SINDROME HEMOFAGOCITICO REACTIVO DESCRIPCIN La caracterstica de este sndrome es la proliferacin de macrfagos asentados en los tejidos (histiocitos) que adems presentan una capacidad fagoctica aumentada sobre las clulas hematopoyticas. Este tipo de histiocito puede aparecer en el curso de numerosas enfermedades (*), aunque tambin hay casos en los que no existe ninguna enfermedad subyacente. Se observa sobre todo en adultos, siendo la proporcin de hombre a mujer de 1.5 a 2. Desde el punto de vista clnico se manifiesta por fiebre, citopenias, espleno- y hepatomegalia, adenopatas y alteraciones de la coagulacin. Las plaquetas suelen estar por debajo de las 50 x 106/ ml y los leucocitos por debajo de los 2 x 106/ ml, junto a una anemia ms o menos intensa. La presencia de hemolisis intramedular queda reflejada en una bilirribina indirecta y una LDH aumentadas. Los histiocitos muestran un aspecto normal, pero son capaces de fagocitar leucocitos, eritrocitos, plaquetas y restos celulares con gran avidez y frecuentemente su tamao es muy grande debido a la gran cantidad de clulas fagocitadas (*). La mdula sea es el principal rgano afectado, aunque tambin pueden encontrarse histiocitos reactivos en el hgado, los ganglios linfticos y el bazo. No se conoce con exactitud la patogenesis de esta condicin. Se cree que algn factor inductor de la fagocitosis o las linfokinas estimuladoras de los macrfagos podran ser los responsables de la hiperactividad de los histiocitos. Por tanto, el sndrome hemofagoctico reactivo, se puede considerar como una enfermedad autoinmune. CLASIFICACION El sndrome hemofagoctico es una entidad heterognea que abarca la proliferacin de los histiocitos con hemofagocitosis tanto de forma neoplsica y no neoplsica. Aunque inicialmente el sndrome hemofagoctico fue considerado como un proceso maligno primario llamado histiocitosis maligna o reticulosis medular histioctica, posteriormente se caracteriz el sndrome hemofagoctico reactivo en el que hay proliferacin no neoplsica de histiocitos con fagocitosis de clulas hematopoyticas, como resultado de la asociacin etiolgica con bacterias, hongos, parsitos, frmacos y enfermedades malignas (*) Cuando el sndrome hemofagoctico tiene una base hereditaria se denomina como linfohistiocitosis eritrofgica familiar. Las formas reactivas del sndrome hemofagoctico asociadas a enfermedades malignas se dividen en dos grupos:

Sndrome hemofagoctico que se desarrolla antes y/o durante el tratamiento de leucemia linfoblstica aguda, mieloma mltiple, tumores de clulas germinales, timoma y carcinomas. Sndrome hemofagoctico que enmascara una neoplasia hematolinfoide; por ejemplo, la leucemia de clulas T/NK o los linfomas

DIAGNOSTICO

Se basa en las observaciones de laboratorio. Hay que tener en cuenta que otros procesos como la anemia hemoltica autoinmune, la drepanocitosis y muchos frmacos pueden producir histiocitos con hemofagocitosis. Se considera como positivo el SHR cuando al menos un 2% de todas las clulas medulares nucleadas son histiocitos hemofagocticos, acompaadas de fiebre y citopenias (*) El pronstico depende del tipo de sndrome hemofagoctico considerado. El sndrome hemofagoctico reactivo secundario a infeccin es una condicin benigna y autolimitada, mientras que la histiocitosis maligna es rpidamente progresiva y por lo comn fatal, por lo que requiere tratamiento oportuno con quimioterapia. En los sndromes hemofagocticos asociados a enfermedades malignas, el pronstico depende de la variedad histolgica del tumor. En los enfermos con histiocitosis maligna o histiocitosis eritrofgica familiar, la enfermedad es altamente agresiva, de evolucin muy rpida y con poca o ninguna respuesta al tratamiento. TRATAMIENTO No hay ningn tratamiento especfico. La medicacin debe ir enfocada a tratar la enfermedad subyacente si es que la hay. Se recomienda suspender el tratamiento con inmunosupresores en el caso de que el paciente est recibiendo corticoides u otros frmacos de este tipo. La condicin remite en unos das si la enfermedad subyacente desaparece.

El sndrome hemofagoctico fue originariamente descrito por Scott y Rob-Smith e 1939; se caracteriza por una funcin alterada de los linfocitos T citotxicos y clulas NK, que conduce a la activacin no controlada y proliferacin de los macrfagos con hemofagocitosis en el seno del sistema retculoendotelial, originando pancitopenia, hepatoesplenomegalia y linfadenopatas. En

1952, Farquhar y Claireaux, describen la forma familiar con el nombre de reticulosis hemofagoctica familiar en hermanos con 9 semanas de vida que presentan fiebre y hepatoesplenomegalia, la autopsia de estos pacientes revel la presencia de histiocitos en los tejidos conteniendo hemates fagocitados. La linfohistiocitosis hemofagoctica es un raro trastorno que resulta de la activacin de linfocitos e histiocitos con liberacin de mediadores proinflamatorios. Aunque se conocen dos formas, la forma familiar y adquirida, en ambas la infiltracin de los rganos viscerales por linfocitos e histiocitos es la regla. La hemofagocitosis se refiere tanto a la fagocitosis de hemates, leucocitos o plaquetas, como de sus precursores. La linfohistiocitosis hace referencia a la proliferacin descontrolada de linfocitos T citotxicos y clulas NK. La hemofagocitosis se ha observado tanto en mdula sea, como en hgado, bazo o ganglios linfticos. En la mayora de los casos la hemofagocitosis no se pone de manifiesto en el aspirado inicial de mdula sea, por ello la negatividad de esta prueba no descarta inicialmente el diagnstico. La linfohistiocitosis hemofagoctica adquirida o secundaria puede afectar a cualquer grupo de edad y puede ser desencadenada por infecciones bacterianas o virales, enfermedades reumticas, tumores o productos endgenos. La linfohistiocitosis hemofagoctica o primaria se hereda con un patrn autosmico recesivo. Sin tratamiento es generalmente mortal, con slo un 12% de supervivencia a los 6 meses. Tiene una incidencia estimada de 1 caso por cada 50000 nacimientos. El sistema inmune agrupa los mecanismos de inmunidad innatos y adquiridos, la inmunidad innata es responsable de que se produzca una respuesta sin contacto previo con los agentes infecciosos, los fagocitos son la primera lnea de defensa en la infeccin mediante la fagocitosis de microorganismos que portan secuencias de antgenos reconocibles, la activacin de linfocitos T y B comprenden la inmunidad adquirida, ambos sistemas estn ntimamente interrelacionados, de forma que tras la fagocitosis de agentes externos al organismo por los macrfagos, estos presentan antgenos para su reconocimiento por los linfocitos T. De forma que cuando el sistema inmune es activado por un agente infeccioso se activan linfocitos T, B y clulas NK con liberacin de interleukinas. Los linfocitos T citotxicos destruyen los microorganismos que portan el antgeno frente al que han sido activados a travs de la liberacin de grnulos citotxicos. La patofisiologa de la linfohistiocitosis hemofagoctica familiar implica un sistema inmune inefectivo secundario a la deficiencia de actividad citoltica. La incapacidad para destruir las clulas blanco, resulta en una expansin incontrolada de linfocitos T citotxicos y clulas NK con hipersecrecin de linfokinas inflamatorias. En 1999 se identific una mutacin del gen de la perforina en pacientes con linfohistiocitosis hemofagoctica. Como la perforina se requiere para formar los poros en la clulas blanco, la ausencia de perforina previene la apoptosis celular. Se estima que entre el 13-50% de las formas familiares se deben a esta causa. En 2003 se identifican mutaciones en el gen MUNC13-4 como causa de disfunciones en la fusin de los grnulos citolticos. Se estima que el 17-30% de las formas familiares se deben a esta causa. Sndrome hemofagoctico gentico. El sndrome hemofagoctico primario puede subdividirse en dos grupos, dependiendo de si se asocia o no con alteraciones inmunolgicas. Las formas familiares de sndrome hemofagoctico fueron descritas por vez primera en 1952 y son poco frecuentes, estimndose en un caso porcada 50.000 nacidos vivos. La forma familiar se manifiesta durante el primer ao de vida en el 70-80% de los casos. Dentro de las formas genticas se incluyen las siguientes entidades: Linfohistiocitosis hemofagoctica familiar. Sndromes de deficiencia inmune: o Sndrome de Chediak-Higashi. o Sndrome de Griscelli. o Sndrome linfoproliferativo ligado a X. o Sndrome de Wiskott-Aldrich. o Inmunodeficiencia combinada severa.

o Sndrome de HermanskyPudlak. Sndrome hemofagoctico reactivo o secundario. La infeccin es un importante desencadenante del sndrome hemofagoctico. El sndrome hemofagoctico puede clinicamente asemejarse a una infeccin, a la vez que puede ocultar su coexistencia. La primera descripcin de una infeccin vrica asociada a un sndrome hemofagoctico data de 1979. Entre las causas de sndrome hemofagoctico secundario se cuentan: Asociada a virus: Herpesvirus, HIV, adenovirus, parvovirus, influenza y virus de hepatitis. Asociada a parsitos, bacterias y hongos. Sndrome hemofagoctico asociado a tumores. Linfohistiocitosis asociada a linfoma. Asociada a enfermedades autoinmunes. Los mecanismos fisiopatolgicos implicados en las formas adquiridas son menos conocidos. El desencadenante de la respuesta inmunitaria se ha relacionado con infecciones por el virus de Epstein-Barr, citomegalovirus, leishmania y parvovirus B19. Las manifestaciones clnicas mas frecuentemente encontradas incluyen fiebre, citopenias, hepatoesplenomegalia, linfadenopatas, rash, ictericia, edema y ausencia de respuesta al tratamiento con antibiticos. Los hallazgos de laboratorio pueden incluir hipertrigliceridemia, hipofibrinogenemia, niveles elevados de ferritina. Todos los hallazgos clnicos y de laboratorio se producen como respuesta a la infiltracin tisular por linfocitos T y clulas NK con hipersececin de linfokinas inflamatorias. La fiebre resulta de los altos niveles de interleukinas, la pancitopenia de los altos niveles de interfern-, la hipertrigliceridemia de la disminucin de la actividad de la lipoproteinlipasa, secundaria a los altos niveles de factor de necrosis tumoral alfa, la hipofibrinogenemia del consumo de fibringeno secundario a la activacin de la plasmina por el factor activador de plasmingeno segregado por los macrfagos. El aumento de los niveles de ferritina ocurre com consecuencia del aumento de secrecin de ferritina por los macrfagos activados. La hepatoesplenomegalia es secundaria a la infiltracin por linfocitos T y clulas NK. La presentacin clnica en el prematuro puede ser inespecfica y difcil de diagnosticar. De los casos publicados los sntomas se han presentado entre los 24 das de vida y los 2 meses. Los sntomas mas frecuentemente observados han sido la fiebre, las citopenias y la hepatoesplenomegalia. Pueden consultarse mas detalles en el trabajo de C. W. Woods, W. T. Bradshaw, and A. G. Woods. Hemophagocytic lymphohistiocytosis in the premature neonate. Adv.Neonatal Care 9 (6):265-273, 2009. El diagnstico de linfohistiocitosis hemofagoctica requiere de un hallazgo moecular compatible en las formas familiares con linfohistiocitosis hemofagoctica en la biopsia o 5 de los siguientes criterios. 1. Fiebre. 2. Esplenomegalia. 3. Citopenia (en al menos 2 de las 3 lneas celulares) Hemoglobina < 9 g/dl. Plaquetas < 100.000/mcl. Neutrfilos < 1000(mcl. 4. Hipertrigliceridemia y/o hipofibrinogenemia. 5. Baja o ausente actividad de clulas NK. 6. Ferritina > 500 ng/ml. 7. CD25 soluble > 2500 U/ml. 8. Hemofagocitosis en mdula sea, bazo o ganglios linfticos. Las ascitis o el hydrops fetal no inmune se identifica en 6 de los 8 casos descritos, para explicar su presentacin se han propuesto la hipoproteinemia y la anemia. Las manifestaciones neurolgicas incluyen convulsiones, secundarias a la infiltracin linfohistiocitaria, con aumento de las protenas en LCR.

Para su tratamiento se ha desarrollado el protocolo HLH-2004, que contempla la utiliacin de quimioterapia en una fase inicial de induccin de 8 semanas, seguida por una fase de mantenimiento hasta que pueda realizarse trasplante de medula sea. Los quimioterpicos utilizados incluye etoposido con dexametasona y ciclosporina A.

INTRODUCCION El sndrome hemofagoctico se caracteriza por un comienzo agudo con fiebre, severos sntomas constitucionales, hepatoesplenomegalia, alteracin en la funcin heptica, pancitopenia y coagulopata. Desde el punto de vista histolgico, existe una infiltracin linfohistiocitaria benigna multiorgnica, con fenmenos de hemofagocitosis. Este sndrome puede ser hereditario, constituyendo lo que se denomina linfohistiocitosis eritrofagoctica familiar, o bien ser secundario a infecciones virales (principalmente por virus de Epstein Barr6 o CMV), bacterianas, micticas y parasitarias (ver Tabla 1). Puede presentarse tanto en pacientes sanos como en inmunodeprimidos (enfermedades autoinmunes como enfermedad de Still y LES, enfermedades malignas, inmunodeficiencias primarias o secundarias, pacientes con HIV o trasplantados). En algunas ocasiones no se ha podido identificar una enfermedad subyacente o factor desencadenante, refirindolos como casos espordicos. Los mecanismos fisiopatolgicos no son bien conocidos, pero el desarrollo de este sndrome se debe posiblemente a un desorden inmunolgico que resulta en una activacin descontrolada de los linfocitos T, condicionando un estado de hipercitoquinemia y, de esta manera, una activacin exagerada de los macrfagos. De all que tambin se lo llame enfermedad por citokinas o sndrome de activacin macrofgica. No existe una edad de mayor prevalencia para este sndrome, y se ha observado ms frecuentemente en el sexo masculino. Nuestro objetivo es comunicar un caso de sndrome hemofagoctico asociado a infeccin aguda por virus de Epstein Barr en un nio previamente sano, resaltar la importancia de su diagnstico precoz y las graves alteraciones que produce esta enfermedad, las que son responsables de una alta mortalidad, pudiendo ser reversibles si se inicia el tratamiento temprano. HISTORIA CLINICA El paciente es un nio de 4 aos de edad, sin antecedentes personales ni familiares patolgicos y sin antecedentes de txicos que consult en nuestro hospital por presentar un cuadro de 5 das de evolucin de fiebre (39-40C), vmitos aislados, debilidad marcada y palidez, agregando el da del ingreso un episodio de epistaxis. Ingres con regular estado general, lcido, con palidez cutneomucosa marcada, fiebre de 39C, poliadenopatas (laterocervicales, occipitales, axilares e inguinales), hepatoesplenomegalia y una frecuencia cardaca de 120 por minuto con un soplo sistlico 3/6 audible con igual intensidad en todos los focos. En el laboratorio de ingreso present: GB 5.700 (Nc 10%-Ns 55%-E 0%-B 0%-L 28%-M 5%-I 2%); Hb 11,6 g%; Hto 34%; plaquetas 72.000; GTP 41 2000; 98(1) SINDROME HEMOFAGOCITICO ASOCIADO A INFECCION AGUDA POR VIRUS DE EPSTEIN BARR 45 U/l; GOT 218 U/l; bil. total 7,8 mg/l; bil. dir. 4,2 mg/l; tiempo de protrombina 20 seg. El paciente recibi vitamina k, se policultiv, se solicit serologa viral y se medic con ceftriaxona. Al segundo da de internacin, el nio persista con regular a mal aspecto general, con fiebre intermitente y sin mejora clnica, presentando las siguientes modificaciones del laboratorio: GB 5.000 (Nc 14%-Ns 16%-L 52%-M 6%-I 6%); plaquetas

56.000; Hb 8,9 g%; Hto. 23,9%; GTP 72 U/l; GOT 275 U/l, tpo. de protromb. 21 seg; KPTT 60 segundos; triglicridos 2,5 g/l. El extendido de sangre perifrica inform la presencia de clulas de Downey. Se recibieron los resultados de los cultivos y la serologa para hepatitis A, B, C y para CMV que fueron negativos, mientras que la Ig M anti-cpside del virus de Epstein Barr (VEB) fue positiva al igual que el monotest, lo que confirmaba la infeccin aguda por VEB. Al octavo da de internacin, por no presentar el paciente mejora clnica ni de laboratorio, se decidi realizar una puncin de mdula sea cuyo resultado inform: celularidad global disminuida, ausencia de atipas, presencia de histiocitos con hemofagocitosis (eritrocitosis y leucocitosis) en escasos elementos, ausencia de Fe. Por el cuadro clnico, los datos de laboratorio y el resultado de la mdula sea se interpret el cuadro como un sndrome de activacin macrofgica o sndrome hemofagoctico asociado a infeccin aguda por virus de Epstein Barr. El nio fue derivado a un Servicio de Oncohematologa Infantil donde se repitieron los estudios confirmndose el diagnstico; recibi transfusiones de sangre y tratamiento con glucocorticoides con buena respuesta clnica y de laboratorio. Fue dado de alta a los 45 das de internacin para completar tratamiento ambulatorio con corticoides durante 2 meses ms. Actualmente, a 4 meses de haber suspendido el tratamiento, el nio se encuentra asintomtico y con total normalizacin de las pruebas de laboratorio. DISCUSION El sndrome hemofagoctico o sndrome de activacin macrofgica se caracteriza por una proliferacin histioctica benigna generalizada con hemofagocitosis en bazo, mdula sea, ganglios linfticos, hgado, etc. Se cree que es el resultado de un desequilibrio inmunolgico generado por una hiperreactividad de los linfocitos T que condiciona un estado de hipercitoquinemia que lleva a una activacin exagerada de los macrfagos. Existe una forma primaria o familiar que es ms frecuente en menores de 2 aos, no tiene preferencia de sexo, es de carcter autosmico recesivo y el 49% de los casos tiene antecedentes familiares. Virus de Epstein Barr12 CMV Virus del herpes simple Virus Virus de la varicela zster Adenovirus Parvovirus B 19 Virus de la hepatitis A y C11,15 Gramnegativos entricos Haemophilus influenzae Streptococcus pneumoniae Bacterias Staphylococcus aureus Brucella abortus Micoplasma pneumoniae Babesia microtii Histoplasma capsulatum Hongos Candida albicans Cryptococcus neoformans

Micobacterias M. tuberculosis M. leprae Rikettsias Coxiella brunetii Parsitos Leishmania donovani TABLA 1 Infecciones asociadas a sndrome hemofagoctico6 Fiebre mayor a 38,5C durante 7 das o ms Esplenomegalia mayor a 3 cm + Dos de las siguientes anormalidades hematolgicas: a) Anemia con Hb menor a 9 g% b) Trombocitopenia menor a 100.000 c) Neutropenia menor a 1.000 + Una de las siguientes anormalidades: a) Hipertrigliceridemia > 2 g/l b) Hipofibrinogenemia < 150 mg/dl + Hemofagocitosis en mdula sea, bazo, ganglios, sin evidencia de hiperplasia o neoplasia maligna. Nota: La linfohistiocitosis hemofagoctica familiar exige todos los criterios arriba mencionados ms historia familiar positiva. La consanguinidad de los padres es un criterio sugestivo.6,14 TABLA 2 Criterios diagnsticos para linfohistiocitosis hemofagocticas 46 COMUNICACION BREVE Arch.argent.pediatr Las formas secundarias pueden presentarse en pacientes sanos o bien con enfermedades subyacentes, son ms frecuentes en varones, no tiene predileccin de edad, pero se han visto ms frecuentemente en mayores de 2 aos y se reconocen factores desencadenantes, como las infecciones. El sndrome hemofagoctico asociado a infecciones se caracteriza por presentarse al inicio o durante la evolucin de una enfermedad infecciosa documentada. Probablemente la infeccin, en la mayora de los casos viral, acte como factor desencadenante. Nuestro paciente pertenece al grupo de los sndromes hemofagocticos asociados a infeccin viral, en este caso al virus de Epstein Barr. Dentro de los agentes virales responsables del desarrollo de este sndrome, el virus de Epstein Barr ha sido uno de los ms vinculados. La clnica y las anormalidades hematolgicas en nuestro paciente fueron iguales a las referidas en la literatura y l reuna criterios clnicos y de laboratorio que confirmaban el diagnstico (ver Tabla 2).6 El estudio de mdula sea, donde se observaban fenmenos de hemofagocitosis junto con los hallazgos clnicos y de laboratorio, estableci el diagnstico en nuestro paciente. Es importante destacar que la ausencia de fenmenos hemofagocticos en mdula sea no descarta el diagnstico y, en casos en que exista una fuerte sospecha clnica, debe buscarse la hemofagocitosis en otros sitios como: ganglios linfticos, bazo, hgado.6 Nuestro paciente fue derivado a un Servicio de Oncohematologa donde se confirm el diagnstico y se inici tratamiento de sostn y terapia con corticoides a dosis altas con el fin de frenar la hiperactividad linfocitaria.

Debido a la buena respuesta inicial a este tratamiento, no recibi otra medicacin inmunosupresora. Esta patologa se asocia a una altsima mortalidad. Probablemente estos cuadros no sean diagnosticados en su frecuencia real, ya que se confunden con cuadros de sepsis graves y muchos pacientes mueren sin haberse llegado al diagnstico. El tratamiento del sndrome hemofagoctico asociado a infecciones es fundamentalmente sintomtico. En algunos casos, cuando la etiologa infecciosa lo permite, se puede agregar tratamiento antiviral especfico. Si as no se controla el cuadro, se puede agregar tratamiento inmunosupresor y, en algunos casos, puede requerirse el uso de citostticos. En sntesis: ante un paciente que presente un cuadro de comienzo agudo con las caractersticas clnicas y de laboratorio ya mencionadas: fiebre, hepatoesplenomegalia, pancitopenia y coagulopata, debemos tener en cuenta el sndrome hemofagoctico, ya que su diagnstico y tratamiento temprano podran cambiar el pronstico y, como en nuestro paciente, mejorar la sobrevida.