INTRODUCCIÓN

La reacción sistémica al estrés y la activación de los procesoscelulares relacionados desempeñan el papel de restaurar lasfunciones tisulares y erradicar los microorganismos invasivos.Según sea la gravedad de la lesión que activa la reacción neuro-endocrina al traumatismo quirúrgico, se desencadena unareacción inflamatoria sistémica que, sin una intervención apro-piada y oportuna, puede provocar falla orgánica múltiple ymayor mortalidad. Por consiguiente, es de suma importanciaconocer los mecanismos reguladores y saber controlarlos paraestablecer un marco teórico funcional sobre el cual se desarro-llen medidas terapéuticas para los pacientes quirúrgicos.También es importante señalar que en la última década losavances en genética, biología molecular y técnicas de cirugía demínima invasión han aportado nuevas perspectivas al paradig-ma de la reacción metabólica al traumatismo.

De manera conceptual, la reacción sistémica al estrés sepuede dividir en dos grandes áreas:

a) una fase inflamatoria que se distingue por la activaciónde procesos celulares destinados a restituir la fisiologíatisular y suprimir los patógenos invasivos, y

b) una fase antiinflamatoria o contrarreguladora que previe-ne la actividad excesiva de la primera y reestablece lahomeostasis.

Los cambios metabólicos, endocrinos y nerviosos pueden dife-rir en cierta medida en cuanto a su magnitud, pero constituyenuna reacción común a la lesión. Los estímulos aferentes sondiversos e incluyen, entre otros, dolor, anestesia, hemorragia,hipovolemia, necrosis, hipoxia, infección. Estos estímulos afe-rentes se pueden clasificar en tres mecanismos principales deestrés quirúrgico:

1. Estímulo hipovolémico de barorreceptores.2. Estímulo aferente directo del tejido sometido al trauma-

tismo.3. Factores locales liberados de forma directa del tejido

lesionado.

Los diversos términos que describen el espectro clínico de lainflamación sistémica se utilizan con frecuencia de manera

indistinta. Sin embargo, existen criterios específicos que defi-nen cada uno de estos términos (cuadro 4-1).

RESPUESTA HORMONAL A LA LESIÓN

Las hormonas se clasifican por su estructura química comopolipéptidos (p. ej., citocinas, glucagon, insulina); aminoácidos(p. ej., adrenalina, serotonina, histamina) o ácidos grasos (p. ej.,glucocorticoides, prostaglandinas, leucotrienos). La mayorparte de los receptores hormonales genera sus señales y activauna de tres vías principales: a) proteína G, como los receptoresde prostaglandinas y neurotransmisores; b) cinasas, comolos receptores de insulina; o c) canales iónicos. Al activarseestos receptores de membrana las señales se propagan a travésde vías que median segundos mensajeros, utilizados para ampli-ficar el estímulo inicial.

EJE HIPOTÁLAMO-HIPÓFISIS-SUPRARRENAL

El eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (EHHS) es el másimportante en la reacción neurohumoral al traumatismo qui-rúrgico, ya que casi todas sus hormonas participan (cuadro 4-2).

Los estímulos que induce la reacción fisiológica a la lesióny el estrés aumentan la síntesis de hormona liberadora de cor-ticotropina (CRH) en las neuronas del núcleo paraventriculardel hipotálamo. A través de la circulación portohipofisaria, laCRH estimula a su vez la liberación de la hormona adrenocor-ticotrópica (ACTH) en la hipófisis anterior y vasopresina en lahipófisis posterior. La ACTH, mediante la circulación periféri-ca, llega a la corteza suprarrenal donde induce la síntesis de glu-cocorticoides.

Los glucocorticoides ejercen efecto sobre la homeostasis yen órganos sistémicos. También inhiben por acción de retroali-mentación su producción en el hipotálamo e hipófisis, aunquese ha documentado que en periodos prolongados de estrés losglucocorticoides no anulan la producción de ACTH y CRH,incluso con valores elevados en sangre.

Hormona liberadora de corticotropinaEn 1948, Harrys sugirió la existencia de una molécula que pro-ducía el hipotálamo y estimulaba a la hipófisis para elaborar

35

© E

dit

oria

l E

l m

an

ual m

od

ern

oF

oto

copia

r sin

auto

rizació

n e

s u

n d

elit

o.

4Mediadores neurohumorales de la reacción

al traumatismo quirúrgicoGilberto Ungson Beltrán, Omar Alejandro Romero Salas

ACTH; Saffron demostró su actividad. En 1981, Vale y colabo-radores aislaron la molécula llamada factor liberador de corti-cotropina y fue en 1983 cuando se identificó la secuencia deaminoácidos y se determinó la estructura de un péptido; se ladesignó como hormona liberadora de corticotropina (CRH).

En animales de laboratorio se ha administrado CRH y sehan experimentado cambios cardiovasculares y metabólicos,los cuales son semejantes a los observados en la reacción alestrés. Los cambios hemodinámicos se acompañan de elevaciónde noradrenalina, adrenalina, glucagón y glucosa.

Existen otros sitios periféricos con receptores para CRHen el sistema nervioso autónomo, como médula suprarrenal yganglios simpáticos.

Las células receptoras para CRH son de alta afinidad yactivan a la adenilciclasa con activación de un segundo mensa-jero llamado monofosfato cíclico de adenosina (cAMP). Otrashormonas que responden a la CRH son vasopresina, angioten-sina II y catecolaminas, las cuales actúan de manera sinérgica enla hipófisis para producir y liberar ACTH.

Existen otros sitios en los que se secreta la CRH, como eltejido sometido a traumatismo y los monocitos. Otros efectosdirectos de CRH son la elevación del gasto cardiaco, la produc-ción de catecolaminas y la elevación de la presión arterialmedia.

Hormona adrenocorticotrópicaEl precursor de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) esuna molécula de 240 aminoácidos llamada proopiomelanocor-tina. Esta molécula, después de cambios químicos intracelula-res, se convierte en lipotropina, melanotropina, opiáceos (endorfinaβ) y ACTH.

En ausencia de estrés, un ciclo circadiano regula la secre-ción de ACTH, de tal manera que su mayor elevación tienelugar justo antes del amanecer, en relación directa con los glu-cocorticoides. Este patrón se altera en grado notorio durante losperiodos de estrés. El traumatismo quirúrgico induce un incre-mento de las cifras de CRH y ACTH proporcional a la grave-dad del daño.

Existen receptores en las membranas de las células de lazona fascicular de la corteza suprarrenal; al unirse la ACTH,estos receptores activan a la adenilciclasa y producen cAMP,que actúa como segundo mensajero; a su vez, éste estimula auna proteincinasa a través de fosforilación, que sirve de regula-ción. La ACTH, además de precipitar la producción de gluco-corticoides, también tiene efectos trópicos sobre la cortezasuprarrenal y es muy importante para condiciones de estréscrónico. En estos casos, el exceso de ACTH puede ocasionarhipertrofia cortical suprarrenal.

Además de la ACTH existen otras hormonas y factoresque influyen en la secreción de glucocorticoides, como la

angiotensina, la vasopresina y la inervación simpática. En estu-dios recientes se han identificado efectos de la ACTH sobrecatecolaminas que incrementan la contractibilidad muscular dela aurícula.

Cortisol y glucocorticoidesLos glucocorticoides son moléculas de la familia de los este-roides; su síntesis se efectúa en la corteza de la glándula su-prarrenal.

El cortisol es el esteroide más abundante y con mayorimportancia fisiológica; junto con éste se producen otros este-roides llamados mineralocorticoides y hormonas sexuales; losglucocorticoides son esenciales para la vida.

Los glucocorticoides (cortisol) se elaboran y se encuentranen la sangre periférica inmediatamente después de su síntesis;el cortisol se halla en la sangre unido en 95% a la globulina oalbúmina y el 5% restante cruza hacia el interior de la célulapor difusión simple y se une a receptores intracelulares con losefectos fisiológicos.

Los glucocorticoides generan sus efectos al interactuar conreceptores citoplasmáticos que se unen con un complejo hor-mona-receptor, el cual actúa en el DNA tras regular la trans-cripción; los receptores pueden variar de 1 000 a 100 000 porcélula. Los receptores de glucocorticoides forman parte de unafamilia de receptores para otros esteroides y también para hor-monas tiroideas, vitamina D y ácido retinoico.

El complejo glucocorticoide-receptor se une y da lugar ala activación de un “complejo hormonorreceptor”; éste, unidoa otro complejo (proteína de choque caliente [HSP, por sussiglas en inglés]), interacciona con el núcleo celular unido a unsitio aceptor de DNA, con producción de mRNA y síntesis deproteínas.

Los efectos metabólicos del cortisol sobre glucosa, amino-ácidos y ácidos grasos en el hígado son variados, ya que en esteórgano el cortisol inhibe las enzimas de la vía de la glucólisis yla vía de las pentosas.

Uno de los efectos del cortisol es la estimulación de laactividad de síntesis de novo de enzimas que regulan la gluco-neogénesis, así como un incremento de la actividad de las tran-saminasas. Estas acciones tienen importancia para mantenerniveles de glucosa en sangre dentro de parámetros adecuadosdurante la fase de estrés.

En el músculo estriado no se lleva a cabo la gluconeogénesispor efecto del cortisol, o la insulina; en realidad, los aminoácidosaumentan su degradación por un efecto proteolítico del factor denecrosis tumoral (TNF), tal vez dependiente de cortisol.

En el tejido adiposo se estimula la lipólisis y disminuye elconsumo de glucosa; además, se incrementan las hormonas conacción lipolítica y con ello también los valores séricos de losácidos grasos libres y glicerol.

36 • Tratado de cirugía general (Capítulo 4)

Cuadro 4-1. Espectro clínico de la inflamación sistémica

Término DefiniciónInfección Fuente identificable de lesión microorganismos

Síndrome de respuesta Dos o más de los siguientes criterios:

inflamatoria sistémica Temperatura > 38°C o < 36°C

(SRIS) Frecuencia cardiaca > 90 latidos/min

Frecuencia respiratoria > 20 resp/min o PaCO2

< 32 mm Hg o ventilación mecánica

Leucocitos > 12 000 o < 4 000 o > 10% bandas

Sepsis Fuente identificable de infección +SRIS

Sepsis grave Sepsis + insuficiencia orgánica

Choque séptico Sepsis + colapso cardiovascular (apoyo con vasopresores)

Deben considerarse los efectos farmacológicos, que sonpotentes antiinflamatorios, y los efectos inmunodepresores delos glucocorticoides.

La insuficiencia de las glándulas suprarrenales puede tenerconsecuencias fatales por hipoglucemia, hiperpotasemia e hipo-natremia (estas dos últimas por deficiencia de mineralocorticoi-des). La hipoglucemia se debe al efecto directo del cortisolsobre una deficiencia de la producción de glucosa hepática.

RESPUESTA DE FASE AGUDA

Los glucocorticoides (cortisol) ejercen efectos variados en losplanos cardiovascular, metabólico e inmunitario. La respuestade fase aguda (RFA) se inicia en el tejido lesionado y se carac-teriza por alteraciones en las proteínas de fase aguda (PFA).Esta reacción puede atribuirse a varios estímulos, como trau-matismos, infecciones, intoxicaciones, cáncer y la propia opera-ción. La RFA se inicia con inflamación local reconocible porvasodilatación, infiltración serosa, formación de coágulo y laliberación de varios componentes celulares, entre ellos enzimaslisosómicas, aminas vasoactivas y prostaglandinas.

Los granulocitos y células mononucleares se encuentranen estos sitios, así como las células endoteliales y los fibroblas-tos liberan citocinas a la circulación periférica, con reacción sis-témica que se manifiesta por fiebre, leucocitosis, activación delsistema inmunitario, elevación de ACTH y glucocorticoides; seinicia la cascada de la coagulación y se incrementa la sedimen-tación globular.

Las PFA que se sintetizan en el hígado se dividen en dosgrupos:

a) proteínas reactivas positivas, como antiquimotripsina α1,complemento C3, fibrinógeno, ceruloplasmina, hapto-globulina y proteína C reactiva, que se incrementan;

b) proteínas reactivas negativas, como la albúmina y latransferrina.

Las PFA desempeñan diversas funciones e incluyen la opsoni-zación para fagocitosis y la eliminación de partículas extrañas

(incluidas las bacterias) que induce el sistema de complemen-to C3 y la proteína C reactiva. Otras PFA son inhibidores deproteasas que limitan al tejido lesionado durante el periodode inflamación.

La elevación sérica de PFA se observa 24 a 48 h despuésde iniciada la lesión y sus cifras pueden variar de acuerdo conla gravedad hasta mil veces.

En casos no complicados, las PFA empiezan a declinar aplanos basales durante las siguientes 48 h; en casos graves oposoperatorios complicados, como la sepsis o las enfermedadescrónicas, persisten elevados. En algunas circunstancias, la vigi-lancia puede tener valor diagnóstico y pronóstico; la proteína Creactiva es la que más se correlaciona con la gravedad de lalesión. Las citocinas que median efectos sistémicos de RFA sonIL-1, IL-6 y TNF-α. Las citocinas pueden actuar en forma indi-vidual o interactúan de modo sinérgico e inducen incluso lasíntesis de PFA.

En casos de estrés moderado o traumatismo no complica-do sólo se eleva la IL-6, pero en la sepsis todas las citocinas seincrementan.

Las RFA tienen estrecha relación con la reacción endocri-na y son capaces de activar al eje hipotálamo-hipófisis, IL-1 eIL-6 y en el hipotálamo inducen elevación de CRH; algunosmecanismos aún no se han dilucidado. Existen evidencias deque IL-1 e IL-6 incrementan la secreción de ACTH en la hipó-fisis con síntesis y liberación de glucocorticoides en las glándu-las suprarrenales.

Los glucocorticoides y citocinas regulan la transcripción demuchas de las PFA; asimismo, los glucocorticoides suprimen laexpresión genética de producción de citocinas.

HORMONA DEL CRECIMIENTO

La hormona de crecimiento (GH) se secreta y libera desde laadenohipófisis. La regula el hipotálamo a través de la hormonaliberadora de hormona de crecimiento y la inhibe la somatos-tatina; ambas se encuentran en la circulación a través del siste-ma porta-hipotálamo-hipófisis.

Durante periodos de estrés, la GH estimula la síntesis deproteínas y aumenta la movilización de los depósitos de grasa.Estas propiedades de la GH tienen la mediación parcial de laliberación del factor de crecimiento ligado a insulina 1 (IGF-1,antes conocido como somatomedina C). El IGF-1 favorece laincorporación de los aminoácidos y la proliferación celular einhibe la proteólisis. En el hígado, el IGF-1 es mediador de lasíntesis de proteínas y la glucogénesis. En el tejido adiposo IGFproduce lipólisis. En el músculo estriado, el IGF aumenta la uti-lización de glucosa y la síntesis de proteínas.

La IL-1, TNF-α e IL-6 pueden suprimir los efectos delIGF-1. La disminución de la síntesis de proteínas y el equilibrionitrogenado negativo que se observan después de la lesión sedeben en buena medida a los bajos niveles de IGF-1. Se hademostrado que la administración de GH en pacientes pediá-tricos con quemaduras mejora su evolución clínica; empero, suuso en pacientes adultos aún no se ha comprobado.

El hígado es el sitio principal de producción de IGF-1, asícomo de sus proteínas transportadoras. Por lo tanto, cualquiercondición previa de disfunción hepática potencia el estadocatabólico que se observa luego del traumatismo quirúrgico.

RESPUESTA DEL SISTEMA NERVIOSOCENTRAL A LA LESIÓN

El sistema nervioso central (SNC) juega un papel integral en laregulación de la reacción inflamatoria, que realiza en particular©

Ed

ito

ria

l E

l m

an

ual m

od

ern

oF

oto

copia

r sin

auto

rizació

n e

s u

n d

elit

o

Mediadores neurohumorales de la reacción al. . . • 37

Cuadro 4-2. Hormonas del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal

HipotálamoHormona liberadora de corticotropinaHormona liberadora de tirotropinaHormona liberadora de hormona del crecimientoHormona liberadora de hormona luteinizante

Hipófisis anteriorHormona adrenocorticotrópicaHormona estimulante de la tiroidesHormona del crecimientoGonadotropinasProlactina

Hipófisis posteriorVasopresinaOxitocina

Corteza y médula suprarrenalCortisolAldosteronaNoradrenalinaAdrenalinaDopamina

el sistema nervioso autónomo (SNA). Éste modula la frecuen-cia cardiaca, presión sanguínea, frecuencia respiratoria, motili-dad gastrointestinal y temperatura corporal. Una función adi-cional del SNA es el control de la inflamación de manera refle-ja; los estímulos originados en un sitio específico de lesión emi-ten señales aferentes hacia el hipotálamo, el cual a su vez pro-yecta con rapidez órdenes a dicho sitio para atenuar la libera-ción de mediadores de la inflamación.

El SNA regula algunos cambios en consonancia con lascondiciones del individuo; se divide en los sistemas simpático yparasimpático. El primero es el que más se activa durante elestrés. Esta actividad incrementa el gasto cardiaco, la contracti-bilidad vascular y la dilatación vascular de los músculos estria-do, miocárdico y pulmonar, además de la contracción de la cáp-sula esplénica, broncodilatación, aumento de la agudeza visual,disminución de la peristalsis intestinal e inhibición del vacia-miento vesical.

El sistema parasimpático incrementa la actividad intestinaly urinaria y la midriasis y reduce el gasto cardiaco. Estos dos sis-temas mantienen un equilibrio, con efectos antagonistas recí-procos, y conservan la homeostasis.

El neurotransmisor preganglionar del SNA es la acetilcoli-na y el posganglionar la noradrenalina, aunque en algunas fibrasnerviosas existe acetilcolina. Los componentes principales delsimpático son los ganglios paravertebrales con terminacionesganglionares prevertebrales.

Las células cromafines de la región medular poseen fibrasnerviosas y pueden sintetizar, almacenar y, por ende secretar,catecolaminas, aunque sólo en ganglios periféricos; la principalcatecolamina es la noradrenalina y en la corteza suprarrenal laadrenalina.

La biosíntesis de las catecolaminas se inicia con la forma-ción de dopamina a partir de tirosina; esta reacción la catalizala hidroxilasa de tirosina. La regulación de la síntesis de cateco-

laminas tiene lugar mediante esta enzima (hidroxilasa de tiro-sina), dependiente de ACTH y de la actividad del simpático;además, el incremento de catecolaminas la inhibe.

En la médula suprarrenal se encuentra la enzima N-metil-transferasa de feniletanolamina (FNMT, con probable regula-ción de los glucocorticoides), que convierte la noradrenalina enadrenalina. La noradrenalina es el producto final de las cateco-laminas en terminaciones nerviosas periféricas.

El sistema nervioso simpático controla todos estos sucesosmencionados a través de la actividad de la hidroxilasa de tiro-sina, hidroxilasa β de dopamina y FNMT. Además de esta regu-lación, las enzimas hepáticas regulan el metabolismo y la acti-vación de las catecolaminas, que luego se almacenan en vesícu-las para su posterior liberación.

En varias vías metabólicas las catecolaminas ejercen efec-tos, algunos directos, otros indirectos y otros más sinérgicos.

Los efectos directos producen mayores niveles de glucosasérica, glucogenólisis hepática, gluconeogénesis y glucogenólisismuscular. En el tejido adiposo se presenta lipólisis y cetogéne-sis hepática.

Los efectos indirectos tienen lugar a través de estímulosadrenérgicos, como la supresión de insulina (β2), estimulaciónde glucagon (β),hormona de crecimiento (α) y renina (β1).

En conclusión, las catecolaminas y los glucocorticoides(cortisol) son los efectores más importantes de la adaptación alestrés; existen receptores celulares en muchos órganos y tejidosque producen reacción a corto plazo (como efectos cardiovas-culares y hemodinámicos); en el largo plazo se observan altera-ciones genéticas en la transcripción, con adaptación a episodiosrepetitivos y crónicos. En los últimos años se han realizadoimportantes investigaciones en biología molecular para expli-car los efectos de la transcripción genética en las proteínas dereacción de fase aguda.

38 • Tratado de cirugía general (Capítulo 4)

BIBLIOGRAFÍA

Agnese DM, Calvano JE, Hahm SJ et al.: Insulin-like growth factorbinding protein-3 is upregulated in LPS-treated THP-1 cells. SurgInfect 2002;3:119.

Bergstrom M, Ivarsson ML, Holmdahl L: Peritoneal response to pneu-moperitoneum and laparoscopic surgery. Br J Surg 2002;89:1465.

Fey GH, Gauldie J: The acute phase response of liver in inflammation.Prog Liver Dis 1990;9:89-116.

Fillinger MP, Rassias AJ, Guyre PM et al.: Glucocorticoid effects onthe inflammatory and clinical responses to cardiac surgery. J Car-diothorac Vasc Anesth 2002;16:163.

Heinrich PC, Castell JV, Andus T: Interleukin-6 and acute phaseresponse. Biochem J 1990;265:621-36.

Johnson EO, Kamilaris TC, Chrousos GP et al.: Mechanisms of stress:a dynamic overview of hormonal and behavioural homeostasis.Neurosci Biobehav Rev 1992;16:115-130.

Krishnan KRR, Doraiswamy PM, Venkataraman S et al.: Current con-cepts in hypothalamus-pituitary-adrenal axis regulation. En:McCubbin JA, Haufmann PG, Nemeroff CB (eds.): Stress, neu-ropeptides and systemic disease. San Diego: Academic Press, Inc.1991:19-35.

Le Roux CW, Chapman GA, Kong WM et al.: Free cortisol index isbetter than serum total cortisol in determining hypothalamic-pi-tuitary-adrenal status in patients undergoing surgery. J Clin Endo-crinol Metab 2003;88:2045.

Lilly MP, DeMaria EJ, Bruhn TO et al.: Potentiation cortisol responseto paired hemorrhage: role of angiotensin and vasopresin. Am JPhysiol 1989;257:118-26.

Lin E, Calvano SE, Lowry SF: Inflammatory cytokines and cell res-ponse in surgery. Surgery 2000;127:117.

Marx C, Petros S, Bornstein SR et al.: Adrenocortical hormones in sur-vivors and nonsurvivors of severe sepsis: diverse time course ofdehydroepiandrosterone, dehydroepiandrosterone-sulfate, and cor-tisol. Crit Care Med 2003;31:1382.

Wilmore DW: From Cuthbertson to fast-track surgery: 70 years of pro-gress in reducing stress in surgical patients. Ann Surg 2002;236:643.

Woloski BM, Smith EM, Meyer WJ III, Fuller GM et al.: Corticotro-pin-releasing activity of monokines. Science 1985;230:1035-1037.