Resumen antihistaminicos

of 25/25
USO RACIONAL DE ANTIHISTAMINICOS Curso de Pregrado Temas de Farmacología Aplicada 2012 Cátedra de Farmacología Aplicada Ana Inés López
  • date post

    17-Jan-2016
  • Category

    Documents

  • view

    77
  • download

    6

Embed Size (px)

description

Farmacos, antihistamicosResumen catedra de farmacologia

Transcript of Resumen antihistaminicos

  • USO RACIONAL DE ANTIHISTAMINICOS

    Curso de Pregrado Temas de Farmacologa Aplicada 2012 Ctedra de Farmacologa Aplicada

    Ana Ins Lpez

  • Casi todos los tejidos de los mamferos contienen histamina. Las

    concentraciones en plasma y otros lquidos corporales por lo comn son

    pequesimas, pero en el LCR se halla en cantidades importantes.

    La clula cebada es el sitio predominante de almacenamiento en

    casi todos los tejidos; la concentracin de la histamina es particularmente

    grande en tejidos que contienen gran nmero de dichas clulas, como piel

    y mucosa del rbol bronquial y de las vas intestinales; en sangre el sitio

    principal de depsito son los basfilos. Todos los tejidos que contienen

    histamina son capaces de sintetizarla a partir de la histidina, gracias a su

    contenido de L-histidina descarboxilasa.

    Los sitios de formacin o almacenamiento de histamina fuera de las

    clulas cebadas incluyen clulas de la epidermis, mucosa gstrica,

    neuronas del SNC y clulas de tejidos en regeneracin o con proliferacin

    rpida.

    Rol de la histamina

    Dado que es uno de los mediadores preformados almacenados en

    la clula cebada, la liberacin como consecuencia de la interaccin del

    antgeno con los anticuerpos IgE en la superficie de dicha clula

    interviene decisivamente en las respuestas de hipersensibilidad

    inmediata y alrgica.

    La descarga de histamina explica solo en parte los diversos efectos

    que surgen por las reacciones de hipersensibilidad inmediata. Con la

    activacin de las clulas cebadas se libera toda una gama de mediadores

    de la inflamacin. La estimulacin de los receptores IgE adems de activar

    la fosfolipasa C, tambin activa la fosfolipasa A2, lo cual hace que surjan

    otros mediadores como el PAF y metabolitos del acido araquidnico (el

    leucotrieno D4 generado por esta va es un potente constrictor del

    musculo liso del rbol bronquial). Las cininas tambin son generadas

    durante algunas respuestas alrgicas, de este modo las clulas cebadas

    secretan muy diversos compuestos inflamatorios adems de la histamina,

  • y cada uno contribuye a los sntomas principales de la respuesta alrgica:

    broncoconstriccin, hipotensin, aumento de la permeabilidad capilar y

    formacin de edema.

    Receptores y efectos

    Se han identificado 4 tipos de receptores para la histamina (H1, H2,

    H3 y H4) que difieren en su expresin, traduccin de la seal y funciones.

    Aunque la mayora de los efectos de la histamina en las

    enfermedades alrgicas se producen a travs de los receptores H1, la

    hipotensin, la taquicardia, el eritema y la cefalea se producen a travs

    tanto de receptores H1 como H2 en la vasculatura, mientras que la

    congestin nasal y el prurito pueden ocurrir por medio de los receptores

    H1 y H3.

    En el sistema nervioso central de mamferos, la histamina se

    produce en neuronas que tienen sus cuerpos celulares localizados

    exclusivamente en el ncleo tuberomamilar del hipotlamo posterior con

    axones que transmiten histamina a las cortezas frontal y temporal y a

    otras regiones del cerebro. En este sistema neurotransmisor, la histamina

    est involucrada en la regulacin de funciones bsicas del cuerpo a travs

    del receptor H1. Estas funciones incluyen el ciclo de sueo-vigilia, la

    homeostasis de energa y endocrina, la cognicin y la memoria. La

    histamina tambin posee actividad anticonvulsiva. Modula la liberacin

    de neurotransmisores a travs de receptores H3- presinpticos situados

    en las neuronas histaminrgicas y no histaminrgicas del sistema

    nervioso central y perifrico.

    A nivel del aparato cardiovascular produce vasodilatacin de

    vasos de pequeo calibre (la estimulacin de los receptores H1, situados

    en las clulas endoteliales produce una vasodilatacin rpida pero breve;

    la estimulacin de los H2, ubicados en las clulas del msculo liso de los

    vasos lleva a una vasodilatacin mas lenta pero sostenida), con lo cual hay

    hiperemia, disminucin de la resistencia perifrica total e hipotensin

  • arterial, adems de intensificar la permeabilidad capilar y por lo tanto

    formacin de edema.

    En el msculo liso extravascular la contraccin se debe a la

    activacin de los receptores H1, accin que predomina en el msculo liso

    bronquial e intestinal, mientras que la relajacin a la activacin de los

    H2.

    En las glndulas exocrinas la histamina interviene de manera

    importante en la regulacin de la secrecin de acido gstrico por el

    estmago, mediado por receptores H2.

    Tambin estimula diversas terminaciones nerviosas; as, si es

    liberada en la epidermis genera prurito y en la dermis dolor y a veces

    prurito. En la periferia, los receptores neuronales de histamina por lo

    comn son de tipo H1.

    Tipos de receptores

    Caracterst H1 H2 H3 H4

    DESCRIPC/ CLONAC

    1966 - 1993 1972 1991 1983 1999 1994 2000

    EXPRESION Amplia (neuronas, msculo liso, clulas endoteliales, etc)

    Amplia (mucosa gstrica, msculo liso, corazn, etc)

    Predomina en Neuronas histaminrgicas

    MO y clulas hematopoyet perifricas

    PROT G Gq Gs Gi/o Gi/o AGONIST INVERSOS USO CLINICO

    >40. Difenhidramina, loratadina, etc

    Ranitidina, cimetidina - -

    FUNC HISTAMINA

    Prurito, dolor, vasodilatac, permeabilidad capilar, hipotensin, cefalea, FC, broncoconstriccin, conduccin A-V

    secrecin acida, FC, perm cap, hipotensin, cefalea, cronotrop e inotrop(+) broncodilat, produccin de moco en VA

    Previene broncoconstric excesiva

    Diferenciacin de mieloblastos y promielocitos

    ACCION EN SNC

    Ciclo sueo-vigilia, apetito, regulacin trmica, emociones, agresividad, memoria, aprendizaje

    Neuroendocrina Recet presinapticos: lib de histam, dopam, serot, NA y Ach

    -

  • Antihistamnicos

    Los Antihistamnicos H1, histricamente conocidos como

    antagonistas H1 y actualmente reclasificados como agonistas inversos,

    son especficos para el receptor H1. Adems, algunos antihistamnicos

    inhiben la transmisin a travs de receptores muscarnicos, -

    adrenrgicos, serotoninrgicos y a travs de los canales de iones.

    Ms de 40 antihistamnicos H1 estn disponibles en todo el mundo,

    de hecho, estos agentes se encuentran entre los medicamentos ms

    ampliamente utilizados.

    Dependiendo de su actividad en el SNC se clasifican como

    antihistamnicos clsicos o de primera generacin, a aquellos con

    accin a nivel del SNC; y antihistamnicos de segunda generacin o no

    sedantes, con mayor selectividad por los receptores H1 perifricos y

    menores efectos a nivel central.

    En el siguiente cuadro se observan los antihistamnicos ofertados

    en el mercado Argentino en el ao 2005, los cuales siguen disponibles a la

    fecha; a los que se le suman otros comercializados con posterioridad

    como doxopentin, ketotifen, rupatadina y recientemente aprobados para

    su importacin como la bilastina.

  • En la ltima dcada se han promocionado una serie de nuevos

    antihistamnicos, muchos de ellos metabolitos de los ya existentes,

    calificndolos como frmacos de tercera generacin; sin embargo

    diversas revisiones han desestimado tal categora basndose en que no

    muestran mayor eficacia y/o aportan mayores beneficios que las terapias

    ya existentes, en relacin a su posible cardiotoxicidad, efectos sobre el

    SNC y potencial de interacciones.

    Aplicaciones teraputicas de los antihistamnicos

    Rinitis y conjuntivitis alrgica estacional y perenne

    Dermatosis : Urticaria aguda y crnica ; dermatitis atpica o por

    contacto; picadura de insectos

    Como coadyuvante en edema angioneurtico y anafilaxia

  • Control de reacciones extrapiramidales inducidas por fenotiazidas

    Sndrome vertiginoso

    Asma

    Resfriado comn

    Prurito sin base alrgica

    Criterios de seleccin para el uso racional de

    antihistamnicos

    EFICACIA CLNICA

    De acuerdo a la evidencia disponible se recomienda que los

    antihistamnicos se tomen de manera regular, en lugar de a demanda, a

    fin de reducir la inflamacin y prevenir sntomas.

    No se desarrolla tolerancia a las dosis que logran la eficacia clnica

    en los frmacos que han sido evaluados a tal efecto (azelastine va oral y

    nasal, cetirizina, fexofenadina, loratadina, desloratadina, levocetirizina)

    La curva dosis-respuesta para la eficacia es plana en comparacin

    con la de los efectos adversos, especialmente con el uso de Los

    antihistamnicos de primera generacin.

    El alivio de los sntomas puede ser incompleto, sin embargo, porque

    los leucotrienos y otros mediadores desempean tambin un papel en la

    inflamacin alrgica

    Antihistamnicos de primera generacin frente los de segunda generacin:

    La eficacia teraputica de todos los antihistamnicos es similar

    siendo el perfil de efectos adversos lo que les diferencia.

  • Por lo tanto, a igualdad de eficacia, la seleccin de un

    antihistamnico concreto debera estar basada en consideraciones sobre

    el perfil de seguridad, experiencia de uso y coste de la terapia.

    La sedacin, efecto adverso ms molesto de los antihistamnicos clsicos, puede aliviarse si se toma el frmaco por la noche. Adems debe ser evaluada en cada caso ya que a veces cede con el tratamiento continuado y en ocasiones puede ser til en determinados pacientes. AH1 de segunda generacin:

    La eficacia teraputica de los antihistamnicos de segunda generacin puede considerarse semejante.

    Las principales diferencias radican en su comportamiento farmacocintico. La loratadina y la cetirizina tienen una mayor experiencia de uso documentada en ensayos clnicos.

    Rinoconjuntivitis alrgica

    El primer tratamiento para la rinoconjuntivitis alrgica debiera ser

    la identificacin y evitacin del alergeno relevante lo ms precozmente

    posible. Raramente es posible, por lo que el tratamiento farmacolgico

    sintomtico suele ser necesario.

    Los antihistamnicos alivian el prurito nasal, estornudos, rinorrea y

    congestin; prurito conjuntival, lagrimeo y enrojecimiento, y picazn en

    la boca, la garganta y los odos; pero son menos eficaces en controlar la

    obstruccin nasal.

    Los ensayos clnicos muestran que los pacientes con rinitis alrgica estacional experimentan una buena respuesta al tratamiento, mientras que en rinitis alrgica perenne la respuesta es moderada, ya que predomina ms el componente congestivo.

    Varios antihistamnicos tienen una eficacia similar para aliviar el

    conjunto de los sntomas reportados por los pacientes; las diferencias

  • estadsticamente significativas reportadas en el alivio de los sntomas

    individuales son pequeas e inconsistentes.

    Los antihistamnicos tpicos intranasal u oftlmicos tienen un

    inicio de accin ms rpido que los antihistamnicos va oral, pero

    requieren de la administracin varias veces al da.

    Los antihistamnicos son menos eficaces que los corticoides tpicos en la terapia de la rinitis alrgica. Su lugar teraputico es probablemente como agente nico en los casos leves o intermitentes y combinado con corticoides tpicos en los casos graves.

    La seleccin de un antihistamnico H1 para un paciente debe

    basarse principalmente en consideraciones relacionadas con la seguridad

    y conveniencia.

    Urticaria y angioedema

    Existen diferentes tipos de urticaria (que se clasifican atendiendo al tiempo de duracin de los sntomas o a su mecanismo de accin), todas ellas tienen en comn la lesin drmica caracterstica: el habn. Si el proceso envuelve a la dermis profunda y tejido subcutneo, hablaremos de angioedema.

    El tratamiento idneo se basa en evitar el factor desencadenante

    cuando se conoce y los factores agravantes tales como alcohol, estrs, calor, picantes, etc., siendo el tratamiento sintomtico de eleccin los antihistamnicos.

    Los Antihistamnicos reducen el nmero, tamao, y duracin del

    habn y disminuyen el prurito. Son eficaces en el alivio y la prevencin

    de la urticaria aguda.

    Tanto los antihistamnicos de primera como los de segunda

    generacin parecen tener una eficacia similar en urticaria crnica pero

    estudios comparativos adicionales son necesarios.

  • Aunque el uso secuencial de dos diferentes antihistamnicos en el

    mismo da (es decir, un medicamento por la maana y otra antes de

    acostarse) se ha recomendado, esta estrategia no ha sido adecuadamente

    evaluada en ensayos con diseos adecuados.

    Los antihistamnicos parecen ser eficaces en el tratamiento del

    dermografismo y las urticarias fsicas, incluyendo colinrgica, inducida

    por fro y por presin, pero no parecen ser eficaces en el tratamiento de

    cualquiera de vasculitis urticariana o en el angioedema hereditario.

    Otros trastornos de las vas respiratorias

    A pesar de que los antihistamnicos se usan ampliamente para

    aliviar los sntomas de infecciones de las vas respiratorias, otitis media y

    sinusitis, la evidencia publicada no apoya esta prctica.

    En el caso del resfriado comn, los efectos anticolinrgicos dbiles

    de los antihistamnicos de primera generacin quiz aminoren la

    rinorrea, pero este efecto secante puede ser ms nocivo que beneficioso.

    De manera similar, la evidencia actual no apoya el uso de los

    antihistamnicos en el asma persistente.

    Otras alergias

    Los antihistamnicos H1 no deben sustituir a la epinefrina en el

    tratamiento de la anafilaxia.

    Trastornos del sistema nervioso central y trastornos vestibulares

    Aunque no son los medicamentos de eleccin, los antihistamnicos

    de primera generacin (difenhidramina) han sido ampliamente

    utilizados en el tratamiento del insomnio, y la difenhidramina,

    hidroxicina, ciproheptadina, y prometazina para la acatisia, sndrome

  • serotoninrgico, ansiedad, y otras condiciones que afectan al sistema

    nervioso central. El dimenhidrinato, difenhidramina, meclizina y

    prometazina bloquean la seal histaminrgica procedente del ncleo

    vestibular al centro del vmito en el bulbo raqudeo y por lo tanto son

    administrados como antiemticos y para la prevencin y el tratamiento

    de la cinetosis, vrtigo, y trastornos relacionados.

    La difenhidramina puede utilizarse para revertir los efectos

    adversos extrapiramidales causados por las fenotiazinas.

    SEGURIDAD

    Efectos adversos

    Sistema Nervioso Central

    Los antihistamnicos H1 de primera generacin como la clorfeniramina,

    difenhidramina, hidroxicina y prometazina se unen a los receptores H1 y

    bloquean el efecto neurotransmisor de la histamina en el SNC. La

    capacidad de estos

    medicamentos para penetrar la

    barrera hematoenceflica est

    relacionada con su

    liposolubilidad, bajo peso

    molecular, y la falta de

    reconocimiento por la bomba de

    eflujo (glicoprotena P) que se

    expresa en la superficie luminal

    de las clulas endoteliales no

    fenestradas de la vasculatura del

    sistema nervioso central.

    La segunda generacin de antihistamnicos son especficos para los

    receptores H1 y penetran pobremente en el SNC, debido a su carcter

  • lipfobo y a su afinidad por la glicoprotena P. Su propensin a ocupar los

    receptores H1 del SNC vara desde ninguna para la fexofenadina hasta un

    30 % para la cetirizina.

    El criterio utilizado para clasificar un antihistamnico como sedante

    se basa en tres requisitos: grado de somnolencia (subjetivo), evaluaciones

    objetivas de posibles alteraciones cognitivas y de la funcin psicomotora

    y, estudio de ocupacin de los receptores H1 en SNC realizados por PET.

    Las manifestaciones del SNC aparecen cuando estn ocupados ms

    del 50% de los receptores centrales. Para definir un antihistamnico como

    no sedante, la ocupacin de receptores en SNC no debera exceder el 20%

    cuando son administrados a la dosis mxima recomendada.

    Efectos adversos en SNC

    Antihist de 1 generacin Antihist de 2 generacin

    Relacionados con la ocupacin de los receptores H1

    Despus de dosis usuales puede causar somnolencia, fatiga, mareos, deterioro de la funcin cognitiva, de la memoria y del rendimiento psicomotor, cefalea, distona, discinesia, agitacin, confusin y alucinaciones. Puede causar efectos adversos en los recin nacidos si son tomados por la madre inmediatamente antes del parto; puede causar irritabilidad, somnolencia o depresin respiratoria en lactantes

    Ninguno con fexofenadina, hasta 360 mg /dia. Ninguno con desloratadina, 5 mg, o loratadina, 10 mg, aunque efectos adversos pueden ocurrir a dosis ms altas; Cetirizina,10 mg o ms, puede causar sedacin en adultos. No se observaron efectos adversos en los recin nacidos o lactantes

  • Estos medicamentos tienen el potencial de conducir a la depresin

    del SNC, se han asociado con vctimas mortales en sobredosis accidental

    o intencional. Algunos de los antihistamnicos de primera generacin son

    frmacos de abuso.

    Por el contrario, los antihistamnicos de segunda generacin estn

    relativamente libres de efectos adversos relacionados con el SNC.

    Toxicidad cardiaca

    Los efectos txicos cardacos inducidos por los antihistamnicos

    no son un efecto de clase. Los antihistamnicos de primera generacin

    tienen actividad antimuscarnica y bloqueantes adrenrgicos y pueden

    causar prolongacin del intervalo QT relacionada con la dosis.

    Los principales efectos adversos cardacos relacionados con los

    antihistamnicos estn relacionados con el bloqueo de los canales Ikr,

    implicados en el control de la fase de repolarizacin rpida.

    Dos de los primeros antihistamnicos de segunda generacin,

    astemizol y terfenadina (que fueron retirados del mercado) bloquean

    estos canales. Como resultado, estos dos agentes potencialmente

    prolongan el potencial de accin cardiaco monofsico y el intervalo QT,

    inducen el desarrollo de desaceleracin de repolarizacin, y por lo tanto

    puede causar torsades de pointes. Los nuevos antihistamnicos de

    segunda generacin como cetirizina, desloratadina, fexofenadina, y

    loratadina tienen 1/1000 de la potencia en el bloqueo de la corriente de

    los canales Ikr.

    Existe un mayor riesgo de efectos txicos cardiacos con la

    utilizacin de cualquier antihistamnico H1 que prolongue el intervalo QT.

  • Ante la prescripcin de un antihistamnico, una posible

    recomendacin, aunque no est basada en ensayos clnicos, sera:

    Se dispone de escasa informacin clnica publicada sobre la

    prolongacin del intervalo QT en relacin con la exposicin a cetirizina y

    loratadina. Los pocos casos de torsade de pointes asociados a loratadina

    parecen atribuibles a interacciones farmacolgicas, sobre todo con

    amiodarona u otros inhibidores de la metabolizacin. Tampoco se

    conocen casos de alargamiento del QT asociados a desloratadina. Se han

    publicado dos casos de alargamiento del QT asociados a cetirizina, uno de

    ellos por intoxicacin en un paciente con insuficiencia renal. En ambos

    casos la relacin de causalidad fue poco clara. Tampoco se han publicado

    casos en relacin a la levocetirizina.

  • Efectos adversos relacionados con el bloqueo de receptores

    muscarnicos, -adrenrgicos, y serotoninrgicos

    Los antihistamnicos de primera generacin, despus de dosis

    habituales, pueden provocar midriasis, ojos secos, boca seca, retencin

    urinaria, estreimiento, disfuncin erctil, dficit de memoria,

    vasodilatacin perifrica, hipotensin postural, mareos, estimulacin del

    apetito y aumento de peso (ciproheptadina, ketotifeno)

    Estn contraindicados en pacientes con glaucoma de ngulo

    estrecho o hipertrofia prosttica.

    Efectos txicos secundarios a una sobredosis(mediados por mltiples

    mecanismos)

    Entre los efectos sobre el SNC puede observarse somnolencia

    extrema, letargo, confusin, delirio y coma en los adultos; excitacin

    paradjica, irritabilidad, hiperactividad, insomnio, alucinaciones y

    convulsiones en los lactantes y nios pequeos; en adultos y nios, los

    efectos adversos del sistema nervioso central predominan sobre los

    efectos cardacos, puede ocurrir la muerte en cuestin de horas despus

    de la ingestin del frmaco en los pacientes no tratados.

    Otros efectos adversos

    Estos efectos incluyen erupcin, fotosensibilidad, urticaria, fiebre,

    elevacin de las enzimas hepticas y hepatitis y agranulocitosis

  • CONVENIENCIA

    Perfil farmacocintico

    A pesar de que no se han descripto diferencias clnicamente

    relevantes entre los diferentes antihistamnicos en trminos de eficacia

    (an cuando se contrastan los de primera con los de segunda generacin),

    s se han reconocido diferencias farmacocinticas y farmacodinmicas, lo

    que hace que se diferencien entre s por su potencial toxicidad, por lo

    tanto estos conocimientos son necesarios al momento de elegir un

    antihistamnico, particularmente cuando el paciente pertenece a un grupo

    de alto riesgo como son las edades extremas de la vida , el embarazo y los

    antecedentes de enfermedad heptica o renal, o cuando van a ser

    administrados concomitantemente con otros frmacos y/o algunos

    alimentos.

    Absorcin

    La mayora de los antihistamnicos muestran buena absorcin

    cuando son administrados va oral como lo demuestra el hecho de que

    alcanzan concentraciones efectivas en plasma en las primeras 3 horas

    luego de su administracin

    Los test de inhibicin de ppulas y eritema muestran que la

    mayora de los antihistamnicos tienen efecto sobre estas manifestaciones

    tambin en las primeras 3 horas.

  • Metabolismo

    La mayora son metabolizados en el hgado por enzimas

    pertenecientes al sistema Citocromo P450.

    Solamente la cetirizina, levocetirizina y fexofenadina evitan en

    grado importante el pasaje heptico. El resto de los antihistamnicos

    sufren transformacin heptica a metabolitos que pueden ser activos o no

    y en los cuales su concentracin plasmtica depender de la actividad del

    sistema CitP450.

    Esta actividad esta genticamente determinada (metabolizadores

    rpidos y lentos) y tambin puede verse alterada bajo circunstancias

    metablicas especiales como son los extremos de la vida, enfermedades

    hepticas o interacciones.

  • Distribucin

    Se ha demostrado que la glicoprotena P a nivel del SNC participa en

    la depuracin de ciertos antihistamnicos del SNC como la cetirizina,

    fexofenadina, loratadina y desloratadina. En cambio, no contribuye a la

    eliminacin de los antihistamnicos de primera generacin. Esto podra

    explicar los efectos sedativos de este ltimo grupo de frmacos y su

    ausencia en el grupo de segunda generacin.

    Eliminacin

    La mayora de los frmacos tienen eliminacin renal.

    Solo algunos poseen eliminacin heptica como la fexofenadina

    (que se excreta sin metabolizar) o la rupatadina (muy metabolizada).

  • Interacciones

    Las interacciones son caractersticas fundamentales en la

    farmacocintica de los antihistamnicos ya que en gran medida pueden

    verse alteradas su absorcin y/o metabolismo.

    Estas interacciones descriptas con otras drogas o sustancias se

    producen principalmente mediante alguno de los siguientes tres

    mecanismos: sistema Citocromo P450, Glicoprotena P y la familia de

    polipptidos transportadores de aniones orgnicos (OATP).

    El sistema Citocromo P450 est compuesto por enzimas

    microsomales fundamentalmente ubicadas en los hepatocitos y

    enterocitos, por lo tanto el primer punto de metabolizacin de drogas o

    sustancias absorbidas desde el tracto gastrointestinal ser el intestino.

    Las enzimas de este sistema estn agrupadas en 14 familias, de las

    cuales CYP2D6 y CYP3A4 son las ms relevantes en el caso de los

    antihistamnicos.

    Para estas 2 isoenzimas varios estudios demuestran que pueden ser

    influenciadas por factores del medio ambiente, lo que lleva a que su

    actividad posea mayor variabilidad interindividual (principalmente

    evidenciado para la terfenadina y la loratadina).

    Los pacientes con disminucin de la actividad del sistema CitP450

    se encuentran con un riego aumentado de desarrollar concentraciones

    toxicas de las sustancias que son metabolizadas por esta va, aun cuando

    son utilizadas en dosis teraputicas sin necesidad de interactuar con otras

    sustancias que la inhiban.

  • La Glicoprotena P constituye un sistema natural de detoxificacin

    con funciones secretoras y de barrera y es saturable. Se encuentra

    desarrollada a nivel intestinal, en canalculos biliares, tbulo proximal

    renal, clulas endoteliales del SNC, placenta, glndulas adrenales y

    testculos.

    Con respecto a los antihistamnicos de primera generacin son

    molculas lipoflicas, todos son metabolizados por el sistema CitP450 (la

    mayora por CYP2D6) y no constituyen sustratos de la Glicoprotena P. Al

    ser inhibidores pueden alterar el metabolismo de otras drogas como la

    venlafaxina, antidepresivos tricclicos, B-bloqueantes, antiarrtmicos,

    tramadol, etc.

    Por el contrario, los antihistamnicos de segunda generacin, a

    pesar de tener ventaja en relacin a los de primera por sus menores

    efectos anticolinrgicos y sedantes, tienen efectos adversos relacionados

    con la interaccin con otras drogas o sustancias.

  • Estas interacciones ocurren en relacin al metabolismo y han sido

    ampliamente estudiadas en el caso de la terfenadina, astemizol,

    loratadina, desloratadina, fexofenadina, cetirizina, levocetirizina y

    rupatadina desde el primer reporte de asociacin con arritmias cardacas

    y la administracin de terfenadina (arritmias inducidas cuando se

    administra con inhibidores de CYP3A4 como eritromicina o ketoconazol).

    En trminos generales se puede afirmar que los antihistamnicos de

    segunda generacin son sustratos de la glicoprotena P y muchos estn

    sometidos a un importante primer paso heptico o intestinal mediado por

    el sistema CitP450.

    Interacciones relacionadas con el sistema CitocromoP450

    Fexofenadina: no es metabolizado por el sistema CitP450 y

    aproximadamente el 95 % es recuperada en orina y heces. No se han

    detectado efectos adversos cardiacos an en altas dosis

    Loratadina: posee un alto paso heptico sufriendo metabolizacin casi

    completa por el sistema CitP450 (por medio de ambas isoenzimas,

    CYP3A4 y CYP2D6). Uno de sus metabolitos es la desloratadina, el cual

    luego sufre nueva metabolizacin llegando al metabolito activo que es la

    carboetoxiloratadina. En base a su metabolismo heptico la loratadina

    representa un candidato para interacciones farmacolgicas con otras

    drogas metabolizadas por esta va. Se ha observado aumento de sus

    concentraciones plasmticas con la coadministracin de inhibidores

    como la eritromicina, ketoconazol, claritromicina y cimetidina. Sin

    embargo sus concentraciones elevadas no parecieran estar implicadas en

    complicaciones cardiacas.

    Desloratadina: a pesar de que sus concentraciones tambin aumentan

    ligeramente junto con la administracin de inhibidores, tampoco se han

    detectado cambios electrocardiogrficos.

    Cetirizina: es un metabolito de la hidroxicina y no posee metabolismo

    heptico, por lo tanto, no tiene interacciones con otras drogas va CitP450.

  • Tampoco se han observado cambios electrocardiogrficos aun cuando se

    han administrado 6 veces la dosis recomendada

    Rupatadina: es metabolizada por el sistema CitP450 y se han visto

    aumento de sus concentraciones secundarias a interacciones por esta va,

    pero no se han documentado efectos adversos cardiacos.

    Interacciones con la glicoprotena G

    Fexofenadina: es un potente sustrato por lo tanto su biodisponibilidad y

    depuracin dependen de este sistema. Las drogas que son capaces de

    inducirlo (como la rifampicina) disminuyen las concentraciones

    plasmticas de la fexofenadina.

    Loratadina: puede actuar como sustrato o potente inhibidor.

    Interacciones con alimentos

    Es sabido que el jugo de pomelo aumenta las concentraciones

    plasmticas de algunos frmacos como la ciclosporina, los antagonistas de

    los canales de calcio, benzodiacepinas, etc. Este efecto es atribuible a su

    capacidad de inhibir la isoenzima CYP3A4 a nivel intestinal. Tambin es

    conocida su capacidad de inducir la glicoprotena P a nivel intestinal, por

    lo tanto las drogas que son sus sustratos pueden disminuir su

    biodisponibilidad.

    Para el caso de la terfenadina se han visto interacciones similares

    con el jugo de pomelo a las observadas con el itraconazol y la

    eritromicina.

    Se presume que la loratadina tambin podra interactuar con esta

    sustancia.

    La fexofenadina no es metabolizada por CYP3A4 pero si interacta

    a nivel de la glicoprotena P y particularmente a nivel de OATP,

  • consecuentemente se ve una disminucin en sus concentraciones

    plasmticas cuando se administra conjuntamente con jugo de pomelo,

    como as tambin con jugo de naranja y de manzana.

    Para el caso de la desloratadina no se han reportado interacciones

    de este tipo.

    Antihistamnicos en Embarazo y lactancia

    Algunos estudios han sugerido que el uso de loratadina durante el

    embarazo aumenta el riesgo de hipospadia en los recin nacidos, sin

    embardo un metaanlisis relativamente reciente que incluy

    aproximadamente 2700 recin nacidos varones de madres que usaron

    loratadina no demostr dicha asociacin.

    En la utilizacin de antihistamnicos de primera generacin (clorfeniramina, hidroxicina, difenhidramina, y dimenhidrinato) durante el embarazo no se han reportado aumentos del riesgo fetal. Datos epidemiolgicos sostienen esto ltimo con un meta-anlisis que involucr a ms de 200 000 participantes, y que concluye que no hubo aumento en cualquier tipo de malformacin congnita.

    La FDA incluye a la clorfeniramina, difenhidramina, cetirizina y loratadina en la categora B; mientras que la hidroxicina, ketotifeno, azelastina, epinastina, desloratadina y fexofenadina son incluidas en la categora C

    Aunque los datos sobre el uso de primera generacin de

    antihistamnicos en la lactancia materna son limitados, slo una mnima

    cantidad de estos frmacos se ha informado que sea secretada en la leche

    materna.

    Teniendo en cuenta esta exposicin mnima del lactante a los

    medicamentos a travs de la leche materna, el uso de loratadina,

    desloratadina y fexofenadina por parte de la madre en dosis teraputica

  • estndar es poco probable que d lugar a efectos adversos y se considera

    que es compatible con la lactancia.

    Antihistamnicos en pediatra

    Los antihistamnicos de primera generacin no han sido nunca correctamente estudiados para los grupos de edades peditricas y, sin embargo, siguen siendo muy utilizados. Los antihistamnicos de segunda generacin s han aportado estudios en nios que permiten conocer su perfil de seguridad, y estn disponibles en dosificaciones peditricas bien documentadas desde el punto de vista farmacolgico. Cetirizina y loratadina: no se ha establecido su seguridad en menores de 2

    aos.

    Clorfeniramina e hidroxicina: contraindicadas en recin nacidos.

    Fexofenadina, rupatadina, epinastina, bilastina y desloratadina: Como no

    se ha establecido su seguridad y eficacia, se aconseja no administrar a

    nios menores de 12 aos.

  • Bibliografa

    1.Camelo-Nunes,I. New antihistamines: a critical view. J Pediatr (Rio J). 2006;82(5 suppl): S173-80.

    2.Tabar Purroy, A. Antihistamnicos H1 de segunda generacin. Boletin de Informacin Farmacoteraputica de Navarra. 2001; vol 9,N1

    3.Mora, R; Malln R. nuevos Anntihistamnicos H1. Butllet dinformaci teraputica. 2004; vol 16, N 1.

    4.Franco, A; Gamarra, S; Dos Santos, L. Cmo se ofertan los antihistamnicos en el mercado farmacolgico Argentino?. Revista de posgrado de la VIa Ctedra de Medicina de UNNE. 2005; N 150.

    5.Miranda, S; Pina, B; Miho, I; et al. Safety of antihistamines during pregnacy and lactation. Canadian Family Physician. 2010; vol 56: p427-428.

    6.Del Cuvillo, A; Sastre, J; Montoro, J; et al. Use of antihistamines in pediatrics. J Investig Allergol Clin Immunol. 2007; vol 17, suppl 2:28-40.

    7.Bartra, J; Valero, A; del Cuvillo, A; et al. Interactions of the H1 antihistamines. J Investig Allergol Clin Immunol. 2006; vol 16, suppl 1:29-36.

    8.Dvila I; Sastre, J; Bartra J; et al. Effect of H1 antihistamines upon the cardiovascular system. J Investig Allergol Clin Immunol. 2006; vol 16, suppl 1:13-23.

    9.Montoro,J; Sastre, J; Bartra, J; et al. Effect of H1 antihistamines upon the central nervous system. J Investig Allergol Clin Immunol. 2006; vol 16, suppl 1:24-28.

    10.Del Cuvillo, A; Mullol, J; Bartra, J; et al. Comparative pharmacology of the H1 antihistamines. J Investig Allergol Clin Immunol. 2006; vol 16, suppl 1:3-12.

    11.Arritmias ventriculares por terfenadina y otros antihistamnicos no sedantes. Butllet groc. 1997;Vol. 10, N 4. 12.Schwarz, E; Moretti, M; Nayak, S; et al. Risk of Hipospadias in Offspring of Women Using Loratadine during Pregnacy: A Sistematic Review and Meta-Analysis. Drug Safety. 2008; vol 31; Issue 9: pp 775-788. 13.Annimo. Cetirizine et loratadine: un risqu minime dallogement de Intervalle QT. La Revue Prescrire. 2009; vol 29; N312: pp 753-5. 14.Simons, R. Advances in H1-Antihistamines. N Engl J Med. 2004;351:2203-17. 15.Antihistamnicos. Formulario Terapetico Nacional 11 Edicin, COMRA. 2010; 11, pp 367-372. 16.esloratadina. Ficha de evaluacin teraputica. Comit de Evaluacin de Nuevos Medicamentos de Navarra. 2003; N 2 17.Rupatadina. Ficha de evaluacin teraputica. Comit de Evaluacin de Nuevos Medicamentos de Navarra. 2003; N 6. 18.Epinastina. Ficha de evaluacin teraputica. Comit de Evaluacin de Nuevos Medicamentos de Navarra. 2006. 19.Bilastina. Ficha de evaluacin teraputica. Comit de Evaluacin de Nuevos Medicamentos de Navarra. 2012.