María Susana Redondo GarcíaResidente Primer año Psiquiatría y Salud Mental

Fundación Universitaria Sanitas

Presentado al Dr. Grégory Alfonso García

FACTORES DE CRECIMIENTO

FACTORES DE CRECIMIENTO

Proteínas que regulan:

- Supervivencia celular.- Proliferación celular.- Migración celular.- Diferenciación celular.

Fundamentales en el desarrollo del SN en las etapas más tempranas del desarrollo embrionario determinando el destino celular por distintas interconexiones.

Rev. Médica vol 1. Acción sobre la via de transducción de señales

Los FC* que influencian la supervivencia y diferenciación pueden derivarse de las células glía en SNC: astrocitos

oligodendrocitos microglía

Y células de Schwann en la periferia.

Soporte para regenerar neuronas luego de lesión y así facilitar crecimiento axonal.

Importante fuente de FC especialmente en el desarrollo cuando los axones en crecimiento no han reaccionado a sus blancos.

Rev. Médica vol 1. Acción sobre la via de transducción de señales

* Factor de crecimiento

NEUROTROFINAS

Factor de crecimiento nervioso (NGF)

Factor neurotrófico derivado cerebral (BDNF)

Neurotrofina 3 (NT3)

Neurotrofina 4 (NT4)

FACTOR DE CRECIMIENTO NERVIOSO (NGF)

Primer factor de crecimiento nervioso identificado: Rita Levi-Montalcini (Premio Nobel de Fisiología 1986).

- Producido y secretado por neuronas periféricas.

- Cantidades limitadas.

FACTOR DE CRECIMIENTO NERVIOSO (NGF)

Determina la supervivencia del número de neuronas simpáticas.

Participa en la diferenciación por regulación de axones y procesos dendríticos.

Determina el fenotipo neutrotransmisor de neuronas simpáticas por regulación de la expresión de tirosina hidroxilasa.

Importante en el SNC para mantener la integridad de neuronas colinérgicas aferentes desde el proscencéfalo.

Se expresa en bajos niveles, primero en la corteza y el hipocampo.

Las neuronas colinérgicas del proscencéfalo basal son vulnerables a degeneración por EA*.

*Enfermedad de Alzheimer

HIPÓTESIS DEL FACTOR NEUTRÓFICO

Un exceso de FN aumentaría el número de neuronas aferentes que sobreviven.

PRINCIPLES OF MOLECULAR, CELLULAR AND MEDICAL NEUROBIOLOGY.

Ligando se une a sus receptores en el axón terminal y es internalizado y retrógradamente transportado al cuerpo de la célula neuronal

NGF Y DOLOR

Participa en la supervivencia de una subpoblación de neuronas sensitivas en el ganglio de la raíz dorsal alterando el umbral para neurotransmisión del dolor.

Inflamación periférica

aumentan niveles de NGF

aumenta la sensiblidad al dolor (por efecto en fibras sensoriales nociceptivas)

ESTRATEGIAS PARA MANEJO DEL DOLOR

1. Inhibir la unión de NGF a TrKA a las neuronas nociceptivas usando antagonistas competitivos o anticuerpos para NGF.

2. Infusión de TrKa – Fc (ligando unido al dominio de TrkA) ha mostrado prevención del dolor en modelos animales.

3. Anticuerpos anti NGF han mostrado eficacia en disminución del dolor en modelos animales.

SABIAS QUE ….

FACTOR NEUTROFICO DERIVADO DEL CEREBRO (BDNF)

- Década de las 80´s.

- Interactúan con dos receptores de superficie celular:

Miembro de la familia TrK o receptor Tirosin Kinasa. Receptor p75.

En el SNP contribuye a la supervivencia de neuronas sensitivas incluyendo las del ganglio de la raíz dorsal.

Rol en la mielinización de células de Schwann, en la diferenciación de oligodendrocitos, crecimiento dendrítico y arborización, sinaptogénesis.

Regula la plasticidad sináptica de neuronas hipocampales: rol importante en funciones cognitivas, ansiedad y trastornos de la conducta alimentaria.

Rev. Médica vol 1. Acción sobre la via de transducción de señales

- Regula además la función de células no neuronales.

- Apoya la supervivencia de neuronas destruidas por enfermedades neurodegenerativas.

Neuronas motoras del cordón espinal ELA.

Neuronas dopaminérgicas de la sustancia nigra EP.

Neuronas colinérgicas del proscencéfalo basal EA.

La actividad sináptica en especial del glutamato (liberado desde las terminales presinápticas)

regula la síntesis y liberación del BDNF desde neuronas postsináptocas

estabilización de la sinapsis y mejora la eficacia de la neurotransmisión

*Esclerosis lateral amiotrófica. Enfermedad de Parkinson. Enfermedad de Alzheimer.

.

DÉFICT COGNITIVOdisminución de neuronas que sobreviven

Déficit en la arborización. Hipocampo más pequeño.

Polimorfismo genético

sustitución de metionina por valina en la posición 66

disminuye la secreción de BDNF

disminuye las habilidades cognitivas que dependen de la función hipocampal.

Este polimorfismo se asocia también a la depresión.

BDNF efecto antidepresivo?

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PRINCIPLES OF MOLECULAR, CELLULAR AND MEDICAL NEUROBIOLOGY.

NEUROTROFINA 3 (NT3)

- Expresado intensamente en SNC.

- En el desarrollo embrionario dependen de NT3

En el ganglio de la raíz dorsal hay neuronas propioceptivas que dependen de NT3.

Contribuye a la supervivencia de la motoneurona y al desarrollo de oligodendrocitos.

migración de células de la cresta neural

Ganglios simpáticos y sensitivos

Neuronas sensitivas cocleares

NEUROTROFINA 4 (NT4)

Contribuye a la supervivencia de neuronas motoras de la médula espinal.

Se expresa en músculo.

receptor de la tirosina quinasa TrkB.

SABIAS QUE ….

PRONEUROTROFINAS (PRO NGF)

Neurotrofinas sintetizadas por un precursor proteico

Enzima furina péptido NGF maduro.

- Mayor afinidad por el receptor p75 NTR que conduce a apoptosis.

- Rol en la regulación del ciclo celular y mielinización.

RECEPTORES NEUTROFINICOS

A: más frecuente en neuronas colinérgicas del proscencéfalo basal.B: Hipocampo y corteza.C: específico para NT3.

Dimerización del receptor tirosin-kinasa autofosforilización en residuos específicos de tirosina activación estimula proteínas sobrevivientes y supresión de proteínas apoptóticas supervivencia neuronal.

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FACTOR NEUROTRÓFICO DERIVADO DE LA CÉLULA GLIA (GDNF)

FACTOR NEUROTRÓFICO DERIVADO DE LA CÉLULA GLIA (GDNF)

- Neurturina (NRTN)- Artemina (ARTN) - Persefina (PSPN)

Ayudan a la supervivencia y función de las neuronas centrales y periféricas.

Más potente que las neutrofinas promoviendo la supervivencia de la sust. Nigra, locus coeruleos y motoneuronas.

Identificado como el factor neurotrófico de las neuronas dopaminérgicas de la sust. Nigra.

Posible tratamiento para Enfermedad de Parkinson.

Eficacia en modelos animales

NEUROREGULINAS (NRG)

Familia de factores que juegan un papel importante en la interacción entre neurona y glía.

TIPOS

I

II

III

Regulación de receptores para acetilcolina, glutamato y GABA.

Polimorfismos han sido asociados a esquizofrenia

Alteración en sus niveles

Déficit en la migración neuronal

Conectividad inapropiada

Alteración de niveles de receptores para neutrotransmisores

CÉLULAS MADRE

SABIAS QUE ….

CÉLULAS MADRE

Difieren de otras células:

1. Pluripotenciales: diferenciación de varios tipos de células.

2. Capacidad de autorenonavación.

Proliferan relativamente lento en relación con los precurosores.

Rev. Médica vol 1. Acción sobre la via de transducción de señales

CLASIFICACIÓN

Células madre embrionarias

Derivadas de la masa interior del embrión, en general 32 células o menos.

Pueden ser manejadas in vitro para adquirir características de progenitores neuronales o gliales.

Aplicación en clonación e investigación por su alto potencial.

Células madre hematopoyéticas

1/2000 células en la médula espinal, aunque puede aumentar su número con un FC específico.

Actualmente muchos reciben células hematopoyéticas para tratar enfermedades hematológicas.

Células madre neurales

Identificadas en cerebro humano, médula ósea y retina.

Células glía radial

Emergen desde el neuroepitelio. Surgen durante la expansión del tubo neural. Expresa antígenos específicos.

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Rev. Médica vol 1. Acción sobre la via de transducción de señales

CÉLULAS MADRE Y ENFERMEDAD DE PARKINSON

Tratamiento dirigido a

Prevenir muerte neuronal.

Reemplazar neuronas faltantes.

Reemplazar la dopamina faltante.

Ensayos clínicos en Humanos

CÉLULAS MADRE Y ENFERMEDAD DE PARKINSON

Trasplante de tejido cerebral

Los que mejoraron Los que murieron

Aumento la función de la dopamina medido por PET.

Se demostró supervivencia neuronal así hayan muerto por otras causas.

En otros estudios: algunos no mejoraron significativamente su calidad de vida. En otros continuó la diskinesia por disregulación en el aumento de la dopamina.Hay esperanza: autores han especulado sobre la existencia de FC neurotrófico derivado de la glía en estas células.

Papa Juan Pablo II2 abril de 2005

CÉLULAS MADRE Y LEUCODISTROFIAS

Desórdenes lisosomales que producen neurodegeneración progresiva, pérdida de las habilidades motoras, visuales y demencia.

2005

FDA aprobó ensayo clínico de células madre para ser iniciado en la infancia en quienes tienen déficit enzimático por leucodistrofias.

2010

PMD*. Se administró células madre por inyección intracerebral directa.

* Enfermedad de Pelizaeos-Merzbacher: hipomielinizante con deficiencia en la proteína 1. Ataca a niños no niñas.

Dottor Musica : Davide (leucodistrofia) e la ritmica - parte 1. Disponible en Youtube.

CÉLULAS MADRE Y ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

Histológicamente: acumulación de placas amiloideas

Pérdida sináptica y neuronal

Pérdida de memoria y funciones cognitivas

Trasplante de FC que contribuya con las neuronas colinérgicas parecen mejorar la función

Supervivencia neuronal y

crecimiento

Libertad digital salud: El Alzheimer golpea en España a 1,2 millones de personas. España.

Gabriel García Márquez 17 abril de 2014

CÉLULAS MADRE Y ESCLEROSIS MÚLTIPLE

Pérdida de mielina. Axones dañados.

Trasplante de células madre

Puede suprimir proceso inflamatorio “reparando el sist. Inmune para restaurar la función mediante inmonomodulación.

Remielinización es posible en un estadío temprano de la enfermedad.

Stephen Hawking

¿Si hay células madre en el cerebro adulto, por qué después de un trauma o enfermedad neurodegenerativa la reparación neuronal es ineficaz?

Bibliografía

1. Scott T. Brady, George J. Siegel, R. Wayne Alber. Principles of molecular, cellular and medical neurobiology. Elsevier Academic. 2012.