidina regula el equilibrio de hierro sistémica mediante la unión y la inducción de la internalización y la

degradación de la ferroportina, un canal de hierro en la superficie de los enterocitos, los macrófagos y los

hepatocitos, que es importante en la exportación de hierro en el plasma. La hepcidina por lo tanto

disminuye tanto intestinal de hierro absorción y liberación de hierro de las tiendas y reticuloendoteliales de

hepatocitos ( . Fig. 1 ). La importancia central de la hepcidina en la homeostasis del hierro sistémico ha sido

establecido por los modelos animales y pacientes humanos con alteraciones en la expresión de la hepcidina.

La hepcidina ratones nulos y los seres humanos con mutaciones en el gen de la hepcidina desarrollar

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La hepcidina Reglamento por el BMP6-HJV-SMAD Signaling Pathway

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una sobrecarga de hierro grave , mientras que los ratones transgénicos que sobreexpresan la hepcidina y

los pacientes humanos con adenomas secretores de hepcidina tener profunda anemia por deficiencia de

hierro.

Regulación de la Expresión hepcidina

En consonancia con su papel como regulador central de la homeostasis del hierro sistémico, la expresión de

hepcidina se regula en respuesta al hierro, la demanda eritropoyética, hipoxia, y las señales inflamatorias (

. Fig. 1 ). La administración de hierro aumenta la expresión de hepcidina, proporcionando así un mecanismo

de retroalimentación para limitar aún más la absorción de hierro , mientras que la anemia y lahipoxia inhibir la expresión de hepcidina, aumentando así la disponibilidad de hierro para la eritropoyesis.

hepcidina expresión también es inducida por la inflamación , que se piensa que es parte del

mecanismo de defensa del huésped para combatir la infección y el cáncer mediante la limitación de la

disponibilidad de hierro. Sin embargo, en estados inflamatorios crónicos, esto conduce a una deficiencia de

hierro disponible para la eritropoyesis, y esto se cree ser el mecanismo subyacente a la captura de

reticuloendotelial hierro, deterioro absorción intestinal de hierro, y los niveles de hierro circulantes bajos

característicos de la anemia de enfermedad crónica. Las vías de señalización por la cual el hierro, la

demanda eritropoyética, la hipoxia y la inflamación afectan a la expresión de hepcidina son cada vez

dilucidado.

La hepcidina Deficiencia y sobrecarga de hierro Trastornos

Los recientes avances en la comprensión de los mecanismos que regulan la expresión de hepcidina ha surgido

de los estudios de la genética trastorno por exceso de hierro hemocromatosis hereditaria (revisado en ).

Este trastorno heterogéneo se caracteriza por una falta de prevención de exceso de hierro que entra en el

torrente sanguíneo desde los enterocitos y macrófagos reticuloendoteliales, progresiva que conduce a la

deposición de hierro en los tejidos y el daño multiorgánico posterior. Además de las mutaciones en el gen que

codifica la hepcidina ( HAMP ), las mutaciones en los genes que codifican la proteína HFE hemocromatosis

, receptor de transferrina-2 ( TFR2 ) , y hemojuvelina (HJV; símbolo oficial de genes, HFE2 )

también causan la hemocromatosis hereditaria. Entre otros tejidos, estas proteínas se expresaron en el hígado

, donde se produce la hepcidina. Todos los pacientes y modelos animales con hemocromatosis

deben a mutaciones en estos genes tienen inapropiadamente bajos niveles de expresión de hepcidina

, lo que sugiere que 1) la deficiencia de hepcidina y la consiguiente actividad ferroportina no regulada son

los mecanismos patogénicos comunes para la sobrecarga de hierro en estas enfermedades, y 2) HFE, TFR2 y

HJV están involucrados en la regulación de la expresión de hepcidina por el hierro ( . Fig. 1 ).

AVANCES RECIENTES

Mecanismos Moleculares de Reglamento Hepcidina: hepcidina Activadores

Las mutaciones en el gen HJV son la

causa más común de la forma juvenil de aparición más grave de la hemocromatosis hereditaria, y dan como

resultado un fenotipo similar a las mutaciones en el gen que codifica la hepcidina en sí. Un enlaceentre la proteína morfogenética ósea (BMP) metabolismo de la vía de señalización y de hierro fue descubierto

cuando HJV se demostró que era un BMP co-receptor y las señales de BMP se muestran para regular la

expresión de hepcidina ( Figura 2 ).

Figura 2

Diagrama esquemático que representa la función propuesta de la

proteína morfogenética ósea (BMP) vía de señalización, HJV, HFE y

TFR2 en la detección de hierro y la regulación de la hepcidina en el

hígado. En respuesta al hierro, proteína morfogenética ósea 6 (BMP6) se

une a la co-receptor de BMP ...

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La hepcidina Reglamento por Iron

Las BMP son miembros de la superfamilia de TGF-β (factor de crecimiento transformante β) superfamilia de

moléculas de señalización. Ligandos BMP se unen a la superficie celular de tipo I y tipo II receptores de serina

treonina quinasa. Tras la formación del complejo, de tipo I receptores fosforilar receptores de tipo II , que

entonces fosforilan intracelular Smad1, Smad5, y proteínas Smad8. Estas proteínas SMAD forman un

complejo con el mediador común SMAD4, y el complejo Smad se transloca al núcleo para modular la

transcripción de genes (revisado en ).

Como un co-receptor, HJV se une a ligandos BMP y receptores de BMP y mejora las señales de Smad

intracelulares en respuesta a los bajos niveles de ligandos BMP. HJV es selectiva para su interacción con

ligandos y receptores de BMP. HJV se une a BMP2, BMP4, BMP5, BMP6 y, pero no BMP7 o BMP9.

HJV señales a través de los tres receptores BMP tipo I (ALK2, ALK3, y ALK6), pero sólo dos de los tres

BMP tipo II receptores (ActRIIA y BMPRII ). En particular, HJV puede alterar la utilización de receptor

de tipo II por ligandos BMP, permitiendo ligandos BMP que normalmente señal a través de BMPRII a la

señalización a través ActRIIA. Este puede ser un mecanismo por el cual HJV mejora de señalización Smad

en el hígado donde ActRII A es el receptor predominante de tipo BMP II expresó.

En cultivos de células de hígado derivados, las señales de BMP-Smad aumentan la expresión de hepcidina en

el nivel transcripcional. HJV mejora inducción hepcidina en respuesta a BMP, mientras que

los mutantes HJV asociados con hemocromatosis han mermado la capacidad de generar señales de BMP y

inducir la expresión de la hepcidina, y hígados de hjv ratones nulos tienen evidencia de la reducción de la

señalización de BMP en el hígado. Estos datos sugieren que las mutaciones en HJV gatillo sobrecarga de

hierro por causar deterioro de señalización BMP-SMAD hepática, disminución de la expresión de la hepcidina,

y la consiguiente actividad ferroportina no regulado.

Varias líneas de evidencia apoyan adicionales de la importancia de la vía de señalización de BMP-HJV-Smad

en la regulación de la expresión de hepcidina y la homeostasis del hierro in vivo . Alteración dirigida del

común BMP / mediador de señalización de TGF-β Smad4 en los resultados de hígado de ratón en los niveles

de hepcidina bajos y la sobrecarga de hierro, similar al fenotipo visto en la hemocromatosis. Promotor

análisis mutacional ha identificado dos motivos específicos en el promotor de la hepcidina, que aparecen para

mediar la inducción de la hepcidina a las señales de BMP-Smad. Una mutación en uno de estos

elementos de respuesta a BMP en el promotor de la hepcidina se ha asociado con un fenotipo de la sobrecarga

de hierro significativamente más grave en un paciente con hemocromatosis debido a la más común HFE

mutación, C282Y (una cisteína a tirosina cambio en el aminoácido 282). En los ratones, la administración

de BMP aumenta la expresión hepática de hepcidina y reduce el hierro sérico, mientras que la administración

de inhibidores de BMP reduce la expresión de hepcidina, moviliza las reservas de hierro de células retículo-

endotelial, y aumenta los niveles de hierro sérico.

Los datos más recientes ha identificado BMP6 como un ligando para HJV y un regulador endógeno clave de

la expresión de hepcidina y metabolismo del hierro in vivo . Un perfil de transcripción de hígado en

todo el genoma de los ratones alimentados con dietas de contenido de hierro variable identificada BMP6 como

uno de los ARNm, y el único ligando BMP, que se redujo en una dieta baja en hierro y sumándole una dieta

alta en hierro, en forma concordante con la hepcidina. BMP6 une a HJV, y los datos de un ensayo

bioinhibition sugiere que HJV puede tener una mayor afinidad de unión para BMP6 . en comparación con

otros ligandos BMP, aunque esto aún no se ha demostrado directamente La administración de

inhibidores BMP6 específicos in vivo reduce la expresión de hepcidina y aumenta el hierro sérico. Es

importante destacar que BMP6 nula ratones tienen un fenotipo de la sobrecarga de hierro que se asemeja a la

hemocromatosis juvenil debido a HJV mutaciones con expresión reducida hepcidina, una mayor expresión

ferroportina, aumento sérico de hierro, y la sobrecarga de hierro en los tejidos. Tomados en conjunto,

estos datos apoyan el papel central de la vía de señalización BMP6-HJV-SMAD en la regulación de la

expresión de hepcidina y el equilibrio de hierro sistémica in vivo ( Figura 2 ).

Hierro estimula la expresión de hepcidina, proporcionando un mecanismo

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de retroalimentación importante para mantener los niveles de hierro en el estado estacionario. Un principal

mecanismo por el que el hierro estimula la expresión de hepcidina es a través de la activación de la vía de

señalización BMP6-HJV-SMAD ( Figura 2 ). Como se ha expuesto anteriormente, los aumentos crónicos en

la dieta aumento de hierro hepático BMP6 expresión del ARNm de forma concordante con la expresión de la

hepcidina, y hepáticos BMP6 niveles de mRNA se correlacionan positiva y significativamente con la

concentración de hierro en el hígado en ratones. Además, la administración aguda de hierro a los

ratones aumenta la fosforilación de Smad1 / 5/8 en el hígado dentro de 1 hora. La capacidad de

transferrina saturada con hierro (holotransferrina) para aumentar la expresión de hepcidina en cultivos de

hepatocitos primarios depende de la señalización de BMP-SMAD porque está bloqueado por inhibidores de la vía de señalización de BMP. Del mismo modo, la capacidad de hierro para inducir la expresión de

hepcidina en el pez cebra es bloqueado por un inhibidor de BMP. Por lo tanto, la vía de señalización Smad-

BMP6 en el hígado se activa por el hierro, y la capacidad de hierro para inducir la expresión de hepcidina es

dependiente de la señalización de BMP-SMAD. Los mecanismos por los que los niveles de hierro son

detectadas a aumentar en la señalización BMP6-HJV-SMAD todavía no se entienden completamente. Se ha

postulado que el receptor de HFE, TFR2 y transferrina 1 (TFR1) pueden estar involucrados en este proceso.

Las mutaciones en HFE , que codifican una clase atípica I del complejo mayor de histocompatibilidad

(MHC), son la causa más común de la hemocromatosis hereditaria, y dan como resultado un fenotipo menos

grave de inicio adulto en comparación con HJV o HAMP mutaciones. HFE se ha demostrado paraunirse a los receptores de transferrina tanto TFR1 y TFR2. TFR1 es un receptor de superficie celular

expresada de forma ubicua que se une transferrina y media la transferrina dependiente de la absorción de

hierro en las células (revisado en ). El sitio de unión para HFE en TFR1 se solapa con el sitio de unión para

la transferrina y holotransferrina compite por la unión a HFE TFR1. TFR2 es un homólogo TFR1

que tiene una expresión más restringida, predominantemente en el hígado, y las mutaciones en TFR2 son

una causa mucho más rara de inicio en el adulto la hemocromatosis hereditaria. La importancia

central de la expresión hepática de HFE y TFR2 para la regulación del metabolismo del hierro se apoya en el

hecho de que específico de hepatocitos knockout condicional de cualquiera Hfe o TFR2 en ratones recapitula

el fenotipo de la sobrecarga de hierro visto en mundial Hfe o TFR2 ratones knockout. Un modelo

propone que los niveles de hierro cuando circulantes aumentan, holotransferrina se une a TFR1 en el hígado,

el desplazamiento de HFE, que es entonces capaz de regular positivamente un hepcidina a través de una

interacción con TFR2 y transferrina ( Figura 2 ). Es notable, sin embargo, que los pacientes humanos

con mutaciones en ambos alelos de HFE y TFR2 presentes con una forma de comienzo juvenil más grave de

la hemocromatosis en comparación con la hemocromatosis de inicio adulto típico de cualquiera mutación por

sí sola , y que combinado Hfe nula / TFR2 nula ratones tienen una deficiencia de hepcidina más grave,

fenotipo sobrecarga de hierro en comparación con cualquiera de los dos únicos Hfe nulos o TFR2 ratones

nulos. Estos datos sugieren que los mecanismos por los que la HFE y TFR2 regulan la expresión de

hepcidina y la homeostasis del hierro no son del todo superposición.

Si HFE y / o TFR2 inducen la expresión de hepcidina a través de una interacción de la vía de señalización-

BMP6 HJV-SMAD y / o un independiente como vía de señalización aún no caracterizado aún no es

plenamente comprendido ( Figura 2 ). Notablemente, Hfe nula ratones han aumentado apropiadamente

hepáticas BMP6 niveles de mRNA en relación con el aumento de su carga de hierro corporal, pero

inadecuadamente bajos niveles de proteína fosforilada Smad1/5/8 y Id1 mRNA, un gen diana upregulated de

señalización BMP6 SMAD. Además , BMP6 inducción de la hepcidina se disminuye en cultivos de

hepatocitos primarios de Hfe ratones nulos en comparación con los ratones de tipo salvaje. Esto sugiere

que HFE regula la expresión de hepcidina a través de una interacción con la vía de señalización Smad-BMP6.

Algunos estudios han sugerido que el TfR2 puede activar la proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK),

incluyendo ERK1/ERK2 y p38 MAP quinasas. Aunque un estudio sugiere que la activación de la vía

ERK1/ERK2 puede estar implicada en la transferrina saturada con hierro inducción de expresión de hepcidina

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La hepcidina Reglamento por inflamación

Soluble hemojuvelina

en conjunción con la vía BMP-SMAD en cultivos de hepatocitos primarios , una manifestación directa de

la importancia de la vía de señalización de ERK / MAPK en la regulación de la hepcidina y la homeostasis del

hierro en vivo es insuficiente.

Exceso de hepcidina se piensa que es el mecanismo subyacente a la

baja los niveles circulantes de hierro y secuestro de hierro de células reticuloendotelial que es un sello de la

anemia de la inflamación. De hecho, la inflamación es un potente inductor de la expresión de hepcidina.

El más caracterizado mecanismo-es la activación transcripcional directa de la expresión de

hepcidina hepática por la interleucina 6 (IL-6) la unión a su complejo receptor que contiene gp130 para

activar la quinasa Janus (JAK) y activador de la transcripción 3 (STAT3), que se une a un elemento de ADN

conservado en el promotor de la hepcidina proximal ( Figura 3 ). . Otras citocinas proinflamatorias,

tales como IL-1, también puede desempeñar un papel en la inducción de la hepcidina En particular, la

inducción de la hepcidina por la I L-6 parece requerir una vía de señalización de BMP-SMAD intacta porque la

pérdida específico de hepatocitos de mediador común Smad4 , la administración de HJV soluble en , o

la administración de un inhibidor de molécula pequeña de BMP tipo I del receptor de la actividad de quinasa

deteriorar el IL-6 inducción de la expresión de hepcidina. La diafonía entre estas vías parece ocurrir, en

parte, en el nivel del promotor de la hepcidina, en el que el elemento sensible proximal BMP y el elemento de

unión de STAT3 están en estrecha proximidad, debido a mutaciones en el elemento de respuesta a BMP

proximal alteran seriamente la inducción de la hepcidina por la IL-6 ( Figura 3 ).

Figura 3

Diagrama esquemático que representa los mecanismos moleculares por

los que la inflamación activa la transcripción de hepcidina en el hígado.

Inflamación mediada por citoquinas (por ejemplo, IL-6) conduce a la

activación de la ruta de JAK/STAT3. STAT3 activado se une

directamente a un ...

Más recientemente, un segundo mecanismo se ha caracterizado por que estas citoquinas proinflamatorias y

lipopolisacárido bacteriano (LPS) pueden inducir la expresión de hepcidina hepática. Las citoquinas

proinflamatorias y LPS activan retículo endoplásmico (ER) y la respuesta de la proteína desplegada, y

aumentar la expresión y la escisión de CREBH (respuesta de AMP cíclico elemento vinculante proteína H)

, que activa la transcripción de genes de respuesta de fase aguda en el hígado. ER El estrés también

aumenta la expresión de hepcidina través de la unión y transactivación del promotor de la hepcidina (CREBH

Figura 3 ). estrés ER También se ha sugerido para regular la expresión de hepcidina transcripcionalmente

a través de / proteína de unión a potenciador-CCAAT (C / EBP) proteína homóloga (CHOP) y C / EBP,

aunque esto no se ha vinculado directamente a la inflamación.

Si bien el papel de la hepcidina derivada de hígado en la homeostasis del hierro sistémica ha sido el mejor

caracterizado, hepcidina también se produce en monocitos / macrófagos, y se induce en estas células por LPS

y ciertos patógenos bacterianos a través de receptores de tipo Toll y, posiblemente, también la IL-6 / vía

STAT3. . En contraste con el hígado, la expresión de hepcidina en los macrófagos no es inducida por el

hierro. producción de hepcidina estimulado por patógenos bacterianos o LPS en monocitos / macrófagos

disminuye ferroportina la expresión de ARNm y la ferroportina expresión de la proteína de la superficie

celular en una forma autocrina. Aunque la cantidad de producción de hepcidina en los macrófagos

es mucho menor que en el hígado , la inducción de la hepcidina en los macrófagos en el ajuste de la

infección puede contribuir a la defensa del huésped al actuar localmente para limitar la disponibilidad de

hierro para los patógenos invasores.

Mecanismos Moleculares de Reglamento Hepcidina: Hepcidina Inhibidores

HJV está unido a la membrana plasmática por un GPI (glicosilfosfatidilinositol) de

anclaje. Además de su forma asociada a la célula, formas solubles de HJV se han detectado en los medios de

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La hepcidina Reglamento por anemia

La hepcidina Reglamento por hipoxia

las células transfectadas acondicionado y en la sangre de los seres humanos y otros animales.

mecanismos para la liberación HJV soluble a partir de la célula parece implicar la escisión por la proproteína

furina convertasa o la serina proteasa transmembrana 6 TMPRSS6 (ver regulación hepcidina por deficiencia

de hierro a continuación). En particular, la administración exógena de HJV solubles se ha demostrado

que actúa como un inhibidor de la señalización de BMP y la expresión de hepcidina, presumiblemente por la

unión a ligandos BMP y la prevención de su interacción con los receptores de señalización de la superficie

celular. La cantidad y la relevancia fisiológica de las formas endógenas de HJV solubles in vivo

aún es poco conocido, aunque algunos datos sugieren que HJV soluble puede ser reducida por la carga de

hierro y aumentó por el hierro . deficiencia y la hipoxia Se ha planteado la hipótesis de que, si bien anclado a GPI, HJV membrana actúa como un co-receptor para mejorar la señalización de BMP-Smad

y la expresión de hepcidina, la generación de HJV soluble inhibe la señalización de BMP-SMAD y la expresión

de hepcidina, ya sea exclusivamente mediante la eliminación de los efectos potenciadores de la forma de

membrana de HJV, o con el efecto aditivo de secuestrar ligandos BMP ( Figura 2 ). Curiosamente,

HJV se expresa no sólo en el hígado, pero también en el músculo esquelético y cardíaco, donde

actualmente se desconoce su función. Se ha propuesto que la expresión HJV en estos otros tejidos puede servir

como una fuente de HJV soluble.

La anemia y la administración de la ESA son potentes inhibidores de la

expresión de la hepcidina, que permite una mayor disponibilidad de hierro para la eritropoyesis. El

predominio del efecto inhibidor de la anemia y la unidad eritropoyético sobre los efectos estimulantes dehierro sobre la regulación de la hepcidina se evidencia en β-talasemias. En esta enfermedad, los niveles de

hepcidina siguen siendo bajos debido a la alta actividad eritropoyética incluso en la cara de aumentar el hierro

sérico y el tejido depósito de hierro que en última instancia conduce a la sobrecarga de hierro mortal.

Aunque se ha demostrado AES para inhibir la transcripción de hepcidina en las células hepáticas aisladas in

vitro a través de la señalización del receptor de eritropoyetina y la inhibición de (C / EBP) de unión al

promotor de la hepcidina , dos estudios sugirieron que in vivo, los efectos inhibitorios de la anemia o SEE

sobre la expresión de hepcidina requieren actividad eritropoyética. Estos estudios mostraron que la

inhibición de la eritropoyesis por la quimioterapia, un anticuerpo ESA-bloqueo, supresión o irradiación

hepcidina impedido por cualquiera de los AEE o anemia. Se ha sugerido que la proliferación de

precursores de eritrocitos puede secretar una sustancia que circula hacia el hígado para inhibir la expresión de

hepcidina. Recientemente, dos moduladores de la superfamilia TGF-β/BMP vía de señalización, el

crecimiento y el factor de diferenciación 15 (GDF15) y la gastrulación trenzado (TWSG1), se informó de que

se secreta por los precursores de eritroblastos y juegan un papel en la supresión de hepcidina en la talasemia.

GDF15 es un ligando de la superfamilia de TGF-β que activa SMAD2 y SMAD3, y TWSG1 puede

funcionar como un agonista o antagonista de BMP. Notablemente, un fenotipo de hierro no se

describió en ratones con la desregulación G DF15, y sueros de pacientes con células falciformes anemia o

síndrome mielodisplásico no tienen niveles elevados GDF15 , lo que sugiere que el papel de

estas proteínas en la supresión de la hepcidina puede limitarse a anemias como β-talasemia con eritropoyesis

ineficaz.

La hipoxia es también un potente inhibidor de la expresión de hepcidina,

incluso en ausencia de anemia. El mecanismo para esto se entiende de manera incompleta, pero parece

estar relacionada con el factor de inducción de la hipoxia (HIF) vía, que también media en los niveles de

expresión de eritropoyetina y muchas otras genes inducidos por hipoxia. HIF son factores de

transcripción heterodiméricas que consisten de una subunidad alfa de regulación (HIF-1α, HIF-2α, o HIF-

3α) y una subunidad beta de expresión ubicua (HIF-1β, también conocido como ARNT). Bajo condiciones de

normoxia, de hierro suficiente, la subunidad HIF-α es hidroxilado por el oxígeno y oxigenasas 2-

oxoglutarato-dependientes dependientes de hierro, ubiquitinated por von Hippel-Lindau (VHL) de proteína, y

degradado. Bajo condiciones hipóxicas o hierro agotado, la actividad hidroxilasa se inhibe y la subunidad

HIF-α se acumula, se transloca al núcleo, heterodimeriza con el ARNT , y se une a elementos específicos de

promotor sensible a la hipoxia (HRE) de genes objetivo para modular la transcripción de genes ( revisado en

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La hepcidina Reglamento por deficiencia de hierro

). En consonancia con el papel de la vía HIF en la regulación de la expresión de la hepcidina in vivo , los

ratones con una deleción específica del hígado de Vhl , cuya ausencia aumenta la actividad de HIF, se han

reducido los niveles de hepcidina, mientras que una doble eliminación de Arnt en combinación con Vhl en el

hígado restauran la normalidad niveles de hepcidina, que muestra la especificidad del efecto del Vhl supresión

de la actividad de HIF. Sin embargo, los ratones con la supresión específica de hígado de Vhl también ha

aumentado los niveles de eritropoyetina y la policitemia , lo que sugiere que otro factor relacionado con la

unidad eritropoyética podría haber contribuido a supresión de la hepcidina. Aunque un informe sugiere que

HIF-1α se une directamente a HREs en el promotor de la hepcidina, y suprime la unión de HIF hepcidina

transcripción del gen , datos contradictorios se han reportado en otros estudios. vías alternativassugeridas por otros estudios incluyen otros HIF-1 independiente , las vías 2-oxoglutarato dependientes o

vías de participación de especies reactivas del oxígeno. Curiosamente, furina, que escinde HJV y TFR1

también están codificadas por los genes diana de HIF. Por lo tanto, HIF pudo reprimir la

expresión de hepcidina indirectamente mediante la reducción de BMP .-Smad mediada por la inducción de la

hepcidina y / o la reducción de la inducción de la hepcidina HFE/TFR2-mediated

La deficiencia de hierro también inhibe la expresión de

hepcidina. La vía de HIF descrito anteriormente puede ser un mecanismo por el cual esto ocurre, puesto que

las dioxigenasas 2-oxoglutarato-dependientes que hidroxilar subunidades HIF-α dependen de hierro, así como

de oxígeno. En estudios en ratones, HIF-1α se incrementa en el hígado por una dieta deficiente en hierro.

Sin embargo, la supresión de Hif1a en el hígado en un estudio no tuvo ningún efecto , y en unsegundo estudio rescatados sólo un pequeño porcentaje de la disminución de la hepcidina inducida por una

dieta deficiente en hierro. Del mismo modo, un hígado- deleción específica de Arnt , que inactiva todas las

isoformas HIF-α (HIF-1α, HIF-2α y HIF-3α) sólo rescatado ligeramente la supresión hepcidina inducida por

una dieta deficiente en hierro y no tuvo efecto sobre el hierro en suero o sangre roja parámetros de celda .

En particular, HIF-2α no parecen jugar un papel importante en la homeostasis del hierro en el intestino

mediante el aumento de la expresión de proteínas importantes para la absorción de hierro por los enterocitos

duodenales.

TMPRSS6 también parece desempeñar un papel importante en la supresión de la hepcidina por deficiencia de

hierro. mutaciones en TMPRSS6 en humanos y ratones conduce a la anemia de hierro refractaria

por deficiencia de hierro (IRIDA), una forma congénita de la anemia por deficiencia de hierro que noresponde al hierro oral ., y sólo parcialmente sensible a tratamiento con hierro parenteral Los

pacientes y ratones con mutaciones en TMRPSS6 tienen inapropiadamente alta expresión de hepcidina en

relación con su deficiencia de hierro y anemia, lo que sugiere que el exceso de hepcidina es el mecanismo que

causa la IRIDA, y que TMPRSS6 normalmente funciona como un supresor de hepcidina en respuesta a la

deficiencia de hierro. El mecanismo por el cual TMPRSS6 inhibe la expresión de hepcidina no se

comprende. TMPRSS6 se expresa predominantemente en el hígado. En in vitro estudios en los que se

sobreexpresa TMPRSS6 sugieren que TMPRSS6 puede escindir HJV e inhibir la inducción de la hepcidina por

HJV, BMP, y la IL-6 (presumiblemente debido a la pérdida de HJV superficie de la célula y / o la presencia de

HJV soluble como se describió anteriormente) ( Figura 2 ). Y a sea HJV división se produce a niveles

fisiológicos de expresión TMPRSS6 in vivo queda por determinar. Cabe destacar que, combinados

Tmprss6/Hjv ratones mutantes tienen un fenotipo de la sobrecarga de hierro que se asemeja hjv ratones

nulos, en consonancia con una interacción genética entre TMPRSS6 y la vía BMP-HJV-SMAD.

Un estudio reciente también sugiere que los niveles GDF15 pueden incrementarse por la deficiencia de hierro

celular in vitro y niveles GDF15 se incrementan modestamente en sueros humanos en el contexto de la

deficiencia de hierro o administración quelante del hierro. Sin embargo, si este juega un papel fisiológico

en la supresión de la hepcidina por deficiencia de hierro in vivo es aún desconocido.

Hepcidina Ensayos

Exceso de hepcidina ha postulado a desempeñar un papel en la anemia de los pacientes CKD / ESRD debido a

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reducción del aclaramiento renal y la inducción por estímulos inflamatorios, particularmente en los pacientes

que son resistentes a la ESA. Sin embargo, es sólo recientemente que los ensayos de hepcidina se han

desarrollado para empezar a investigar estas hipótesis.

La hepcidina se sintetiza en el hígado como un prepropéptido 84 aminoácidos y se procesa por escisión de la

peptidasa a un propéptido de 60 aminoácidos (prohepcidina), seguido por la furina y relacionados proproteína

convertasa de escisión para dar el terminal de hepcidina 25 aminoácidos carboxi madura (hepcidina-25) .

hepcidina-25 es un péptido catiónico que forma un bucle de horquilla estabilizado por 4 enlaces disulfuro.

Además de prohepcidina y hepcidina-25, 22 y 20 formas de aminoácidos carboxi-terminales de la

hepcidina se encuentran también en la circulación y / o en la orina, muy probablemente debido al

truncamiento N-terminal de la hepcidina-25, aunque el mecanismo por el cual se generan hepcidina-22 y la

hepcidina-20 son aún poco conocidos. hepcidina-25 es la forma bioactiva de hepcidina, mientras

que las otras formas de hepcidina tienen poca o ninguna actividad biológica. La excreción fraccional

de hepcidina está informado de que aproximadamente el 3-5%, ya sea porque no se filtra libremente o porque

se reabsorbe, similar a otros péptidos pequeños que son reabsorbidos y degradado en los túbulos proximales.

De hecho, hepcidina se informó recientemente de unirse específicamente a α -macroglobulina, y se

ha estimado que aproximadamente el 89% de la hepcidina circulante es-proteína unida.

Desarrollo de métodos inmunoquímicos para la detección de la hepcidina madura se han complicado por el

pequeño tamaño de la hepcidina y su conservación entre las especies animales. El primer ensayo de la

hepcidina descrito fue un ensayo inmunodot para medir la hepcidina urinaria. Sin embargo, este

ensayo es semi-cuantitativa, laboriosa , y no es adecuado para mediciones de hepcidina sérica. Un

inmunoensayo disponible comercialmente fue desarrollado para detectar prohepcidina suero, pero los niveles

prohepcidina no se correlacionan con la actividad biológica, el estado de hierro, o inflamación. Otros

han desarrollado técnicas espectroscópicas de masas para medir madurar hepcidina en el suero y la orina.

Aunque esta técnica tiene la ventaja potencial de ser capaz de distinguir entre la hepcidina-25, la hepcidina-

22, y la hepcidina-20, estos ensayos dependerá de un equipo costoso que no está ampliamente disponible, y la

mayoría son semi-cuantitativos, aunque mejoras más recientes son la mejora de la capacidad cuantitativa.

En el último año, los inmunoensayos para cuantificar la hepcidina sérica madura ahora se

han desarrollado, así como un ensayo basado en la competencia contra I-hepcidina-25 se une a un

péptido idéntico al . ferroportina sitio de unión hepcidina Un estudio round robinrecientemente publicado comparando estos diversos espectrometría de masas y métodos inmunoquímicos

basado para cuantificar urinaria y plasmática hepcidina madura ha demostrado que la concentración de

hepcidina absoluta difiere ampliamente entre los métodos, pero las correlaciones de Spearman entre las

muestras individuales, los valores medios de hepcidina obtenidos por la mayoría de los métodos son

generalmente altos en siete de los ocho métodos probados. La varianza analítica es generalmente baja y

similar para todos los métodos, lo que indica la posible idoneidad de todos los métodos para distinguir los

niveles de hepcidina de diferentes muestras. Es Se planteó la hipótesis de que las diferencias en los niveles

de hepcidina absolutas entre los métodos pueden ser debidos a la utilización de distintos calibradores,

agregación hepcidina, hepcidina isoformas de unión a proteínas, y / o la existencia de hepcidina-25, la

hepcidina-22, y la hepcidina-20 QUE PUEDEN detectarse en cierta medida por métodos inmunoquímicos,

dependiendo del anticuerpo utilizado. En este informe se pidió esfuerzos para armonizar aún más los

diversos ensayos de hepcidina.

El exceso de hepcidina y la anemia de la ERC

El uso de los inmunoensayos mencionados para medir la hepcidina madura, varios grupos han confirmado

que los niveles de hepcidina se encuentra elevado en los pacientes con ERC y con ESRD, y se

correlacionan inversamente con la TFG , lo que sugiere que el aclaramiento renal reducida contribuye

a la elevación de la hepcidina en este población de pacientes. Niveles de hepcidina se reducen por diálisis, pero

vuelven a los niveles previos a la diálisis antes de la próxima sesión de diálisis. Interesantemente, un

estudio utilizando una técnica basada en la espectrometría de masas para distinguir entre la hepcidina-25, la

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hepcidina-20, y la hepcidina-22 sugiere que a pesar de la hepcidina -25 se incrementó en pacientes con ESRD

y hepcidina totales (abarcando hepcidina-25, la hepcidina-20, y la hepcidina-22) se correlacionó

inversamente con la TFG estimada en pacientes con ERC no sometidos a diálisis, no se encontró correlación

significativa entre la hepcidina-25 y estimada TFG en pacientes con ERC que no requieren diálisis. Estos

resultados tendrán que ser confirmados en estudios más amplios.

Niveles de hepcidina se correlacionan con marcadores de la carga de hierro en la población con ERC, como

en otras poblaciones de pacientes, la ferritina sérica en particular. De hecho, en el análisis

multivariante, la ferritina es el predictor más fuerte de los niveles de hepcidina sérica. niveles de

hepcidina también se incrementan por la administración de hierro en la población con ERC como en los

controles normales. Curiosamente, a pesar de la hepcidina es estimulada por la inflamación y se ha

demostrado ser elevados en pacientes con inflamación tal como se define por alto la proteína C-reactiva ( Los

niveles de PCR) , los estudios iniciales en pacientes con ERC no ha demostrado una correlación consistente

o sólida entre los niveles de hepcidina marcadores inflamatorios como la PCR, velocidad de sedimentación

globular (VSG), o IL-6. Una explicación para estos resultados pueden estar relacionados con

las poblaciones de pacientes seleccionados para estos estudios, algunos de los que excluyeron pacientes con

enfermedad o infección activa.

Niveles de hepcidina se asocian con la anemia en los pacientes en diálisis, en consonancia con un papel para

el exceso de hepcidina en la anemia de la ERC; sin embargo, existe una correlación inversa entre la dosis de la

ESA y los niveles de hepcidina, argumentando en contra de un papel de diagnóstico para la hepcidina como

predictor de resistencia ESA. La explicación probable de este hallazgo es el hecho de que la

administración de la ESA es un inhibidor de la expresión de hepcidina en la población con ERC, al igual que

en la población general. Se ha propuesto que la disminución inicial de los niveles de hepcidina después

de comenzar AEE podría ser un mejor indicador de la capacidad de respuesta a largo plazo a las UTI.

Dado el limitado número y tamaño de los estudios hasta la fecha, los problemas no resueltos en torno ensayos

hepcidina sí mismos, y los numerosos factores que pueden modular los niveles de hepcidina en la población

con ERC / ESRD, incluyendo la administración de hierro, la administración de la ESA, la carga de hierro

corporal, la inflamación, el aclaramiento renal, y diálisis ( figura 4 ), se necesitarán más estudios para

determinar si la hepcidina tendrá utilidad de diagnóstico como una medida de los niveles de hierro, el estado

inflamatorio, y / o la capacidad de respuesta de la ESA o la resistencia.

Figura 4

Niveles de hepcidina en diease renal crónica y en fase terminal

los pacientes renales diease

Agentes hepcidina reductore s para el tratamiento de la anemia de la inflamación

La idea de que el exceso de hepcidina puede contribuir a la desregulación de la homeostasis del hierro y la

anemia en pacientes con ERC se plantea la posibilidad de que los agentes de hepcidina reductores pueden ser

una estrategia eficaz para mejorar la anemia en esta población de pacientes. Mientras que los AEE apuntan a

la deficiencia de eritropoyetina relativa y direcciones de hierro suplementario la verdadera deficiencia de

hierro que se encuentra en esta población de pacientes, los agentes reductores de hepcidina podrían ser

capaces de complementar estas estrategias mediante la mejora de la disponibilidad del hierro de la dieta y de

las reservas corporales existentes. Algunos estudios iniciales pequeños animales han demostrado que los

inhibidores de BMP, incluyendo HJV soluble y una pequeña molécula inhibidora BMP, pueden funcionar

como agentes reductores de la hepcidina para movilizar las reservas de hierro del bazo y aumentar los niveles

de hierro sérico en vivo . Queda por demostrar si BMP inhibidores y / u otras estrategias de hepcidina

reductores serán efectivos para el tratamiento de la anemia de la ERC. Además, los efectos secundarios

potenciales de estas estrategias siguen siendo desconocidos.

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RESUMEN

Exceso de hepcidina es cada vez más identificado como un factor que contribuye a la anemia en pacientes

con CKD / ESRD por alterar la absorción del hierro de la dieta y la movilización de las reservas corporales de

hierro. Una multitud de factores pueden modular los niveles de hepcidina en la población con ERC / ESRD:

administración de hierro, de la administración de la ESA, la carga de hierro en el organismo, la inflamación,

el aclaramiento renal y diálisis. Se necesitan más estudios para comprender mejor la utilidad diagnóstica de la

hepcidina en pacientes CKD / ESRD como una medida del nivel de hierro, el estado inflamatorio y / o

resistencia a la ESA. Se necesitan más estudios para investigar si los agentes de hepcidina reductores pueden

tener un papel en el tratamiento de la anemia en pacientes con CKD / ESRD.

AGRADECIMIENTOS

Soporte : Dr. Babitt es apoyado en parte por los Institutos Nacionales de Salud de subvención K08 DK-

075846, el Satélite Diálisis Young Investigator subvención de la Fundación Nacional del Riñón, y un Premio

Académico Distinguido Claflin del Hospital General de Massachusetts. El Dr. Lin es apoyado en parte por los

Institutos Nacionales de Salud subvenciones RO1 DK-069533 y RO1 DK-071837.

Divulgación de información financiera : Dres Babitt y Lin tienen participación en la propiedad de una

empresa de nueva creación, Ferrumax Pharmaceuticals, que ha licenciado la tecnología del Hospital General

de Massachusetts basada en el trabajo citado aquí y descrito en publicaciones anteriores. Las solicitudes depatente titulada "Métodos y Composición para Regular Metabolismo del hierro" y "Métodos y composiciones

para la regulación de la homeostasis del hierro por Modulación de BMP6" han sido presentados a la USPTO

por el Hospital General de Massachusetts.

Notas al pie

Del Editor de responsabilidad: Este es un archivo PDF de un manuscrito inédito que ha sido aceptado para su publicación.

Como un servicio a nuestros clientes, proporcionamos la primera versión del manuscrito. El manuscrito será sometido a

corrección de est ilo, composición, y la revisión de la prueba resultante antes de que se publique en su forma citable final.

Tenga en cuenta que durante los errores del proceso de producción puede ser descubierto lo que podría afectar el contenido,

y todos los avisos legales que se aplican a la revista pertenecen.

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