Pdc husd19 cancer_renal_avanzado

AVANCES EN EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER RENAL AVANZADO

CÁNCER RENAL AVANZADO. INTRODUCCION

• 30% de cáncer renal se presenta como enfermedad avanzada

• Pronóstico sombrío (spv 8 m)• La inmunoterapia (IL-2 e IFN) era el

tratamiento estándar hasta la fecha• Recientemente se han identificado dianas

específicas: fármacos antiangiogénicos (ITK y mAb)

• ASCO 06 estudio randomizado Sunitinib frente a IFN. Primer beneficio demostrado sobre inmunoterapia.

CLASIFICACION HISTOLOGICA

• Carcinoma de células claras (80%) es el más frecuente

• Carcinoma papilar (15%)• Carcinoma cromófobo y oncocitoma (5%)• Carcinoma de los conductos colectores

(<1%)• Variante sarcomatoide: puede coexistir con

cualquiera de los subtipos anteriores y conlleva un comportamiento más agresivo del tumor.

TRATAMIENTO DEL CÁNCER RENAL POR ESTADIOS

Nefrectomía citorreductiva

Resección de metástasis

Radioterapia paliativa

Tratamientos sistémicos: inmunoterapia, quimioterapia

Antiangiogénicos

Estadio IV

Nefrectomía radical

Linfadenectomía regional


Estadio III

Nefrectomía radical o parcial

con o sin linfadenctomía regional


Estadios I y II

TratamientoEstadio

INMUNOTERAPIA EN CÁNCER RENAL

• 15 años de experiencia con IL-2 e IFN

• Varios estudios fase II

• Fase III resultados heterogeneos

• Algunas regresiones tumorales en una enfermedad quimiorresistente

EL SISTEMA INMUNE PUEDE RECONOCER LAS CELULAS TUMORALES

Adapted from Armstrong A, et al. Br Med J 2001; 323: 1289

IL-2 = interleukin 2 GM-CSF = granulocyte-macrophage colony-stimulating factor


• Interleukina 2 (IL-2)– Altas dosis iv: 600.000 U/kg cada 8 h cinco días

consecutivos (máximo 14 dosis consecutivas) • RR 15%, mediana duración 19 m (si RP), 60% > 90%

regresión de enf mesurableEfectos adversos graves frecuentes (hospitalización)

– Dosis bajas iv no mantienen eficacia (menos RR) pero sin diferencia en spv

– Regímenes bajas dosis sc: RR 22%, duración 12 m, 5% spv a 10 a

Efectos secundarios manejables (ambulatorio)

F predictivos de respuesta:• Expresión de CAIX en >85%• Histología de cél claras con presencia de patrón alveolar• Ausencia de m1 oseas y hepáticas• MSKCC

No comparativos frente a placebo

INMUNOTERAPIA EN CÁNCER RENAL• Interferon (IFN )

– Monoterapia RR 15%, duración 4 m– Dosis diarias de 5-10 mU – Varios estudios aleatorizados han evaluado el

impacto de IFN en spv demostrando un modesto beneficio

• Fase III Vinblastina frente a Vinblastina+IFN con mejor supervivencia para el tratamiento combinado (38 vs 68 sem)

• Estudio comparativo entre IFN y acetato de megestrol demuestra un 28% de reducción en el riesgo de muerte a favor de interferon y un aumento significativo en la mediana de supervivencia (8.5 vs 6 m).

– Fármaco adecuado para combinar con nuevas dianas terapéuticas y se convierte en la rama control de estudios fase III.


• Combinación IL-2 + IFN: Fase III francés con 425 pacientes comparó IL-2 dosis intermedias vs IFN vs IL-2 + IFN, la tasa de respuestas fue superior para la combinación (6.5% vs 7.5% vs 18.6 %), tambien mejoró la SLE sin embargo no hubo diferencias significativas en OS

Negrier S. N Engl J Med 1998;338:1272.

Inmunoterapia en estudios Fase III

Regimen Nº de Pts % Respuesta spv

MRCRCCIFNMPA

174176

14%2%

SI

Gordon et alIFN

IFN + Thalidomide

169175

8%3%

No

Negrier et alIL-2IFN

IL-2 + IFN

138147140

7%8%

19%No

Yang et alHigh dose IL-2Low dose IL-2

SC IL-2

969293

21%11%10%

No

1Lancet 1999;353:14; 2ASCO 2004, Abs 4516; 3NEJM 1998;338:1272; 4JCO 2003;21:3127; *Medroxyprogesterone

FACTORES PRONOSTICOS

Cinco factores predictores de peor supervivencia: • IK < 80%• LDH > 1.5 veces el valor normal• Hb por debajo del valor normal• Calcio > 10 mg/dl• Intervalo < 1 año desde nefrectomía

SLP SG

Riesgo favorable (0) 8.3 m 30 m

Riesgo intermedio (1-2) 5.3 m 14 m

Riesgo desfavorable (3-5) 2.5 m 5 m

Motzer RJ J Clin Oncol 2002; 20:289

• Beneficio en supervivencia en pacientes sometidos a nefrectomía previa a la administración de inmunoterapia demostrado en dos estudios aleatorizados

1Flanigan RC, et al. N Eng J Med 2001; 345: 1655; 2Mickisch GHJ, et al. Lancet 2001; 358: 966

INMUNOTERAPIA TRAS NEFRECTOMÍA

Nefrectomía radical+ IFN-

IFN- solo

1 2

Supervivencia mediana (meses)

EORTC

17.0(n=42)

SWOG

11.1(n=120)

8.1(n=121)

7.0(n=43)

IL-2 TRAS NEFRECTOMIA

• Análisis retrospectivo de supervivencia en pacientes con mRCC tratados con nefrectomía + IL-2, nefrectomía + IFN-, or IFN- solo

Pantuck AJ, et al. N Engl J Med 2001; 345: 1711

Nefrectomía + IL-2

Nefrectomía + IFN-

IFN- solo

P < 0.05

• Mejores resultados con nefrectomía + IL-2

• Supervivencia mediana 16.7 meses

• Spv a 5 años 20%


Análisis Cochrane inmunoterapia en mRCC• 52 estudios randomizados• 5989 pacientes• 685 (11%) RP o RC (0-39 %)• RC observadas en 2.9% de población evaluada• Mediana supervivencia 13.3 m (6-27 m)• No correlación entre tasa de remisiones y OS• El impacto de IL-2 en spv no ha sido realmente

investigado y su uso está basado en la tasa de RR• IFN consigue discreta mejoría en spv y es una

opción en pacientes ambulatorios con buen PS

Patogénesis del CCR

Vías moleculares en RCC

BEVACIZUMAB (Avastin )

Mab anti-VEGF• Fase II randomizado pacientes mRCC

refractarios n=116, dos dosis (3 y 10 mg/kg cada 2 sem) vs placebo, mediana seguimiento 27 m, RP 10% TTP 4.8 m vs 2.5 m (p<0.001) favorable a la dosis alta frente a placebo, sin diferencia en OS.

Yang JC, N Engl J Med 2003; 349:427

BEVACIZUMAB (Avastin )

• Fase III en primera linea mRCC en curso:IFNa2b 9 mU sc (3/sem) vs IFN+Bevacizumab 10 mg/kg

cada 2 sem

Objetivo primario: OS• Bevacizumab en combinación con IL-2 en curso• Fase II Bevacizumab + erlotinib: RO 25%, 61% EE,

seguimiento 15 m spv 18 m 60% (1)• Fase II randomizado misma combinación en 1ª

linea (n=100) no ventaja en RR ni SLP

(1) Hainsworth JD, J Clin Oncol 2005; 23:7889.

21

Sorafenib es activo contra el tumor y la vascularización

Tumor cell Blood vessel cell

Sorafenib has been shown to inhibit tumor cell proliferation in vitro by targeting the Raf/MEK/ERK signaling pathway at the level of Raf kinase

Sorafenib demonstrated an antiangiogenic effect in vitro by targeting the receptor tyrosine kinases VEGFR-2 and PDGFR and their associated signaling cascades

*Both anticancer activities were observed in preclinical modelsWilhelm S et al. Cancer Res. 2004;64:7099–109

SORAFENIB (Nexavar, BAY 43-9006)

• Inhibidor dual: Raf kinasa y VEGFR/PDGFR– Inhibe proliferación célula tumoral y angiogénesis

• Dosis 400 mg dos veces/día v.o.• Fase II discontinuación randomizada mRCC n=202, a

las 12 sem:• si cambios <25% frente al basal, randomizados a Sorafenib vs

placebo 12 sem más • >25 % reducción continuaban con sorafenib• pacientes con >25% crecimiento, discontinuación tto.

Objetivo primario: porcentaje de pacientes randomizados libres de progresión a las 24 sem

Resultados: 50% pacientes sorafenib vs 18% placebo libres de progresión (p 0.0077)

Mediana SLP mayor para sorafenib (24 sem) frente a placebo (6 sem) p 0.0087

Efectos secundarios: HFS, rash cutaneo, HTA, astenia

SORAFENIB (Nexavar, BAY 43-9006)

• Fase III controlado con placebo 903 pacientes refractarios a CK demostró una ventaja en SLP favorable al brazo de tratamiento (24 vs 12 sem

p< 0.000001) a pesar de RO 2% RECIST (76% EE). Ventaja SLP en todos subgrupos pcos.– Pacientes de la rama placebo fueron cruzados a sorafenib,

datos confusos de OS

• Sorafenib aprobado diciembre 05 por FDA para tto cáncer renal avanzado

• En investigación: combinación con Avastin, fase II refractarios a Avastin y sunitinib, combinación con IFN frente a IFN solo, randomizado combinación con Avastin y Tensirolimus…

SUNITINIB (Sutent, SU 11248)

• Inhibidor potente y selectivo de VEGFR-2 y PDGFR-B, FLT-3, c-Kit

• Dosis 50 mg/dia v.o. 4 sem-2 sem descanso• Dos fase II en refractarios a CK (RR 39 y

40%, EE 28 y 23%, PD 25 y 31%). Toxicidad G1-2 y algún G3 (astenia, diarrea, nauseas)TTP 8.7 m y OS 16.4 m, en el otro no alcanzada)

Beneficio clínico 70-75% pacientes

Aprobado FDA enero 06

Mecanismo de acción Sunitinib

Inhibición de la patogénesis y progresión en RCC

↑ VEGF ↑ PDGF

Permeabilidad vascular

Supervivencia celular proliferación, migración Formación y maduración

vascular

Pérdida de función de proteina VHL

VEGFR PDGFRVEGFVEGF PDGFPDGF

célula vascular endotelialcélula vascular endotelial Pericito/Fibroblasto/Músculo liso vascuarPericito/Fibroblasto/Músculo liso vascuar

SunitinibSunitinib

Sunitinib 2ª línea

Referencia n RR (%)

Sunitinib en tto 2ª línea

Ensayo 1 Ensayo 2

Motzer et alMotzer et al

63106

40% 39%

Tto de 2ª línea convencional

CitoquinasVarios (datos históricos)

Escudier et alMotzer et al

113 251

3% 4%

Tto de 1ª línea convencional

Interferon-alfaAltas dosis Interleukina-2

Motzer et alFyfe et al

463 255

11% 14%

1JCO 2006;24:16-24; 2ASCO 2005; Abs 4508; 3JCO 1999;17:2039-2043; 4JCO 2004;22:454-463; 5JCO 2002;20:289-296; 6JCO 1995;13:688-696

Fase III ASCO 06

N=750

Estratificación

● LDH 1.5 vs >1.5xULN

● ECOG PS 0 vs 1

● Presencia vs ausencia de nefrectomía

N=750

Estratificación

● LDH 1.5 vs >1.5xULN

● ECOG PS 0 vs 1

● Presencia vs ausencia de nefrectomía

RRAANNDDOOMMIIZZAACCIIOONN

RRAANNDDOOMMIIZZAACCIIOONN

Sunitinib(N=375)(N=375)

Sunitinib(N=375)(N=375)

IFN-(N=375)(N=375)

IFN-(N=375)(N=375)

Study Objectives

• Progression-free survival – 90% power to detect a 35% improvement

(4.6 months* 6.2 months) – Assessment by independent central review

• Response rate, overall survival, safety, and patient reported outcomes

*Motzer et al. JCO 2002;20:289-296

Primary EndpointPrimary EndpointPrimary EndpointPrimary Endpoint

Secondary EndpointSecondary EndpointSecondary EndpointSecondary Endpoint

Study Treatment

• Repeated 6-week cycles

• Response and safety assessments

• Dose reduction for toxicity

• Treatment continued unless progression or intolerance

Arm A: Sunitinib50 mg po daily on 50 mg po daily on

Schedule 4/2 Schedule 4/2 (4 weeks on/2 weeks off)(4 weeks on/2 weeks off)

Arm A: Sunitinib50 mg po daily on 50 mg po daily on

Schedule 4/2 Schedule 4/2 (4 weeks on/2 weeks off)(4 weeks on/2 weeks off)

Arm B: IFN-3 MU TIW 13 MU TIW 1stst week week 6 MU TIW 26 MU TIW 2ndnd week week 9 MU TIW 39 MU TIW 3rdrd week week

thereafter; SC Injectionthereafter; SC Injection

Arm B: IFN-3 MU TIW 13 MU TIW 1stst week week 6 MU TIW 26 MU TIW 2ndnd week week 9 MU TIW 39 MU TIW 3rdrd week week

thereafter; SC Injectionthereafter; SC Injection

vsvs

Patient Disposition &

Treatment Administered Sunitinib (n=375)

IFN- (n=375)

Treatment ongoing (n) 248 126

Median duration of treatment(mos, range)

6 (<1–15+) 4 (<1–13+)

Reason for discontinuation, n (%)

Progressive disease 92 (25) 170 (45)

Adverse event 30 (8) 47 (13)

Consent withdrawn 4 (1) 31 (8)*

Protocol violation 1 (<1) 1 (<1)

*15 pts (4%) randomized to IFN-α withdrew prior to starting treatment

Best Response by RECIST

Response Sunitinib IFN-

Pts with measurable disease at baseline (n) 374 373

Objective response*Complete responsePartial response

137 (37%)1

136

33 (9%)0

33

Stable disease 176 (47%) 213 (57%)

Progressive disease/Not evaluable 61 (16%) 127 (34%)

*Sunitinib vs IFN-α: P <0.000001

(Investigator Assessment)

Best Response by RECIST

Response Sunitinib IFN-

Pts with measurable disease at baseline* (n) 335 327

Objective response**Complete responsePartial response

103 (31%)0

103

20 (6%)0

20

Stable disease 160 (48%) 160 (49%)

Progressive disease/Not evaluable

72 (21%) 147 (45%)

*88 patients not yet assessed by central review

(Independent Central Review)

**Sunitinib vs IFN-α: P <0.000001

Supervivencia libre de progression

No. at Risk Sunitinib: 235 90 32 2No. at Risk IFN-: 152 42 18 0

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

Tiempo (meses)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Su

pe

rviv

enci

a li

bre

de

pro

gre

sió

n

SunitinibMediana: 11 meses(95% CI: 10–12)

IFN- Mediana: 5 meses(95% CI: 4–6)

Hazard Ratio = 0.415(95% CI: 0.320–0.539)P <0.000001

Hazard Ratios según categorías de riesgo MSKCC (Independent Central Review)

LLN = lower limit of normalULN = upper limit of normal* Cox proportional hazards analysis; Motzer et al. JCO 1999;17:2530-40; Motzer et al. JCO 2002;20:289-296

Prior nephrectomy (yes vs no)

Sunitinib vs. IFN- treatment effect without adjusting for risk factors

ECOG score (0 vs 1)

LDH (≤1.5 vs >1.5 x ULN)

Time since diagnosis (≥1 yr vs <1 yr)

Hemoglobin (≥LLN vs <LLN)

Corrected calcium (≤10 vs >10 mg/dL)

Sunitinib benefit IFN- benefit

0 0.25 0.50 0.75 1.00 1.25

Hazard Ratio

Supervivencia libre de progresion según categoría de riesgo MSKCC

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

Time (Months)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Pro

gre

ssio

n F

ree

Su

rviv

al P

rob

abili

ty

Sunitinib (n=143)Median not been reached

IFN- (n=121)

Median: 8 months

(95% CI: 7–NA)

Hazard Ratio = 0.371

(95% CI: 0.214–0.643)

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

Time (Months)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Pro

gre

ssio

n F

ree

Su

rviv

al P

rob

abili

ty

Sunitinib (n=209)Median: 11 months(95% CI: 11–11)

IFN- (n=212)Median: 4 months(95% CI: 3–4)

Hazard Ratio = 0.388

(95% CI: 0.281–0.537)

(Independent Central Review)(Independent Central Review)

MSKCC Risk Factors: 0 MSKCC Risk Factors: 0 (Favorable)(Favorable)

MSKCC Risk Factors: 0 MSKCC Risk Factors: 0 (Favorable)(Favorable)

MSKCC risk factors: 1-2MSKCC risk factors: 1-2(Intermediate)(Intermediate)

MSKCC risk factors: 1-2MSKCC risk factors: 1-2(Intermediate)(Intermediate)

*Motzer et al. JCO 2002;20:289-296; Excludes 17 pts from IFN- with missing data

Treatment-Related Adverse Events

Event

Sunitinib (%) IFN- (%)

All grade Grade 3/4 All grade Grade 3/4

Fatigue 51 7 51 11/<1*

Diarrhea 53 5* 13 0

Nausea 44 3 33 1

Stomatitis 25 1 2 <1

Hypertension 24 8* 1 <1

Hand-foot syndrome 20 5* 1 0

Ejection fraction decline 10 2 3 1

Pyrexia 7 1 34 0

Chills 6 1 29 0

Myalgia 5 <1 16 <1

Flu-like symptoms 1 0 8 <1* Greater frequency, P <0.05

Supervivencia global

No. at Risk Sunitinib: 341 190 84 15 1No. at Risk IFN-: 296 162 66 10 0

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

Time (Months)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Ove

rall

Su

rviv

al P

rob

abil

ity

Sunitinib (n=375)Median not reached

IFN- (N=375)Median not reached

Hazard Ratio = 0.65(95% CI: 0.449–0.942)P = 0.0219*

*The observed p-value did not meet the pre-specified level of significance for this interim analysis

Outcome Summary

Sunitinib IFN-

Median Progression-freeSurvival*, mos (95% CI) Independent Review Investigator

11 (10-12)11 (8-14)

5 (4-6)4 (4-5)

Objective response*, % (95% CI) Independent Review Investigator

31 (26-36)37 (32-42)

6 (4-9)9 (6-12)

Safety Acceptable —

Patient-reported Outcomes Superior —

SUNITINIB (Sutent, SU 11248)

• Primera demostración beneficio sobre inmunoterapia en estudio fase III en primera línea.

• Nuevo estándar en tto de cancer renal avanzado

• Fase II Sunitinib en mRCC refractarios a Bevacizumab (Rini) Al menos 4 dosis Avastin previas Objetivo: ORR N=61 Sutent 50 mg v.o. 4 sem cada 6 semRECIST Evaluación cada 2 ciclosRP 23 % SD 57%SLP 29.7 semEf adversos: astenia, diarrea, mucositis, disgeusia, HTA

FASE III Tensirolimus vs IFNα vs combinación ambos (Hudes)

• TEMSR (CCI-779) mTOR(-) Fase II en pacientes mal pronóstico (n111) TTP 5.8 m OS 15 m

• Sinérgico con IFN 15 mg iv + 6mU sc x 3• Fase III n 626 julio 03 1ª linea RCC m1 >o=

3-6 fact riesgo tres ramas:– IFN 18 mU sc TIW– TEMSR 25 mg iv sem– TEMSR 15 mg iv sem + IFN 6mU sc TIW


Pacientes: RECIST, 1ª linea m1, colesterol <350, TG <400, pobre pronóstico (IK 60%, LDH >1.5, Hb, Ca >10, dco < 1 a, m1 múltiples órganos)

Objetivo primario: OS mejoría 40 %

“ secundarios: PFS, TTF, OR, beneficio clínico

Resultados: 49 % aumento OS TEMSR frente IFN. 15% aumento OS de la combinación frente IFN


• OS TEMSR 10.9 m vs 7.3 m IFN vs 8.4 m combinación

• PFS similar 2 ramas TEMSR 3.7 m vs 1.9 m IFN monoterapia (p 0.0001)

• Ef adversos: astenia, anemia, nausea , disnea y rash TEMSR

• mejor tolerancia TEMSR 16% reducción proporción pacientes tox G3-4

• Frecuencia G3-4: 69% TEMSR, 85% IFN, 87% combinación (p < 0.001)


• TEMSR 25 mg IV mejora OS y PFS en pacientes mal pco

• TEMSR combinado con IFN no mejora OS comparado con IFN

• Nuevo estandar pacientes RCC avanzado de mal pronóstico

¿Deben integrarse ya las nuevas dianas al tratamiento del cáncer

renal avanzado en primera línea?

TRATAMIENTO DEL CA RENAL AVANZADO EN 1ª LÍNEA

SLP correlación con OSSLP en 1ª línea de cáncer renal

IL-2 3 mesesIFN 4.7 mesesSorafenib 5.7 mesesAvastin 8.5 mesesSunitinib 11 meses

Datos excepcionales, pero definitivos?? (análisis de SG no planeado)

TRATAMIENTO DEL CA RENAL AVANZADO

• Queda pendiente definir el esquema óptimo• Necesitamos predictores de respuesta• ¿Qué hacer en histologías no cél claras?• Papel de la nefrectomía citorreductiva integrada a las

nuevas terapias• Tasas de RC realmente anecdóticas.

NECESITAMOS CURAR!!• La inhibición de angiogénesis debe ser continuada• Toxicidades de uso crónico: sd nefrótico• Problema de resistencias tardías• Estudios de adyuvancia en marcha

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