Captulo 10. 1. Intoxicaciones. Generalidades4. TRATAMIENTOLas medidas terapeticas generales que se exponen a continuacin van dirigidas fundamentalmente al intoxicado agudo. Afortunadamente, ms del 80% de las intoxicaciones tienen sntomas leves y requieren, por tanto, pocos cuidados mdicos; sin embargo, un 3-5% estn gravemente enfermos, con compromiso multiorgnico que justifica una terapetica activa y el ingreso en UCI. Como se va a describir a continuacin, las posibilidades teraputicas son mltiples y algunas de ellas tienen un potencial yatrgeno marcado, por lo que estos tratamientos han de ser instaurados siempre de forma razonable, conservando algunas prioridades y respetando las frecuentes contraindicaciones. La tabla 2 recoge algunos de los errores teraputicos mas frecuentes en el intoxicado. 4.1. EVALUACION INICIAL Y PRIORIDADES TERAPEUTICAS Todos los pacientes expuestos de forma aguda a un txico, deben ser sometidos a una rpida valoracin clnica de sus funciones vitales, a un apoyo sintomtico de aquellas funciones que se encuentren comprometidas y, en caso necesario, a unas medidas de tratamiento especfico y de descontaminacin. Aunque el mdico debe intentar siempre identificar el txico responsable, esta investigacin no debe retrasar nunca el inicio de estas medidas terapeticas que pueden ser vitales para el enfermo. Los aspectos a revisar, tanto en el medio extra como intrahospitalario, son los siguientes: 4.1.1 Va area La valoracin de las funciones vitales incluye, en primer lugar, la constatacin de que la va area se encuentra libre; sta puede obstruirse por saliva y secreciones mucosas, restos de vmito, dentadura postiza o una simple caida de la lengua hacia atrs. Si se constatan signos o sntomas de obstruccin de va area, el tratamiento puede consistir en retirar manualmente los cuerpos extraos, aspirar las secreciones, colocar un tubo de Mayo, hiperextender el cuello con elevacin de la mandbula o, en ltimo caso, proceder a la intubacin traqueal. En caso de coma, se colocar al enfermo en posicin de semidecbito lateral izquierdo y con la cabeza baja, para disminuir el riesgo de broncoaspiracin en caso de vmito, controlando de cerca la evolucin de su funcin respiratoria. 4.1.2 Ventilacin y oxigenacin La causa ms frecuente de hipoventilacin es la depresin del centro respiratorio por efecto de frmacos hipnosedantes, etanol, opiceos o disolventes clorados. Tambin la obstruccin de la va area o las crisis convulsivas de repeticin pueden provocar hipoventilacin.

La hipoxemia puede ser secundaria a la hipoventilacin u obedecer a diversas complicaciones sobre el arbol respiratorio: broncoaspiracin, atelectasia o edema agudo de pulmn. Hay otras causas de hipoxia hstica sin hipoxemia, como son el bloqueo en el trasporte de oxgeno por formacin de carboxi o meta-hemoglobina, o la interrupcin de la respiracin mitocondrial por presencia de cido sulfhdrico o cianhdrico. El tratamiento inmediato de la hipoventilacin central es la intubacin traqueal y/o la ventilacin mecnica y, en su defecto (asistencia extrahospitalaria), la respiracin asistida con AMBU o el boca-boca. Se dispone de antdotos (tabla 3) que pueden revertir la hipoventilacin secundaria a una sobredosis de opiaceos (la naloxona) o de benzodiacepinas (el flumazenilo). Los llamados analpticos respiratorios, incluyendo la aminofilina, son considerados obsoletos o claramente contraindicados. El tratamiento de la hipoxemia es la oxgenoterapia, aplicada por los mtodos convencionales. En ocasiones, el oxgeno se constituye en un antdoto de extraordinario valor, que debe ser aplicado de forma muy temprana, como es el caso de las intoxicaciones por monxido de carbono, metahemoglobinizantes, cido sulfhdrico o cianhdrico. El enfermo puede tener un distrs respiratorio, casi siempre por broncoaspiracin, y en ocasiones causado por el propio txico (herona, paraquat), con hipoxemia refractaria, que requiera ventilacin mecnica con PEEP. La broncoaspiracin justifica una antibiticoterapia que, si no existen factores que hayan modificado la flora orofarngea (trastornos digestivos, estancia hospitalaria superior a 48 h), puede iniciarse con slo penicilina G. 4.1.3 Circulacin La hipotensin arterial es la manifestacin cardiovascular ms frecuente en las intoxicaciones, y puede tener mltiples causas: hipovolemia por vmitos, diarreas o falta de ingesta, disminucin de resistencias perifricas por bloqueadores alfa o fenotiacinas, disminucin de la contractibilidad cardaca por barbitricos o antidepresivos tricclicos o, finalmente, trastornos del ritmo cardaco (bloqueadores beta, antagonistas del calcio). Su tratamiento habitual (por ejemplo, en la intoxicacin por hipnosedantes) incluye la correccin de una eventual hipoxemia, la posicin en Trendelenburg, la canalizacin venosa y la infusin de cristaloides (suero fisiolgico) o de expansores plasmticos. En casos refractarios, los enfermos pueden precisar un control de presin venosa central y presiones vasculares pulmonares, monitorizacin electrocardiogrfica y frmacos vasoactivos (dopamina, dobutamina o noradrenalina). Las intoxicaciones por agentes cardiotxicos pueden precisar, adems, el uso de antdotos especficos (anticuerpos antidigitlicos, glucagn; vase tabla 3). El paro cardaco requerir las medidas habituales de reanimacin, pero mantenidas durante un perodo de tiempo ms

prolongado. 4.1.4 Sistema nervioso central Dos situaciones que expresan una afectacin del SNC precisan particular atencin: el coma y las convulsiones. Respecto al primero, debe descartarse de inmediato la hipoglicemia mediante una tira reactiva, y si no puede utilizarse este mtodo y mientras no se conozca la causa del coma, en funcin de la sospecha clnica, debiera administrarse sistemticamente por va i.v. un bolo de 50 ml de glucosa al 50%, y/o 0,4-1,2 mg de naloxona y/o 0,25-0,75 mg de flumazenilo. Si se sospecha la intoxicacin por monxido de carbono, metahemoglobinizantes, cido sulfhdrico o cianhdrico, debe iniciarse oxigenoterapia al 80-100% (mediante mascarilla tipo Monagan) hasta que se haya excluido este diagnstico. Si el coma es profundo y se prevee prolongado, es tributario, adems, de una profilaxis del tromboembolismo pulmonar (heparina de bajo peso molecular) y de la hemorragia digestiva (ranitidina). Las convulsiones se tratarn sintomticamente con diazepm, clonazepam o midazolam y, en casos refractarios, con tiopental o pentobarbital. Debe corregirse la hipoxemia en caso de que est presente. La piridoxina es el tratamiento de eleccin para las convulsiones secundarias a la intoxicacin por isoniazida (tabla 3). A los pacientes agitados, con riesgo de auto o hetero-agresin, se les sedar con benzodiacepinas como frmaco de primera eleccin. 4.1.5 Descontaminacin La irrigacin ocular contnua durante 15 minutos con suero fisiolgico o simplemente agua del grifo, es una solucin urgente y eficaz para aplicar in situ ante todo contacto ocular con sustancias custicas o irritantes, y que debe preceder al uso de cualquier tipo de colirio y a la preceptiva revisin por un oftalmlogo. No se debe intentar ningn tipo de neutralizacin. La descontaminacin cutnea resulta frecuentemente olvidada tras el contacto con solventes orgnicos y pesticidas. Esta teraputica debe incluir el lavado cuidadoso y repetido con agua y jabn, y el retirar toda la ropa que llevara el paciente en el momento de la exposicin; la persona que realice esta descontaminacin, debe estar protegida con guantes. El contacto con custicos requiere tambin la irrigacin continua durante unos 15 minutos. 4.2. MEDIDAS PARA DISMINUIR LA ABSORCION Los txicos pueden absorberse a travs de diversas vas: digestiva, pulmonar, cutnea, nasal y parenteral. Veamos las diferentes opciones para que cese o disminuya su absorcin.

4.2.1. Absorcin digestiva Es la de mayor importancia epidemiolgica ya que en el 70% de los pacientes que acuden a Urgencias, es sta la va a travs de la cual ha contactado el txico con el organismo. 4.2.1.1. Vaciado gstrico Los dos mtodos disponibles son los emticos y el lavado gstrico. Ninguno de ellos ha demostrado ser, de forma inequvoca, superior al otro, por lo que la eleccin debe individualizarse en funcin del tipo de txico, del estado del paciente, de la disponibilidad de uno u otro mtodo y de la experiencia del mdico en aplicar este tratamiento. En cualquier caso se indicarn slo ante la ingesta de dosis txicas y respetando las contraindicaciones. 4.2.1.1.1. Emticos El emtico de eleccin es el jarabe de ipecacuana, un medicamento que no est comercializado por la industria farmacetica de nuestro pas, pero que la OMS ha considerado como esencial y que puede obtenerse mediante una frmula magistral en los servicios u oficinas de Farmacia. Su administracin requiere que el paciente est consciente y haya ingerido un producto a dosis txica con un intervalo inferior a las 3 h (que puede alargarse hasta las 6-8 h si la intoxicacin es por salicilatos, antidepresivos tricclicos, fenotiacinas, opiceos o productos anticolinrgicos). Est contraindicado en caso de ingesta de custicos, aguarrs u otros hidrocarburos (excepto si estos ltimos han sido ingeridos en cantidades masivas, o estn actuando como solventes de sustancias ms txicas), barnices o pulimentos de muebles, pacientes con ditesis hemorrgica o en shock, mujeres embarazadas o nios menores de 6 meses, y en presencia o sospecha de presentacin inmediata de convulsiones o coma. El jarabe de ipecacuana se administra por va oral: la dosis para un adulto es de 30 mL, y se darn disueltos en unos 250 mL de agua. Si no es eficaz, puede repetirse la misma dosis a los 15 min; si tampoco con ello se produce el vmito, lo que sucede en un 5% de los pacientes, debe procederse al lavado gstrico. La complicacin ms frecuente de su uso es la broncoaspiracin. La administracin de otros emticos como el sulfato de cobre, el cloruro sdico o la estimulacin faringea del reflejo nauseoso, se ha abandonado por ineficacia o peligrosidad. La apomorfina estara justificada en aquellos pacientes que se niegan a tomar el jarabe o a que se les practique el lavado gstrico; su mayor inconveniente es que puede potenciar la depresin neurolgica o respiratoria inducida por el txico, aunque este efecto secundario puede ser revertido con naloxona. La apomorfina se administra por va subcutnea a la dosis de 0,1 mg/Kg. 4.2.1.1.2. Lavado gstrico

Su mayor ventaja respecto a la ipecacuana es que puede aplicarse, en determinadas condiciones, a enfermos en coma. Su eficacia y seguridad vienen determinados por una serie de factores como son el utilizar sondas con el dimetro interno ms amplio posible y multiperforadas en su parte distal, el colocar siempre al enfermo en decbito lateral izquierdo, en Trendelenburg y con las rodillas flexionadas, el comprobar la corecta ubicacin de la sonda aspirando todo el contenido gstrico antes de iniciar el lavado propiamente dicho, el realizar el lavado con agua tibia, ligeramente salinizada (4 g de ClNa/L de agua), utilizando en el adulto unos 250 mL en cada lavado parcial hasta que el lquido de retorno sea repetidamente claro o se hayan utilizado 10 L de agua y haciendo un masaje epigstrico mientras se practican las maniobras de lavado. Una vez realizado el lavado puede administrarse una primera dosis de carbn activado, retirando a continuacin la sonda, pero ocluyndola totalmente con los dedos o con una pinza para evitar que el fluido que contenga se vacie en la faringe. Si el paciente est en coma profundo se proceder del mismo modo, pero con intubacin traqueal previa para disminuir el riesgo de su ms frecuente complicacin: la broncoaspiracin. Si ha presentado convulsiones, se le administrarn 5-10 mg de diacepm, pudindose proceder al lavado, que se suspendera si reapareciesen; en caso de status epilptico se administraran altas dosis de benzodiacepinas o barbitricos hasta que cesaran las convulsiones, se intubara al paciente y se procedera al lavado. Al igual que ocurre con la ipecacuana, el intervalo asistencial es bsico para dar sentido a esta maniobra teraputica, ya que en la mayora de los casos, si han transcurrido ms de 3 h desde la ingesta, no se conseguir rescatar ninguna cantidad significativa de substancia txica. Si el intervalo es deconocido y el enfermo est en coma, se proceder al lavado, previa intubacin traqueal. La ingesta de custicos se considera tambin una contraindicacin a priori para el lavado gstrico. Si se ha ingerido aguarrs u otros destilados del petroleo, el riesgo de una broncoaspiracin supera al potencial beneficio del lavado, excepto si la ingesta ha sido masiva (>1 mL/kg) o si contiene productos muy txicos (insecticidas, tetracloruro de carbono, etc), en cuyo caso podra practicarse una simple aspiracin gstrica (sin lavado), teniendo especial cuidado en la prevencin de la broncoaspiracin. 4.2.1.2. Carbn activado Es un adsorbente muy til en la mayora de las intoxicaciones, constituyendo un complemento de las maniobras de vaciado gstrico en las ingestas graves de algunos productos txicos. Se administra por va oral o, ms habitualmente, por sonda nasogstrica despus de haber vaciado el estmago, y los nicos casos es los que est contraindicado o es ineficaz son las intoxicaciones por custicos, cido brico, carbonato, cianuro, hierro, litio, malation, etanol, metanol, etilenglicol, metotrexato, n-metil-carbamato y derivados del petroleo. La dosis inicial, y habitualmente nica, en el adulto de 1 g/kg diluido en unos 250 mL de

agua. En casos de ingesta de cantidades masivas de substancia txica que se acompaen de un enlentecimiento del peristaltismo intestinal (hipnosedantes), o de preparaciones farmaceticas de tipo retard, o de sustancias con recirculacin enteroheptica activa (digitoxina, carbamecepina, meprobamato, indometacina, antidepresivos tricclicos, Amanita phalloides), o en aquellas en las que se ha demostrado que pueden ser adsorbidas por el carbn a partir de los capilares de la mucosa intestinal (fenobarbital, digoxina, teofilina), se administrarn dosis repetidas de 0'5 g/kg cada 3 horas, durante 12-24 horas o hasta que se objetive la mejora del paciente. El efecto secundario ms frecuente son los vmitos, por lo que tendr que preveerse el riesgo de broncoaspiracin. Las dosis repetidas de carbn activado producen estreimiento, por lo que debern asociarse a un catrtico (sulfato sdico o magnsico, 30 g en una solucin acuosa al 30%, que se repetir en caso de ineficacia). 4.2.1.3 Catrticos Los catrticos ms utilizados son el sulfato sdico, el sulfato magnsico, el manitol y el sorbitol. Estn indicados para contrarrestar la constipacin que provoca el carbn activado, pero su utilizacin aislada no ha demostrado tener influencia en la evolucin del enfermo intoxicado. 4.2.2. Absorcin respiratoria Tras la inhalacin de gases y humos, la absorcin cesa en cuanto se separa al paciente del ambiente contaminado. 4.2.3. Absorcin cutnea Slo cabe recordar aqu las medidas de descontaminacin ya enunciadas en el apartado de prioridades. 4.2.4. Absorcin parenteral Tras la inyeccin parenteral de un txico, la absorcin se produce con relativa rapidez o es instantnea (administracin i.v. de drogas de abuso). Por ello, habitualmente no da tiempo para actuar frenando esta absorcin. Un caso particular de absorcin parenteral, pero relativamente frecuente en nuestro medio, es el de las mordeduras de serpientes (vase intoxicacin por picadura de animales). 4.3. ANTIDOTOS Los antdotos son un conjunto de medicamentos que, a travs de diversos mecanismos, impiden, mejoran o hacen desaparecer algunos signos y sntomas de las intoxicaciones. Los antdotos no estn exentos de efectos secundarios, y su uso debe estar justificado tanto

por la sospecha diagnstica como por el estado del paciente; en ocasiones, los niveles plasmticos de un txico (paracetamol, metanol, monxido de carbono) pueden ser decisivos para iniciar o suspender un tratamiento antidtico. En la tabla 3 se muestran los antdotos ms frecuentemente usados en nuestro medio, con la dosis inicial que se administra en el adulto, aconsejando que se acuda a los captulos de intoxicaciones para precisiones sobre su utilizacin. 4.4. MEDIDAS PARA AUMENTAR LA ELIMINACION La depuracin renal (DR) o extrarrenal (DER) de los txicos no puede aislarse del contexto general del tratamiento del paciente con una intoxicacin aguda, y su posible indicacin ha de combinarse (y nunca intentar sustituir) con las otras tres grandes opciones teraputicas: el soporte general, la disminucin de la absorcin y los antdotos. Aunque estas tcnicas se aplican fundamentalmente a pacientes con intoxicaciones agudas, en ocasiones, pueden aplicarse tambin en intoxicaciones subagudas o crnicas. En toxicologa clnica, como en cualquier otra rama de la medicina, tan importante es evitar los procedimientos teraputicos invasivos e innecesarios, como aplicar los tratamientos "agresivos" que estn indicados. Es pues muy importante intentar ubicar a cada una de las tcnicas de DR y DER de las que disponemos actualmente en nuestro medio, en el lugar que le corresponde dentro del tratamiento de las intoxicaciones agudas, para lo cual deben valorarse aspectos clnicos del paciente, caractersticas cinticas del txico y resultados analticos. 4.4.1. Criterios clnicos Deben considerarse, en primer lugar, los aspectos clnicos del paciente que sugieren la posibilidad de indicacin de una tcnica que acelere la eliminacin del txico, dejando ya sentado de antemano que estos criterios clnicos son una condicin necesaria, pero no suficiente, para aplicar las tcnicas de DR y DER. La segunda condicin vendr impuesta por criterios txicocinticos y son desarrollados posteriormente, y ha de ser considerada, igualmente, una condicin tan necesaria como insuficiente per se para indicar un tratamiento de DR o DER. Finalmente, habr que valorar tambin unos criterios analticos, no siempre disponibles, pero que permiten en ocasiones corroborar una decisin tomada por criterios clnicos y cinticos. A pesar de que las primeras depuraciones extrarrenales en toxicologa se practicaron a principio de los aos 50, no fue hasta 1970 que Schreiner estableci los primeros criterios clnicos generales para el uso de estas tcnicas en toxicologa, condiciones que han ido adaptndose a la evolucin de los conocimientos y a la experiencia adquirida con su utilizacin, que son de aplicacin tanto para la depuracin renal como para la extrarrenal, y que en el momento actual son los siguientes: - Intoxicacin "clnicamente grave" (coma profundo, insuficiencia respiratoria, etc), ya sea

en el momento actual o que se prevea que lo ser (por la dosis absorbida o por otros criterios), por substancia txica con capacidad lesional orgnica (metanol, etilenglicol, etc.) o funcional con riesgo vital (teofilina, etc.). - Pacientes con notable reduccin en la capacidad de depuracin espontnea del txico (cirrosis heptica evolucionada, insuficiencia heptica aguda, insuficiencia renal aguda o crnica). - Pacientes con un estado previo de salud en el que el coma prolongado constituya un factor de riesgo (edad avanzada, neumopata crnica, cardiopata severa). - Intoxicacin "irresoluble" (riesgo de secuelas o mortalidad) o de muy lenta resolucin (por ejempplo, la intoxicacin por litio), con el tratamiento de soporte general, las medidas para disminuir la absorcin del txico o el uso de antdotos. La mayora de estos criterios son dificilmente cuantificables y la decisin de una intervencin teraputica activa se basa en una valoracin global. Adems, hay que tener en cuenta que en algunas intoxicaciones que reuniran las citadas condiciones, las tcnicas de DER no son aplicables porque el proceso txico es fulminante (intoxicacin por cianhdrico) o porque el enfermo ha entrado en una fase de irreversibilidad (intoxicado por paraquat en fallo multiorgnico). Tambin puede ocurrir que la puesta en prctica de alguna de las tcnicas puede estar dificultada por la existencia de un shock refractario o de arritmias ventriculares, que podran empeorar con el inicio de la depuracin extrarrenal. La falta de un acceso vascular adecuado que permita flujos sanguineos superiores a los 100 mL/min, puede constituir otra dificultad en la realizacin prctica de estas tcnicas. Por otro lado, alguna tcnica puede tener contraindicaciones especficas como, por ejemplo, la prctica de una diuresis forzada ante la presencia de edema pulmonar, edema cerebral o insuficiencia renal, como se detallar posteriormente. Cualquiera de estas tcnicas est sujeta a potenciales complicaciones, unas ligadas a la obtencin del acceso vascular (neumotrax, etc) y otras a la tcnica en s (hipotensin, coagulacin del filtro o del circuito extracorpreo, hemorragias, disminucin de plaquetas, transmisin de infecciones, etc). La DER puede tener, adems del objetivo principal de eliminar el txico, dos potenciales efectos beneficiosos adicionales en el intoxicado: corregir los trastornos hidroelectrolticos o del equilibrio cido-base y tratar la insuficiencia renal aguda. 4.4.2. Criterios toxicocinticos Estn bien establecidos los factores toxicocinticos que condicionan y limitan la capacidad extractiva de una tcnica depurativa renal o extrarrenal: hidrosolubilidad, liposolubilidad, unin a las protenas plasmticas, peso molecular, volumen de distribucin aparente (Vd) y transferencia intercompartimental (TI). Todas estas variables son conceptos farmacocinticos que pueden estar modificados en las intoxicaciones agudas, aunque se

asume que en muchas intoxicaciones, el comportamiento toxicocintico debe ser muy similar al farmacocintico, habitualmente bien conocido cuando el txico es un frmaco. La depuracin de un txico por va renal est sometida a las mismas limitaciones generales ya enumeradas, tanto clnicas como toxicocinticas. En el apartado correspondiente a la diuresis forzada se exponen los aspectos propios de esta tcnica depurativa. En las intoxicaciones graves, en las que puede estar indicada la utilizacin de una tcnica DER, son tambin las caractersticas toxicocinticas las que determinan cul es la ms adecuada: - Si el txico es hidrosoluble y poco unido a las protenas plasmticas, se puede obtener un aclaramiento del txico superior al renal mediante una tcnica dialtica. La hemodilisis, la dilisis peritoneal, la hemofiltracin y la hemodiafiltracin se diferencian por la capacidad en dializar molculas de diverso peso molecular y en obtener diferentes aclaramientos. - Si el txico circula en sangre muy unido a las protenas plasmticas, es hidrosoloble o liposoluble, y su peso molecular es elevado, otras tcnicas como la hemoperfusin sobre columna de carbn activado o de una resina aninica (amberlite), la plasmafresis o la exanguinotrasfusin pueden estar indicadas. La capacidad extractiva de todas las tcnicas depurativas depender del Vd y de la TI, ya que la extraccin se realiza a nivel del territorio intravascular. As, los txicos con un Vd pequeo (< 1 L/Kg), por ejemplo, la teofilina o el fenobarbital, tendrn un elevado aclaramiento, la tcnica indicada ser eficiente y adems se conseguir una extraccin efectiva del txico en un perodo de 6-8 horas. Por contra, los txicos que tienen Vd mayores (1-8 L/Kg), por ejemplo el meprobamato, la metacualona o el talio, requerirn prolongar el tiempo de DER ms de 8 horas. Con Vd superiores a 8 L/Kg (por ejemplo, la digoxina o los antidepresivos tricclicos), la extraccin es inefectiva a pesar de prolongar el tiempo de extraccin y de que los aclaramientos plasmticos sean elevados (tcnica eficaz pero inefectiva). Para que una DR o DER sea efectiva debe satisfacer los siguientes requisitos: - El efecto txico debe estar directamente relacionado con la concentracin plasmtica del txico. - Una cantidad significativa de sustancia txica debe estar presente en el plasma o tener un rpido equilibrio con l. - La cantidad de txico extraida por la tcnica, debe representar un aporte significativo respecto a la extraccin realizada por mecanismos endgenos de metabolizacin o excrecin.

Existen, sin embargo, motivos de controversia en algunos txicos, que an no reuniendo los criterios cinticos de DER efectiva, por su gravedad intrnseca y por la favorable evolucin coincidente con el uso de alguna DER, han sido objeto de polmica. As, es motivo de controversia la indicacin de una DER en las intoxicaciones por tricclicos (ver, ms adelante, la hemoperfusin). La indicacin de una tcnica de DER (hemodilisis o hemoperfusin) en las intoxicaciones por paraquat ha sido tambin motivo de controversia, justificndose su no indicacin por la precoz e irreversible capacidad lesiva tisular que produce el txico, y por poseer adems un amplio Vd (2-8 L/Kg); algunos autores han preconizado el tratamiento depurativo prolongado durante varios das con hemoperfusin, aludiendo a la gravedad de la intoxicacin y a la posibilidad de extraer la "mxima" cantidad posible de txico. Una reconsideracin de la toxicocintica del paraquat muestra que la fase de distribucin alfa es de 5 horas, en la que hay un bajo Vd (1,2-1,4 L/Kg) con una elevada concentracin plasmtica del txico, lo que reforzara la indicacin de una DER muy precoz. En las intoxicaciones por setas hepatotxicas, las variables toxicocinticas conocidas muestran que las amanitinas son hidrosolubles, poseen un Vd bajo y una escasa unin a las protenas plasmticas; en las intoxicaciones humanas se describen cortos perodos de estancia en plasma (12-48 horas), una alta y persistente concentracin del txico en el hgado, con una eliminacin biliar tambin prolongada, por lo que la indicacin de una tcnica depurativa debera ser precoz, por la limitacin que supone su breve permanencia en sangre. 4.4.3. Criterios analticos La determinacin de la concentracin de substancias txicas en muestras biolgicas (sangre, plasma, suero, orina, lquido cefaloraqudeo), constituye un elemento de valoracin de la intoxicacin, pero nunca permite per se la toma de decisiones teraputicas, como puede ser la prctica de una DR o DER, sin tener en cuenta los criterios clnicos y cinticos antes mencionados. En la mayora de las intoxicaciones, la edad, el estado previo de salud, factores genticos (deficiencias enzimticas), la tolerancia a una medicacin habitual, la posibilidad de induccin enzimtica previa, la interaccin con otros txicos absorbidos simultneamente, etc, hacen que las repercusiones clnico-biolgicas que acompaan a una determinada concentracin de txico puedan ser muy diferentes de un individuo a otro, y es por este motivo que las concentraciones sanguineas de un txico no suelen constituir, por ellas mismas, un elemento para decidir el inicio de una teraputica activa de extraccin. Slo en algunas intoxicaciones, por ejemplo, por metanol o etilenglicol, la correlacin entre las concentraciones del txico en sangre y las consecuencias clnico-biolgicas son tan estrechas, que han permitido establecer unos lmites a partir de los cuales, las concentraciones del txico ya indican la necesidad de DER. En la tabla 4, se expresan los principales txicos que en nuestro medio pueden dar lugar a intoxicaciones tributarias de DR o DER, con expresin del tipo de tcnica prioritaria y de las concentraciones en sangre que suelen acompaarse de criterios clnicos para indicar las

mencionadas tcnicas. 4.4.4. Depuracin renal La depuracin acelerada de txicos a travs del rin, conocida habitualmente como diuresis forzada, es una tcnica de depuracin algo ms antigua que la depuracin extrarrenal. Ha sido usada de forma excesiva e inapropiada, en ocasiones con consecuencias fatales. Sus indicaciones se han ido limitando hasta ocupar, actualmente, un papel muy restringido en el tratamiento de las intoxicaciones agudas. El rin es un rgano muy vascularizado, que recibe 1.200 mL de sangre por minuto, y que cada minuto genera un filtrado de 125 mL (7.500 mL/hora), cuya composicin es prcticamente igual a la del suero, excepto por la ausencia de protenas o cualquier otra molcula que tenga un peso molecular superior a 70.000 dalton. Ningun sistema de depuracin extrarrenal, de los utilizados en nefrologa o hemoterapia, alcanza estas cotas. Sin embargo, la reabsorcin tubular de agua y de muchos iones y substancias disueltas (y por tanto tambin los txicos) es muy alta (hasta un 99%), por lo que el aclaramiento final de las substancias disueltas en el plasma puede ser muy variable (140 mL/min para la creatinina, 70 mL/min para la urea, 12 mL/min para el potasio, 0'9 mL/min para el sodio, 0 mL/min para la glucosa, etc). La diuresis forzada se basa en aumentar el filtrado glomerular del txico, en intentar disminuir su reabsorcin tubular e, hipotticamente, en aumentar la excrecin tubular. Para conseguir el primer objetivo, se genera una situacin de hipervolemia a la cual, en respuesta fisiolgica, el gasto cardaco (en el adulto, unos 5.000 mL/min) puede casi duplicarse, lo que aumenta en forma algo menos proporcional el filtrado glomerular (hasta un mximo de 200 ml/min), al tiempo que se inhibe la hormona antidiurtica (y por ello disminuye la reabsorcin tubular); el balance final es pues ms filtrado glomerular, menos reabsorcin relativa en el tbulo y, en consecuencia, ms diuresis. Se habla de diuresis forzada cuando se genera una diuresis superior a 3 mL/Kg/hora Por otro lado, la reabsorcin tubular puede manipularse en varios sentidos: en primer lugar, el propio aumento del filtrado glomerular, al disminuir la concentracin de la substancia txica en la luz tubular, disminuye el gradiente de concentracin y por tanto disminuye la eficacia de la reabsorcin. En segundo lugar, la reabsorcin tubular puede ser frenada mediante el uso de diurticos, que al impedir la reabsorcin de agua evitan que se concentre el txico y que se genere un gradiente de concentracin del txico que facilite su reabsorcin. Finalmente, la manipulacin del pH de la luz tubular (acidificndolo o alcalinizndolo), genera cambios en la solubilidad de algunas substancias txicas, dificultando (al aumentar su grado de ionizacin) la reabsorcin y facilitando, por tanto, su eliminacin. La excrecin activa o pasiva de txicos a travs de las clulas tubulares ha sido poco estudiada, pero tiene inters terico ya que mientras slo un 10 % del flujo sanguneo es

filtrado por el glomrulo, un 97% o ms contacta con el tbulo proximal, el cual tiene capacidad para secretar substancias hacia su luz. La farmacologa clnica ha permitido encontrar frmacos que limitan esta capacidad de secrecin (por ejemplo, el probenecid), pero no a la inversa. Como ventajas adicionales de la DR en toxicologa se encuentra el hecho de que esta depuracin es espontnea (est presente desde el momento 0 de la intoxicacin); no hay pues que iniciarla o ponerla en prctica, sino simplemente, bajo las condiciones que ahora van a ser detalladas, potenciarla. Adems, no utiliza un circuito extracorpreo y es ms econmica que la DER. Sin embargo, tambin tiene sus inconvenientes: existe un riesgo de yatrogenia (edema pulmonar, edema cerebral, diselectrolitemias, alteraciones del pH sanguneo), necesita controles (PVC, ionograma, pH en sangre y orina), gran parte del txico filtrado puede ser reabsorbido en el tbulo (hasta un 99 % ), la insuficiencia renal previa o actual, orgnica o funcional, limita su utilidad (y de hecho, contraindica la tcnica) y, finalmente, para la gran mayora de substancias txicas, no es el rin una va significativa de eliminacin de las mismas o de sus metabolitos activos (ver ms adelante los criterios txicocinticos). La depuracin renal tiene tambin sus contraindicaciones absolutas o relativas: insuficiencia renal aguda o crnica, edema cerebral, edema pulmonar, hipotensin/shock con oligoanuria, y mioglobinuria (esta ltima, cuando se practicaba la diuresis forzada cida). Los criterios clnicos necesarios para indicar una DR son los mismos que se han analizado previamente. Los elementos cinticos a valorar son tambin los ya citados; en concreto, para que una diuresis forzada en una intoxicacin aguda sea eficaz es preciso que el txico, o sus metabolitos activos, tengan estas propiedades: hidrosolubilidad, baja unin a protenas plasmticas, peso molecular < 70.000 dalton, bajo Vd (< 1 L/Kg) o alta transferencia intercompartimental y, en algunos casos, una constante de disociacin (pKa) que permita, al modificar el pH urinario, aumentar la forma ionizada y dificultar la reabsorcin tubular,. Son pues, la mayora, caractersticas similares a las que se requieren para la hemodilisis 2. Existen cuatro modalidades de depuracin renal que se han aplicado en toxicologa: diuresis forzada neutra (DFN), diuresis forzada alcalina (DFAl), diuresis forzada cida y diuresis alcalina (DAl). Los principales txicos que pueden beneficiarse de la DR son las amanitinas o amatoxinas, litio, talio, bromo, paraquat (con la DFN), los barbitricos de accin larga (como el fenobarbital), el 2,4-diclorofenoxiactico y el metotrexato (con la DFAl) y los salicilatos (con la DAl). Los salicilatos son un caso peculiar en el que la capacidad de freno de reabsorcin tubular (mediante una alcalinizacin urinaria) supera ampliamente al efecto que se consigue aumentando la diuresis, por lo que en esta intoxicacin hay que hablar ms de "diuresis alcalina" que de "diuresis forzada",. La tabla 4 muestra las concentraciones sanguneas de estos txicos, a partir de las cuales suele indicarse la DR.

Aunque la diuresis forzada cida es farmacolgicamente eficaz para aumentar la excrecin urinaria de algunas substancias (anfetamina y otras drogas de diseo, fenciclidina, fenfluramina, quinina, estricnina, isoniazida), el que en estas intoxicaciones no se suelan reunirse los criterios clnicos de depuracin, junto al hecho de que la rabdomilisis, que frecuentemente acompaa a las mismas, combinada con una diuresis cida, puede favorecer la insuficiencia renal aguda, han hecho retirar esta indicacin teraputica y en 1.996 cabe considerar a la diuresis forzada cida como una tcnica teraputica obsoleta en toxicologa clnica. Diversas pautas de hidratacin y alcalinizacin han sido propuestas para practicar una DR. La que se describe a continuacin est basada en la que propusieron Matthew y Lawson. En condiciones ideales, el paciente debiera ubicarse en UCI o en un rea del Servicio de Urgencias donde se puedan realizar los controles adecuados. A estos pacientes se les coloca una va venosa que pueda medir PVC, se practica una radiografa de trax, se realiza un ionograma en plasma y orina, equilibrio cido-base en sangre y pH en orina, y se corrige la deshidratacin o los desequilibrios inicos que pudiera presentar el paciente. A continuacin se inicia la DR propiamente dicha: - DIURESIS FORZADA ALCALINA: 100 mL de bicarbonato 1 M, en perfusin contnua durante 3 horas 500 mL de glucosado 5% + 10 mEq ClK, durante la 1 hora 500 mL de salina 0'9% + 10 mEq ClK, durante la 2 hora 500 mL de manitol 10% + 10 mEq ClK, durante la 3 hora Repetir este ciclo las veces que sea necesario, aadiendo bolus de 20 mEq de bicarbonato sdico, cuando el pH en orina sea < 7'5. - DIURESIS FORZADA NEUTRA: 500 mL de salina 0'9% + 10 mEq ClK, la 1 hora 500 mL glucosado 5% + 10 mEq ClK, la 2 hora 500 mL de salina 0'9% + 10 mEq ClK, la 3 hora 500 mL de manitol 10%, la 4 hora Repetir este ciclo las veces que sea necesario, es decir, hasta que dejen de cumplirse los criterios clnicos por la que se indic. - DIURESIS ALCALINA:

250 mL de bicarbonato 1 M a perfundir durante 6 horas. Esta perfusin se incrementa, se reduce o se repite en funcin de la evolucin clnica y del pH en orina, que debe estar por encima de 7'5, y con la contraindicacin del desarrollo de una alcalosis metablica severa. Cualquier tratamiento de DR debe controlarse muy regularmente por el posible ascenso de la PVC o generacin de un balance hdrico positivo, diselectrolitemias, alcalosis metablica y/o la aparicin de signos clnicos de insuficiencia respiratoria por edema pulmonar (en este ltimo caso se deber administrar furosemida y suspender la tcnica). El deterioro neurolgico o la aparicin de convulsiones podra corresponder a un edema cerebral, por lo que, en este caso, habr de valorarse tambin la supresin de este tratamiento. La respuesta diurtica puede no ser la esperada. Ello traduce habitualmente una situacin de hipovolemia o hipotensin que no habran sido corregidas previamente; en este caso se aadir ms volumen. La hipotensin mantenida con normovolemia indicara el uso de dopamina. Algunos autores han propuesto el uso sistemtico de dopamina. Si con todos estos factores corregidos persiste la oliguria relativa o absoluta, ensayar los bolus de furosemida (40 mg) y si no hay respuesta, hay que preveer la suspensin de la tcnica (el paciente est desarrollando una insuficiencia renal), y quizs la aplicacin de una DER. Controlar cada cuatro horas el ionograma y el equilibrio cido base en plasma; la hipopotasemia, hipernatremia, hiperosmolaridad y alcalosis metablica, son los desequilibrios ms frecuentemente observados, y han de ser corregidos. La tcnica se aplicar mientras persistan las condiciones que la hicieron iniciar, pero habitualmente no se prolonga ms de 24-36 horas. 4.4.5. Depuracin extrarrenal 4.4.5.1. Hemodilisis La primera HD en toxicologa la practic Doolan en 1951, tratando una intoxicacin por salicilatos. A partir de entonces, el inters por utilizar esta tcnica para tratar intoxicaciones agudas fue en aumento y en la dcada de los aos 70 una gran cantidad de txicos se depuraban mediante HD. Del entusiasmo inicial se ha pasado al momento actual en el que las indicaciones de la HD en toxicologa han quedado restringidas a unos txicos muy concretos y en unas situaciones clnicas determinadas. La HD es una tcnica intermitente de depuracin que utiliza una membrana semipermeable para separar algunas sustancias solubles del plasma. Se rige, bsicamente, por dos principios fsicos: la difusin y la ultrafiltracin. La difusin es el fenmeno por el cual los solutos de una disolucin pasan a travs de la membrana semipermeable debido a gradientes de concentracin. En el caso de la HD, la sangre, que contiene el txico, se pone en contacto con el lquido de dilisis, que est libre de l, por lo que hay un gradiente de concentracin entre ambos, y cuanto mayor sea ste, mayor difusin habr del txico. La

difusin depende de la permeabilidad de la membrana para el txico, del tamao molecular de ste y del resto de caractersticas farmacocinticas comentadas. La ultrafiltracin es el fenmeno por el cual el agua plasmtica puede pasar al otro lado de la membrana de dilisis, gracias a un gradiente de presin. Como el agua lleva disueltos diferentes solutos y el txico, tambin stos pasan al lquido de dilisis. La ultrafiltracin depende nicamente de la permeabilidad hdrica de la membrana (coeficiente de ultrafiltracin) y del gradiente de presin generado (presin transmembrana). En el caso de una HD convencional, las membranas tienen una baja permeabilidad para el agua y el gradiente de presin es cero, a no ser que se desee hacer balance hdrico negativo, por lo que este fenmeno es poco importante para extraer txicos. Los motivos para realizar una HD a un paciente intoxicado pueden ser varios: eliminar el txico, eliminar el complejo txico-antdoto y/o tratar el fracaso renal agudo. En este captulo vamos a contemplar slo la primera de estas indicaciones. Hay diversos factores cinticos que afectan la depuracin de un txico por HD. La HD es un fenmeno dinmico en el que la sangre llega a la membrana de dilisis con un flujo determinado y se pone en contacto con el lquido de dilisis que circula en contracorriente a una velocidad constante. El flujo de sangre ofrece una determinada cantidad de txico para ser aclarada. Los aumentos de flujo producen un aumento en el aclaramiento del txico que no es lineal y que tiene un mximo situado en unos 300 mL/min; flujos superiores no mejoran el aclaramiento. De la misma manera, los incrementos en el flujo del lquido de dilisis arrastrarn mayor cantidad de txico, pero tambin hasta un lmite que se cifra en 500 mL/min. La superficie de la membrana es muy importante, pues permite el contacto de ms cantidad de sangre con el lquido de dilisis. Las membranas actuales tienen superficies entre 1,25 y 2 m2. El nmero y el tamao de los poros, son las caractersticas fundamentales que determinan la eficacia de una membrana semipermeable cuya funcin es depurar molculas. Las antiguas membranas de cuprofano tenan su tope en los 5.000 daltons de peso molecular, aunque la permeabilidad era insuficiente a partir de los 1.000 daltons. Sin embargo, los polmeros actuales, como el AN69, tienen una excelente permeabilidad para sustancias con peso molecular cercano a los 10.000 daltons. En resumen, para que una HD sea efectiva desde el punto de vista toxicolgico, se deben emplear flujos sanguneos entre 200 y 300 mL/min, flujo de dilisis de 500 mL/min y usar filtros de gran superficie y con membranas de alta permeabilidad (AN69 o polisulfonas). Se considera que el txico ser extrado con HD si su peso molecular es bajo (< 5.000 daltons), si es hidrosoluble, si la unin a protenas plasmticas es inferior al 50% y su Vd es inferior a 1 L/Kg. Veamos ahora las indicaciones indiscutibles de HD y, a continuacin, algunas de controvrsicas, y que estn resumidas en la tabla 4. El metanol y el etilenglicol se eliminan bien por HD debido a su bajo Vd y a que circulan libres en el plasma. La HD no slo extrae

ambos txicos, con lo que evita que se metabolicen a productos muy txicos, sino que tambin dializa sus metabolitos, ayuda a neutralizar la acidosis y corrige la sobrecarga de sodio derivada de la administracin de bicarbonato. Debe ser prolongada (mnimo 6 horas, ideal 8-12 horas), con flujos sanguneos superiores a 200 mL/min y con bao de bicarbonato; en estas condiciones la HD puede extraer ms del 80% del txico existente en el organismo. Durante la prctica de la misma se debe aadir el antdoto etanol al bao de dilisis o aumentar la perfusin por va digestiva o iv de etanol. La HD es ms eficaz que la dilisis peritoneal y que la hemofiltracin en el tratamiento de estas intoxicaciones. Los salicilatos tiene una gran unin a protenas plasmticas a dosis teraputicas (90%), pero en caso de intoxicacin aumenta la fraccin libre del plasma, lo que unido a su bajo peso molecular y Vd, los hace ideales para la HD. La hemodilisis es igual de efectiva que la hemoperfusin desde el punto de vista del aclaramiento, pero es preferible a quella porque en esta intoxicacin se asocian trastornos del equilibrio cido-base y hay un riesgo de sobrecarga de volumen. En la intoxicacin por litio, la HD puede estar indicada tanto en la intoxicacin aguda como en la sobredosificacin crnica. Debido a la lenta trasferencia intercompartimental, se debe realizar una HD prolongada (8-10 horas), que puede tener que repetirse a las 12 24 horas si aparece efecto rebote o persiste el deterioro clnico. Algn autor ha recomendado controlar los niveles de litio en LCR y repetir las HD hasta que bajen a menos de 0,1 mEq/L, independientemente de la concentracin plasmtica. En el caso del etanol, la HD estara indicada en las intoxicaciones clnicamente graves, con etanolemia superior a 5 gr/L y alteraciones hemodinmicas severas o insuficiencia hepatocelular grave, pero rara vez es necesaria, ya que un adulto es capaz de reducir su alcoholemia con rapidez (se pueden metabolizar de 7-10 g de etanol/hora, y ms si es un alcohlico crnico), y el tratamiento de soporte suele ser suficiente. Algo parecido ocurre con el alcohol isoproplico, tambin con unas caractersticas cinticas que permiten dializarlo con eficacia, pero con el que dificilmente concurrirn criterios clnicos que justifiquen su utilizacin. Los barbitricos de accin larga (por ejemplo, el fenobarbital), poseen todas las caractersticas farmacocinticas definidas para ser extrados por HD y durante mucho tiempo fu la tcnica depurativa de eleccin, pero la eficacia y la sencillez tcnica de la hemoperfusin han relegado a la HD a un segundo lugar. Sin embargo, la intoxicacin barbitrica produce una depresin reversible del SNC, muchos de estos intoxicados son tomadores habituales del mismo frmaco y habrn desarrollado tolerancia e induccin enzimtica heptica y por todo ello, an los casos graves, suelen evolucionar de forma rpida y favorable con el tratamiento de soporte y sin DER. La intoxicacin por setas hepatotxicas (Amanita phalloides, virosa, bisporigera, ocreata, Galerina sp y Lepiota sp) es debida a su contenido en amanitinas. La amanitina es un polipptido de 900 daltons de peso molecular, hidrosoluble y que no circula unido a las protenas plasmticas. Su Vd es bajo y corresponde al espacio extracelular (0,2 L/Kg.).

Estos motivos seran suficientes para que estuviera indicada la HD en esta intoxicacin. Sin embargo, el principal rgano afectado, el hgado, recibe la amanitina a travs de la vena porta; los estudios en animales demuestran que ms del 95% de la toxina administrada por va oral es absorbida por el hgado y eliminada por la bilis, y tan slo un 5% o menos pasara a la circulacin general y estara disponible para una depuracin por HD. Por esta razn, la utilizacin de la HD en la intoxicacin por setas hepatotxicas es controvrsica, y si se utiliza ha de ser muy precoz, y en ningn caso debera retrasar ni sustituir otras medidas teraputicas perfectamente establecidas. En la intoxicacin por teofilina, la hemoperfusin es superior a la HD en la capacidad de extraccin del txico, pero tambin en este caso estara indicado realizar una HD si no se puede disponer de la hemoperfusin y la situacin clnica del paciente justificara el uso de una tcnica de DER. La HD tambin ha sido propuesta como un mtodo de DER en intoxicaciones por metotrexato (combinada con la hemoperfusin), procainamida y bromo. Debido a la gravedad potencial que tienen las intoxicaciones por talio, un txico con un Vd relativamente amplio (entre 1 y 5 L/Kg), la HD prolongada ha sido utilizada como una tcnica teraputica de DER. La HD no es una tcnica inocua. Requiere, en primer lugar unas condiciones del paciente para poderse realizar, en particular un acceso venoso que permita un flujo de sangre elevado, el mantenimiento de una tensin arterial superior a 90 mm Hg y la ausencia de arritmias cardacas severas. No est contraindicada cuando exista una coagulopata, ya que se puede realizar sin heparina. En cuanto a las complicaciones, las ms frecuentes son la hipotensin arterial y la hemorragia local o sistmica. 4.4.5.2. Dilisis peritoneal Es un mtodo de DER en el que se utiliza el peritoneo como membrana semipermeable para hacer dilisis. Consiste en la introduccin en la cavidad abdominal de 1 a 3 litros de lquido de dilisis, con lo que pasan sustancias txicas desde la sangre hacia la solucin de dilisis, por difusin y ultrafiltracin. Estas sustancias se eliminan en cuanto se drena el dializado. El flujo de sangre al peritoneo es prcticamente constante y oscila entre 70 y 100 mL/min. La trasferencia de solutos se realiza principalmente por difusin debido a gradientes de concentracin, hasta llegar a una situacin de equilibrio. Esta difusin se efecta a travs de los canales intercelulares del endotelio y del mesotelio, o por pinocitosis. La ultrafiltracin de agua se consigue aadiendo, al lquido de dilisis, solutos con poder osmtico pero que no sean absorbidos por la membrana peritoneal hacia la sangre. El lquido de dilisis puede ser absorbido por el torrente sanguneo a travs de los linfticos abdominales, por lo que el aclaramiento global de la dilisis peritoneal vendr determinado por el balance entre

difusin/ultrafiltracin y absorcin. Al igual que en otros procesos dialticos en los que interviene la difusin, el paso de solutos en la DP depender del gradiente de concentracin (para mantenerlo slo se puede actuar cambiando con frecuencia el lquido intra-abdominal) y del peso molecular (cuanto menor sea ste, mayor difusin tendr la sustancia, difundiendo bien las sustancias con tamao menor de 50 Amgstrom). La DP es menos efectiva que la HD en el aclaramiento de pequeas molculas. Los txicos que se pueden depurar por DP son los mismos que lo hacen por HD, por lo que esta tcnica sirve para las mismas intoxicaciones. Las ventajas son su simplicidad y la tolerancia hemodinmica, pero la desventaja ms importante es su menor efectividad y que tampoco est exenta de posible complicaciones, pudiendose utilizar cuando no se disponga de HD ni se pueda trasladar al paciente a un centro de referencia, o mientras se prepara dicha tcnica. Las complicaciones que se han descrito con la DP son la puncin de un asa intestinal o de la vejiga, infeccin de la cavidad peritoneal, trastornos metablicos (hiperglicemia e hipokalemia) e insuficiencia respiratoria. Est contraindicada en pacientes con intervenciones quirrgicas abdominales recientes. 4.4.5.3. Hemoperfusin (HP) La HP es una tcnica de DER que permite poner en contacto directo la sangre del paciente intoxicado con una sustancia (carbn activado, resinas aninicas tipo amberlite) que tiene una elevada capacidad adsortiva y amplia superficie de contacto (300-1.000 m2/g), posibilitando la adsorcin del txico y su consiguiente extraccin. La HP permite depurar txicos con un elevado peso molecular, de hasta 1.000 daltons si se utilizan cartuchos de amberlite y casi 5.000 daltons si son de carbn activado; este material est recubierto con una membrana semipermeable de colodin, hidrogel acrlico o acetato de celulosa (0,05-0,5 microm) con el fin de obtener una mayor biocompatibilidad. Su capacidad extractiva es indiferente ante txicos hidrosolubles o liposolubles. Con resinas se obtienen, generalmente, mejores extracciones de sustancias liposolubles que con carbn activado. La capacidad de extraccin de la HP tampoco est limitada por la unin del txico a las protenas plasmticas, ya que la capacidad de adsorcin de estas sustancias (carbn activado o resinas) supera la fuerza de unin de los txicos a las protenas. Algunas exigencias de la tcnica pueden influir en las indicacciones y limitaciones de esta tnica de DER, como el que la realizacin de una HP requiere una o dos vas de acceso vascular y la conexin a un circuito extracorpreo, similares al de una HD, una heparinizacin contnua, un dbito sanguneo entre 200-300 mL/minuto y un volumen de circulacin extracorprea entre 400-600 mL. Desde el punto de vista toxicocintico, el Vd y la TI son dos factores que limitan sus indicaciones. As, se considera que la HP no puede estar nunca indicada cuando el txico

tiene un amplio Vd (> 8 L/Kg) y una estrecha o lenta TI como ocurre con las fenotiazinas, digoxina o insecticidas organofosforados. Por todo ello, la HP podr estar indicada en las intoxicaciones agudas graves (por criterios clnicos y analticos) producidas por txicos que cumplen con los requisitos toxicocinticos mencionados, como por ejemplo los barbitricos de accin corta o media, meprobamato, metacualona, teofilina, digitoxina, tiroxina, quinidina y metotrexato. Tambin se han publicado casos aislados en los que la HP parece haber influido favorablemente en la evolucin de intoxicaciones por carbamacepina, N-acetil-procainamida, quinina, cafeina, diclofenac, sulindac y valproato. Muchos de estos productos son hipnosedantes y/o antiepilpticos, que slo van a producir una depresin reversible del SNC y que, aunque no tienen antdoto, pueden evolucionar favorablemente con un tratamiento de soporte adecuado y sin utilizar tcnicas de DER. En la tabla 4 se expresan las intoxicaciones y los niveles plasmticos del txico que suelen permitir establecer la indicacin de una HP, aunque tampoco esta tcnica de DER est exenta de indicaciones controvertidas, como ocurre con las intoxicaciones por antidepresivos triciclicos, ya que algunos autores promulgan que, a pesar de tener un elevado Vd que limita la cantidad de txico extraido, la indicacin precoz de una HP puede conseguir una mejora clnica. Consideran estos autores que el txico se distribuye en un compartimento central o sanguneo, y en otro perifrico subdividido en una parte superficial (tejidos de perfusin elevada y de intercambio rpido: corazn, SNC, higado, rin) y en otra profunda (tejidos de relativa baja perfusin e intercambio lento: adiposo, muscular, conectivo, piel); la HP podra descender selectivamente los niveles de txico del compartimento perifrico superficial, mejorando la funcin cardaca y la depresin del SNC,. Las indicaciones de la HP en las intoxicaciones agudas por paraquat y por amanitinas, ya han sido comentadas como controvrsicas en el apartado general de las indicaciones de una DR y DER. Las complicaciones que pueden producirse son las comunes a las tcnicas de dilisis que utilizan un circuito extracorpreo (hipotermia, hemorragias, hipotensin, infeccin de los accesos vasculares, etc), aadindose descensos plaquetares, hipocalcemia e hipoglicemia, pero que no suelen ser complicaciones graves ni con traduccin clnica. 4.4.5.4. Hemofiltracin (HF), Hemodiafiltracin (HDF) y Hemodilisis contnuas El papel de estas tcnicas contnuas, en cualquiera de sus modalidades (arterio-venosa o venovenosa) y combinaciones (HF y/o HD) en el tratamiento del paciente intoxicado, es muy limitado. La HF arteriovenosa contnua es la modalidad ms simple para ser aplicada; es la propia sangre del paciente la que proporciona la energa necesaria para que sta circule, desde un catter insertado habitualmente en la arteria femoral hacia el hemofiltro, y que a continuacin es devuelta al paciente a travs de una va venosa. Bajo estas condiciones una tasa de ultrafiltrado superior a 400 ml/h parece ser suficiente para lograr

una total sustitucin de la funcin renal si es aplicada precozmente y de una forma contnua. Mediante la HF veno-venosa, la sangre se extrae y se devuelve merced a una bomba extracorporea; esta tcnica suele utilizar un nico acceso vascular, mientras un flujo prefijado en la bomba define la presin de ultrafiltracin y por consiguiente la cantidad de ultrafiltrado producido. La HDF es otra modalidad de HF, y consiste en aadir al sistema de HF otro de dilisis contnua, utilizando el mismo hemofiltro para realizar movimientos por conveccin, junto al transporte por difusin de la dilisis. La HF contina es un tcnica de depuracin extrarrenal introducida a principios de los aos 80 en el tratamiento de los pacientes en estado crtico con insuficiencia renal aguda asociada. Mediante esta tcnica se desva la sangre del paciente hacia un hemofiltro dotado de una membrana, a travs de la cual los movimientos de los materiales son alcanzados por conveccin. Para que ocurra el transporte por conveccin es necesario un gradiente de presin hidrosttico transmembrana. Existen muchos factores determinantes de la tasa de ultrafiltracin (presin hidrosttica, presin onctica, viscosidad, etc), considerndose como principales factores, la superficie de la membrana del hemofiltro y el flujo sanguineo. Las membranas usadas para la HF tienen poros de amplio dimetro que permiten una rpida extraccin de fluidos y electrolitos en comparacin con las membranas convencionales usadas en la HD. La aplicacin de la tcnica de HF en el tratamiento de un intoxicado se fundamenta en que este transporte convectivo extrae molculas ms grandes con una mayor facilidad que por difusin (dilisis). La HF en cualquiera de sus modalidades, puede extraer, y as se ha demostrado en estudios de investigacin clnica, una serie de txicos que reunen unas caractersticas farmacocinticas comunes. Estos txicos son el litio, procainamida y Nacetilprocainamida, disopiramida, digoxina, metotrexato, teofilina, fenitona y fenobarbital, entre otros. Debido a que la gran mayora de frmacos y txicos tienen un peso molecular inferior a 10.000 daltons, puede asumirse, razonablemente, que los txicos son permeables a las membranas que constituyen los hemofiltros, aunque, y tal como veremos posteriormente, el Vd y la unin a protenas plasmticas tambin influirn en la determinacin y eficacia del transporte convectivo de txicos y frmacos. Las ventajas de la aplicacin de la HF como tcnica extractiva en el tratamiento del paciente intoxicado radica en diversos aspectos, como la correccin simultnea de desequilibrios hidroelectrolticos o de una insuficiencia renal, pero quizs el ms importante sea el prevenir el efecto rebote de algunos txicos tras la interrupcin de la tcnica extractiva, como se ha descrito con el litio, procainamida y teofilina. Aunque para los txicos dializables, con un Vd pequeo, la HD o la HP son, sin duda, el tratamiento idneo, estas tcnicas se utilizan durante un corto perodo de tiempo con el consiguiente riesgo de producirse un "rebote" tras su aplicacin. La terapia contina con cualquiera de las modalidades de HF permite obtener extracciones comparables a las que se obtienen con HD cuando son evaluadas tras 24 horas de aplicacin de la tcnica. Por consiguiente en aquellas intoxicaciones por sustancias hidrosolubles, con una baja unin a protenas plasmticas (es decir dializables) y con un Vd medio, y en las que la

extraccin pueda realizarse con menor urgencia, parece razonable aplicar la HF. Esta tcnica permite la extraccin de sustancias con un peso molecular mayor, de hasta 10.000 daltons, del que facultan las membranas de dilisis (500 daltons en algunas membranas de dilisis). Otras circunstancias que refuerzan la indicacin de estas tcnicas son cuando la intoxicacin se acompaa de una insuficiencia renal o un marcado desequilibrio hidroelectroltico (en forma anloga a lo que ocurre con la HD), o cuando existe inestabilidad hemodinmica asociada (la HD o HP seran mal toleradas), o cuando el paciente tiene hipertensin endocraneal (las tcnicas discontnuas pueden empeorar el trastorno intracraneal). Adems, la HF y la HDF son de fcil aplicacin, bajo coste y escasas complicaciones, no requiriendo la infraestructura ni el personal propio de otras tcnicas de DER. Veamos ahora algunas indicaciones concretas de esta tcnica. El litio no tiene unin a protenas plasmticas, su Vd es de 0,7-0,9 L/kg, el tiempo de semivida de un sola dosis es de 12-27 horas (vara mucho con la edad y con el periodo de tiempo que lleva tratado el enfermo, pudindose alargar hasta 60 horas) y es eliminado por va renal. El tratamiento de esta intoxicacin, con niveles sricos superiores a 3,5 mEq/L, requiere HD, as como aquellos casos con litemia inferior pero con marcados signos de afectacin neurolgica. La HF, y sobre todo la HDF, son buenas alternativas cuando no se dispone de HD, consiguindose aclaramientos superiores a los 20 mL/min, aunque quedan muy por debajo de los que pueden obtenerse con HD (70-170 mL/min). Esta tcnica requiere alrededor de unas 24 horas para conseguir unos ptimos resultados, pero evita el efecto rebote que puede aparecer con la HD. La farmacocintica de la procainamida, sugerira que la extraccin contina sera ms eficaz y eficiente que con la HD. Tanto la HF como la HDF consiguen una ms rpida reduccin de los niveles plasmticos de este frmaco que con la HD intermitente cuando se monitorizan los niveles en el transcurso de varios das. Niveles de procainamida en sangre superiores a 20-30 ?g/ml son txicos y se pueden asociar a taquicardia ventricular sostenida o torsades de pointes. Tanto la procainamida como de la N-acetilprocainamida, tienen una baja unin a protenas plasmticas (11-15%), eliminacin espontnea predominante por va renal (el 50-60% de procainamida y el 85% de N-acetilprocainamida son excretados por los riones) y Vd medio (1,4 L/kg ). Si bien es cierto que la HD puede extraer la Nacetilprocainamida del espacio intravascular de una forma ms rpida que la HF y la HDF, tiene el inconveniente de su uso intermitente. La redistribucin de N-acetilprocainamida a partir del resto de compartimentos prosigue desde el mismo momento en que la dilisis queda interrumpida (el recambio intercompartimental es muy lento), mientras que con la HF y la HDF contnua, la extraccin del txico prosigue durante toda la fase de redistribucin. Existe un caso particular de intoxicacin digitlica que merece comentario aparte y es el del paciente en programa de HD con una grave sobredosificacin por digoxina. Es tributaria de un tratamiento simultneo con anticuerpos anti-digoxina y una tcnica extractiva?. La administracin del tratamiento inmunolgico, en este caso, se ve comprometido por la imposibilidad de eliminacin del complejo digoxina-Fab por el rion (que es su va natural

de excrecin), antes de que el complejo vuelva a disociarse. En el paciente anrico, existe la posibilidad de reintoxicacin tras desprenderse la digoxina del anticuerpo y volver a fijarse al rgano diana (principalmente las clulas miocrdicas) con reaparicin de las arritmias. En estos casos sera aconsejable la aplicacin de HDF al permitir la extraccin de la digoxina libre de forma contnua, aunque tambin la plasmafresis permitira la extraccin del complejo digoxina-anticuerpo. En la intoxicacin por disopiramida, dadas las caractersticas farmacocinticas del txico, con un peso molecular de 340, unin a protenas plasmticas del 40%, Vd de 1 L/Kg y una semivida de eliminacin que puede superar las 30 horas, la HF (al igual que la HD o la HF) mejora su extraccin, permitiendo adems un control de los trastornos electrolticos y metablicos asociados al fracaso renal. Estara particularmente indicada en aquellos casos de fracaso renal agudo o en pacientes de edad avanzada, que asocian con frecuencia disminucin del aclaramiento de creatinina. El metotrexato, con un peso molecular de 454, un Vd de 0,8 L/Kg y una unin a protenas plasmticas del 50%, puede beneficiarse tambin de una HDF, como ya ha sido demostrado clnicamente. 4.4.5.6 Plasmafresis (PF) La PF ha sido aplicada a intoxicaciones por tiroxina y digitoxina, porque sus caractersticas farmacocinticas (elevada unin a protenas plasmticas y tiempo de semivida prolongado) favorecen su utilizacin Tambin en intoxicaciones por setas del gnero Cortinarius (Cortinarius orellanus) ha sido utilizada. Algunas de estas setas contienen orellanina, que es un derivado biperidinico que tiene un efecto txico sobre las clulas del epitelio renal. La insuficiencia renal suele desarrollarse tras un periodo de latencia variable que puede alcanzar hasta los 17 das tras la exposicin. A pesar del largo periodo de latencia, pueden encontrarse niveles de toxina en plasma, por lo que podra estar justificada la aplicacin de la tcnica extractiva, aunque su eficacia clnica no ha sido demostrada. La PF se ha aplicado tambin en intoxicaciones por clorato sdico, un txico metahemoglobinizante y hemolizante. El cisplatino, con una alta unin a protenas plasmticas, podra tambin beneficiarse de esta tcnica. 4.4.5.7.- Exanguinotransfusin (ET) La indicacin ms clara de esta tcnica es con txicos meta-hemoglobinizantes o hemolizantes, no slo con el objetivo de extraer el txico, sino tambin compensar los problemas de transporte de oxgeno aportando nuevos hemates procedentes de donantes. Los metahemoglobinizantes son aquellos productos (nitritos, nitratos, anestesicos locales, anilina, clorato sdico, sulfonas, etc.) que se caracterizan por oxidar la hemoglobina convirtiendo al hierro hemoglobnico de su estado ferroso fisiolgico (bivalente) a un

estado frrico (trivalente); esta nueva hemoglobina, la metahemoglobina, es incapaz de fijar al oxigeno, y adems desplaza la curva de disociacin de la oxihemoglobina hacia la izquierda, comprometiendo seriamente la oxigenacin tisular. El tratamiento de eleccin es la administracin de azul de metileno, pero tiene el inconveniente de producir, l mismo, metahemoglobinemia cuando se alcanzan dosis superiores a 7 mg/Kg. En estos casos, estara indicada la realizacin de un recambio total de la sangre (elementos formes, plasma y extraccin de la metahemoglobina y del txico, as como de los productos de la hemlisis). El cromo se une a los hemates y a las protenas plasmticas, y puede tambin generar metahemoglobina, por lo que en esta intoxicacin podra ser til tambin la ET.

Captulo 10. 2. Intoxicaciones por analgsicos1. INTOXICACIN POR PARACETAMOL1. 1. ACERCAMIENTO FARMACOLOGICO El paracetamol o acetaminofeno (n-acetil-para-aminofenol) es un derivado del paraaminofenol al igual que la fenacetina, manteniendo, como sta, un efecto antipirtico y analgsico, pero sin apenas efecto antiinflamatorio, a diferencia del cido acetil saliclico. El acetaminofeno tiene menos toxicidad total que la fenacetina, por eso se le prefiere. Adems, el acetaminofeno es el metabolito activo de la fenacetina pero, al contrario que sta, causa nefrotoxicidad ms raramente y no causa metahemoglobinemia

ni anemia hemoltica. A diferencia de la aspirina, el paracetamol no posee efecto lesivo sobre la barrera mucosa del tracto gastrointestinal, no produce disfuncin plaquetaria, posee mayor rango teraputico y no ha sido implicado con la misma frecuencia con el sndrome de Reye . En Espaa es posible encontrar este principio activo en distintas presentaciones, tanto va oral como combinados con otros frmacos. El acetaminofeno es un cido dbil y tiene un pKa de 9.5 debido a su grupo hidroxilo aromtico. La absorcin digestiva (oral y rectal) es rpida consiguindose niveles teraputicos (10-20 microg/Kg) y efecto clnico entre 30 min. y 2 horas despus de una dosis (10-15 mg/Kg cada 4 horas). El volumen de distribucin es 0.9-1 L/Kg, y la unin a protenas transportadoras es prcticamente insignificante. La eliminacin, va urinaria tras su metabolizacin en gran parte en el hgado, muestra una cintica de primer orden, con una vida media de 2-4 horas, alargndose en nios, ancianos y en pacientes con disfuncin heptica. Los efectos clnicos persisten 3-4 horas despus de ingerir la dosis teraputica . 1. 2. METABOLIZACION Y TOXICIDAD El acetaminofeno es metabolizado en el hgado tras su ingestin primariamente mediante conjugacin de su grupo parahidroxilo con sulfatos y cido glucurnico hasta en un 90 % del total del frmaco. Sin embargo, ni el acetaminofeno ni sus conjugados presentan toxicidad y no poseen ninguna actividad farmacolgica. Por esta razn el paracetamol es un frmaco muy seguro cuando es consumido a las dosis teraputicas. En adultos, la va de conjugacin principal es la glucuronizacin, mientras que en nios hasta los 12 aos es la sulfatacin. Las formas conjugadas, finalmente, son eliminadas por la orina. Un 5 % del total consumido es convertido en metabolito activo por el sistema de oxidacin del citocromo P-450 que se encuentra presente en las clulas hepticas, dando lugar a la N-acetil-para-benzoquinoneimina (NAPBQ). Dosis normales de paracetamol, la pequea cantidad de metabolito activo producido es detoxicada mediante conjugacin preferente con glutation reducido y eliminada en la orina como conjugados no txicos de cistena y cido mercaptrico. En el paciente sobredosificado, la cantidad de metabolito activo formada por la va del citocromo P-450 se ve incrementada por las grandes cantidades totales de frmaco ofrecidas al hgado. Cuando el aumento es lo suficientemente importante como para disminuir el glutation un 70 % ms, y ste no es adecuadamente regenerado, la NAPBQ no podr ser detoxicada totalmente por esta va , producindose el enlace covalente entre el txico y las protenas macromoleculares de la clula, por lo que aromatiza a los elementos donadores de electrones celulares, produciendo necrosis hepatocelular. Otra pequea fraccin del 5 % del acetaminofeno es eliminada directamente por va renal sin sufrir cambio alguno, ni conjugacin ni oxidacin. La dosis requerida para producir toxicidad es desconocida, pues sta vara en funcin de

la actividad del citocromo P-450 (variable entre personas), cantidad de glutation, y su capacidad de regeneracin. Sin embargo, en varios estudios retrospectivos se sugiere que puede existir toxicidad con dosis nicas superiores a 250 mg/Kg de peso , pero se prefiere aceptar una dosis menor para definir el riesgo de toxicidad, quedando sta en una sola dosis de 7,5 g o ms en adultos o, 140-150 mg/Kg en nios . La toxicidad heptica puede presentarse, aunque ya de forma muy poco frecuente durante la ingestin crnica de dosis teraputicas de paracetamol, sobre todo en pacientes alcohlicos , pero esta afirmacin est muy discutida y se desconoce qu cantidad y que frecuencia en la dosis podra dar lugar a este tipo de toxicidad. Tambin parece ser que, tratamientos previos con productos y enzimas inductores del citocromo P-450, como pueden se los barbitricos y la difenhidramina entre otros, pueden incrementar la formacin del metabolito activo NAPBQ . Existen otros tipos de toxicidad, mucho menos frecuentes y/o banales, cuyo mecanismo de produccin es desconocido en la mayora de los casos e incluso es dudoso que puedan estar relacionados con la toxicidad directa que pueda producir el acetaminofeno. stas son las formas atpicas :

Reacciones de hipersensibilidad como urticaria u otros tipos de erupcin cutnea, angioedema, edema larngeo o broncoconstriccin son extremadamente raros . La insuficiencia renal crnica asociada a altas dosis del frmaco es cuestionable. La hepatotoxicidad no dosis-dependiente (idiosincrasia) ha sido descrita en dos ocasiones en la literatura mdica. Tambin raro, el fracaso renal agudo tras una sobredosis del frmaco sin aparecer fracaso heptico, aunque suele recuperarse en pocas semanas . Asimismo puede aparecer pancreatitis, incluso necrohemorrgica . Necrosis miocrdica difusa, en casos fatales. Arritmias. Miocardiopatas. Anormalidades en el ECG . Coma no heptico . Acidosis metablica 17 Fallo multisistmico (Sndrome de respuesta inflamatoria sistmica). Metahemoglobinemia . Anemia hemoltica 18 .

1. 3. CLINICA El primer caso de lesin heptica asociado a ingesta de paracetamol fue descrito por Davidson en Gran Bretaa en 1966 . Este caso fue seguido de varios comunicados adicionales que describan un pequeo nmero de casos en los cuatro aos siguientes. A partir de 1970 se comienzan a comunicar grandes series de pacientes, pero hasta 1975 slo haba un caso publicado de hepatotoxicidad lo cual se explica por que probablemente exista un fallo en el diagnstico correcto de estas ingestiones. La importancia de un correcto diagnstico precoz de una intoxicacin por acetaminofeno radica en que se

encuentra entre el tipo de intoxicaciones ms frecuentes que producen un aumento de la morbimortalidad y, porque este diagnstico puede verse dificultado por el hecho de que los primeros sntomas de sobredosis pueden no aparecer hasta ms all de 48 horas despus de la ingestin. La intoxicacin suele ocurrir dentro de distintos contextos, siendo el ms frecuente con enorme diferencia sobre el resto la ingestin intencionada aguda en grandes dosis con fines suicidas . Tambin se ha descrito la ingestin accidental, y la coingestin de grandes dosis, no intencionada, con frmacos opiceos como el propoxifeno o la codena. Otras formas de sobredosificacin son el clculo errneo de la dosis, excesiva automedicacin por parte del enfermo, el uso de frmulas de adultos para nios u otros errores en el reconocimiento de las distintas formas de presentacin del medicamento o, incluso, la adulteracin del producto . La intoxicacin por paracetamol produce un cuadro clnico dominado ante todo por el desarrollo de una insuficiencia heptica por necrosis. Este cuadro puede ser dividido en cuatro etapas clnicas bien diferenciadas segn el intervalo de tiempo que transcurre desde el momento de ingestin 3 : 1. El estadio I es generalmente un periodo latente. Se considera entre las 0 y 24 horas tras la ingestin. Los enfermos suelen encontrarse completamente asintomticos pero tambin es habitual la aparicin de nuseas, vmitos y malestar general, que pueden acompaarse de palidez y sudoracin. Adems, puede comenzar a existir un indicador sensible del comienzo de lesin heptica como son los niveles de gamma-glutamiltranspeptidasa. Otros estudios de laboratorio an permanecern en sus niveles normales. Se han descrito en este periodo la aparicin de coma y acidosis metablica, pero estos hallazgos son infrecuentes y se pueden encontrar otras causas que expliquen su desarrollo ; esto slo puede ser atribuido a ingestin de paracetamol cuando los niveles en sangre estn muy elevados y se hallan descartado otras causas. No existe, de todas formas, correlacin alguna entre la aparicin de sntomas menores en un principio y el desarrollo posterior de una mayor o menor lesin heptica, sino ms bien parece un proceso idiosincrsico. 2. Los sntomas durante el estadio II (entre las 24 y 48 horas post-ingestin) suponen el comienzo de la hepatotoxicidad, son tpicos de hepatitis e incluyen dolor en hipocondrio derecho, nuseas, cansancio y malestar general. En la exploracin fsica a menudo se palpa hepatomegalia. La elevacin de las transaminasas comienza entre las 24 y 36 horas, pero en algunos casos puede ocurrir a las 16 horas o antes. En los estudios de laboratorio la bilirrubina y el tiempo de protrombina son normales o se encuentran ligeramente elevados. Marcadas elevaciones de niveles de transaminasas, mayores de 1000 UI/L en las primeras 24 horas, o una bilirrubina o un tiempo de protrombina en las primeras 36 horas sugieren que el tiempo de ingestin es previo al mencionado. Las complicaciones se relacionan directamente con el grado de disfuncin heptica, y

pueden aparecer hipoglucemia, encefalopata heptica, alteraciones de la coagulacin o acidosis, aunque estas alteraciones son propias de la fase III ; estos problemas no suelen aparecer en las primeras 48 horas, y el fallecimiento del paciente en la fase II es raro. Puede aumentar la uremia, pero en presencia de fracaso heptico los valores pueden ser normales, por disminucin de la sntesis. Puede aparecer tambin fallo renal, aunque suele ser posterior a la aparicin de la hepatopata. 3. El estadio III es la fase de mayor lesin heptica. Comprende el tiempo transcurrido entre las 48 y 96 horas tras la ingesta. Los marcadores de fallo heptico se hacen ms evidentes. Sin embargo, cuando el tratamiento ha sido exitoso el pico de transaminasas puede ocurrir antes. El fallecimiento ocurre de tres a siete das tras la ingestin y se produce por alteraciones metablicas intratables, complicaciones secundarias como edema cerebral y arritmias, o hemorragia por coagulopata, a lo que se puede sumar fracaso renal agudo. El fracaso renal anrico u oligrico suele deberse a necrosis tubular aguda y con frecuencia se acompaa de dolor en flancos. Aunque el fallo renal sea severo, ste tambin es casi siempre reversible. La gran mayora de pacientes se recuperar completamente. 4. Durante el estadio IV el hgado se regenera si suficientes hepatocitos permanecen viables y el paciente sobrevive. Comprende el periodo entre el cuarto da y las 2 semanas. La recuperacin es a menudo completa en 5-6 das en pacientes poco afectados, pero si la toxicidad ha sido importante, la recuperacin se prolonga dos semanas o ms. Existen, sin embargo, pacientes en los cuales persisten de forma crnica algunas alteraciones hepticas. 1. 4. DIAGNOSTICO Y PRONOSTICO En la mayora de los casos el propio paciente acude a un servicio de Urgencias, dando a conocer cul o cules son los frmacos consumidos, e indicando la cantidad y el momento de ingestin.. Para comenzar un tratamiento se debe tomar como punto gua el nomograma adaptado de Rumack por tanto, se deben tomar determinaciones de niveles de acetaminofeno en plasma y comenzar el tratamiento oportuno antidtico, a partir de las cuatro horas tras la ingesta en caso de que aquellos se encuentren por encima de la lnea del nomograma : stos son 150 mg/L a las 4 horas, y 30 mg/L a las 12 horas. Evidentemente la determinacin del riesgo de toxicidad no slo depende de los niveles plasmticos, sino tambin de otros factores imposible de conocer como son el estado y regeneracin del glutation de esa persona, la actividad del citocromo P450 y de la formacin de NAPBQ. En caso de duda acerca del momento de la intoxicacin, siempre se debe colocar, para su aplicacin en el nomograma, el valor del nivel plasmtico lo ms retrasado posible, de forma que sta ser una actitud en la que se comenzar tratamiento con el antdoto con ms probabilidad.

La determinacin seriada de niveles plasmticos puede ayudar tambin a determinar aproximadamente en qu momento post-ingestin nos encontramos. En caso de que el paciente haya superado el pico plasmtico y los niveles estn descendiendo esto significa que hay que comenzar el tratamiento lo ms rpidamente posible , sobre todo cuando el paciente ha tomado un producto de mayor vida media, debiendo entonces alargar la pauta de tratamiento . Pero la lnea de tratamiento habitual puede modificarse. En pacientes alcohlicos puede existir riesgo con concentraciones menores de paracetamol, pues tanto el glutation heptico como plasmtico se encuentra en niveles menores, produciendo adems nefrotoxicidad en un gran nmero de pacientes con concentraciones plasmticas superiores a 200 mg/L . En este tipo de enfermo el nomograma bajar hasta 100 mg/L a las 4 horas y 15 mg/L a las 15 horas. Adems puede existir mayor predisposicin a la toxicidad si existe otra agresin heptica, ya sea viral, txica o farmacolgica. En pacientes que toman frmacos inductores del citocromo P450 , como pueden ser los anticonvulsivantes, isoniacida, griseofulvina, tolbutamida e hipntico-sedantes, puede existir un riesgo mayor de lesin heptica , por lo que se recomienda comenzar tratamiento con concentraciones plasmticas a partir de 100 mg/L 10 . En pacientes con desrdenes metablicos (malnutridos, anorexia nerviosa,..), el acmulo de glutation se depleciona y se han publicado casos de lesin heptica tras ingerir dosis discretas de paracetamol o despus de mltiples dosis importantes . Tambin se debe comenzar tratamiento a partir de la lnea 100 del nomograma a las 4 horas . Tambin existen casos de lesin heptica despus de mltiples sobredosis, mientras una sola dosis igual no produce lesin . En estos casos, la lnea de tratamiento del nomograma no es apropiada y se debe considerar el tratamiento independientemente de la concentracin. En los enfermos que desarrollan lesin heptica severa deben tenerse en cuenta diversos factores pronsticos : 1. Alteraciones de la coagulacin. Desde finales de la dcada de los 80 se ha descrito la importancia del alargamiento del tiempo de protrombina . Harrison y col. indican que un pico de tiempo de protrombina mayor de 180 en los cuatro primeros das post-ingestin slo implica un 8 % de supervivencia, frente al 80 % de aquellos que no llegan a un tiempo mayor de 90. 2. Alteracin del estado cido-base. En aquellos enfermos con intoxicacin severa el pH despus de las 24 horas tras la sobredosis se relaciona con la supervivencia, apareciendo slo un 15 % de supervivencia si el pH es menor de 7.30 . 3. Creatinina plasmtica. La supervivencia cuando los valores son menores de 100 micromoles/L es del 65 %, bajando al 23 % cuando los niveles superan los 300

micromoles/L. Cuando se encuentran entre 100 y 300 la supervivencia se queda en el 40 % 28 . 4. Hipofosfatemia y fosfaturia . Tanto si existe lesin heptica como si no la hay, Jones observa que en la intoxicacin por paracetamol se produce hipofosfatemia , de forma que este descenso de nivel se correlaciona con otros ndices de severidad del envenenamiento por acetaminofeno. 5. Bilirrubina srica. El pico plasmtico se correlaciona con la supervivencia, ya que se asocia a fracaso heptico, como el edema cerebral y la hipotensin 32 . 6. Edad y grado de encefalopata al ingreso. Como es de esperar los pacientes jvenes tienen mayor supervivencia que los ancianos. El grado de encefalopata, adems, se correlaciona con el grado de lesin heptica, y la mortalidad aumenta al 76 % en pacientes con grado IV 32 . 7. Hipoglucemia. Es reflejo de un severo fallo heptico. La hepatotoxicidad severa se ha definido como el ascenso de transaminasas mayor de 1000 U/L, y se presenta en mayor porcentaje de enfermos conforme stos presentan mayor nivel pico sanguneo, dependiendo tambin la mortalidad del tiempo de comienzo de infusin de N-acetilcisteina (NAC), siendo la muerte una complicacin poco frecuente, sobre todo en pacientes que han recibido pautas de NAC oral o intravenoso. En conjunto, la mortalidad global no supera el 2 %, aunque puede alcanzar el 47 % si ocurre fallo heptico.

1. 5. TRATAMIENTO Inicialmente la toxicidad por acetaminofeno fue tratada con medidas de soporte solamente, pero a medida que aument la experiencia se probaron otras tcnicas, como diuresis forzada, hemodilisis y hemoperfusin con carbn, sin obtener beneficio. Incluso se lleg a abogar a favor de corticoides y antihistamnicos, sin resultado positivo. El BAL tampoco aport resultados positivos y la penicilamina probablemente contribuy a la nefrotoxicidad 4 . De esta forma se lleg a la publicacin en 1974 de artculos que indicaban sustancias regeneradoras del glutation (donantes de grupos sulfidrilo), como la L-cisteina, Lmetionina, cisteamina y la N-acetilcisteina (NAC). En aos posteriores se demostrara su utilidad clnica. Los primeros pasos a dar en este tipo de enfermos es el tratamiento general de las intoxicaciones, ya ilustradas convenientemente al comienzo del captulo de intoxicaciones. El lavado gstrico produce, segn algunos estudios, un descenso medio

del 39 % de la concentracin de paracetamol en plasma 28 . El tratamiento con jarabe de ipecacuana produce una disminucin demostrada en el rea que queda bajo la curva del nomograma ; pero lo que parece mejor es el tratamiento con carbn activado, que reduce una media de 52 % la curva de concentracin de paracetamol, siempre que se administre dentro de la primera hora post-ingesta. La indicacin del carbn activado puede entrar en conflicto con la indicacin de NAC oral. En Espaa se preconiza el uso de NAC intravenoso (iv) actualmente, por lo que este problema se encuentra solucionado. Tambin se pueden utilizar catrticos y medidas de soporte como el mantenimiento del balance hdrico y electroltico, administracin de plasma si el tiempo de protrombina se alarga, y la administracin de suero glucosado en importantes concentraciones si existe hipoglucemia. Deben evitarse asimismo los frmacos potencialmente hepatotxicos. Adems se debe ofrecer al enfermo el apoyo hemodinmico (frmacos vasopresores) necesario, y proteccin de va area y conexin a ventilacin mecnica si aparece insuficiencia respiratoria de cualquier causa o alteracin del nivel de conciencia. Esto conduce a considerar que, en caso de que exista alguna probabilidad de toxicidad heptica el enfermo debe ser cuidadosamente monitorizado (constantes habituales, funcin renal, heptica y nivel de conciencia) en una unidad de cuidados intensivos. Sin embargo, el tratamiento que desde hace unos 20 aos ha mejorado la supervivencia en mayor cuanta ha sido el antdoto por excelencia : la NAC., cuyo efecto reside, sobre todo, en la posibilidad de regeneracin del glutation. Otro medicamento con este poder es la metionina. El mejor estudio sobre NAC ha sido un multicntrico realizado en EEUU , concebido como un programa nacional, realizado entre 1976 y 1985. 4, 23. No se pudo incluir un grupo control porque ya fue considerado no tico. Por tanto se realiz como un ensayo abierto, entrando en el mismo todos los pacientes mayores de 12 aos con historia confirmada o sospecha de ingestin aguda de 7.5 g. o ms de paracetamol, y que haba recibido una dosis inicial de NAC en las 24 horas siguientes a la ingestin, siguiendo o no el protocolo completo de 72 horas de NAC oral, tras una dosis de carga de 140 mg/Kg y un mantenimiento de 70 mg/Kg/4 horas de mantenimiento. El tratamiento se suspenda si apareca encefalopata heptica, pero no hay evidencia de que la NAC sea perjudicial en este caso. En este estudio se demostr la disminucin en la mortalidad como resultado del tratamiento con NAC, que exista un menor dao o menor alteracin de la funcin heptica en aquellos tratados con NAC, respecto de lo que cabra esperar si no se diese antdoto especfico. Se valor tambin el efecto del tiempo transcurrido entre la sobredosis y el inicio del tratamiento llegando a la conclusin de que la eficacia era mucho mayor si se empezaba en las ocho primeras horas. Por tanto, la indicacin de NAC se debe hacer lo ms precoz posible 23, existiendo una disminucin de la capacidad teraputica a medida que la indicacin se retrasa. Los mecanismos de accin de la NAC incluyen tras su administracin la replecin primaria mitocondrial y citoslica de los niveles de glutation deplecionados. Puede

reparar la lesin oxidativa causada por la NAPBQ. Adems, cuando se administra muchas tiempo despus de la sobredosis, la NAC puede proteger de la lesin heptica por su accin sobre los neutrfilos y por restaurar el flujo de la microcirculacin. Esto sugiere que la NAC es una droga con propiedades inotrpicas y un potente vasodilatador . Existen varias pautas de tratamiento con NAC, una oral y 2 intravenosas 23. En estos estudios , que incluyen el Multicntrico de EEUU, slo se incluyen pacientes cuyo tratamiento comienza en las primeras 24 horas. Posteriormente las tres pautas son comparadas entre s 28 . La indicacin de NAC oral puede entrar en conflicto con la indicacin concomitante de carbn activado ; algunos autores americanos preconizan la indicacin precoz de carbn activado (en las primeras 4 horas), pues la indicacin de NAC sigue siendo efectiva 8 horas tras la ingesta, comenzando despus la pauta de antdoto por va oral. Sin embargo tambin se ha comprobado que los pacientes no reciben un mximo beneficio , pues el vmito se induce con mayor facilidad con antdoto va oral ; por eso se postula cada vez ms el tratamiento intravenoso, hasta el punto de ser, actualmente, el tratamiento de eleccin. Las pautas de tratamiento a elegir son :

Va oral : dosis inicial de carga de 140 mg/Kg, seguida de 70 mg/Kg cada 4 horas un total de 17 dosis . En total 72 horas y 1330 mg/Kg 23 . Va intravenosa : dosis inicial de 150 mg/Kg en 15 minutos. Posteriormente, 50 mg/Kg en 4 horas y, por ltimo, 100 mg/Kg en 16 horas. En total, 20 horas y 15 minutos y, 300 mg/Kg 38 . Va intravenosa : dosis inicial de 140 mg/Kg en una hora. Cuatro horas despus se inician 12 dosis de mantenimiento de 70 mg/Kg en una hora cada 4 horas. En total 980 mg/Kg en 48 horas 39 .

Cuando el tratamiento se comienza antes de las 10 horas despus de la sobredosis, la probabilidad de fallecimiento es mnima, apareciendo lesin heptica grave (transaminasas en niveles superiores a 1000 UI/L) entre el 1-13 % de los pacientes. En los enfermos tratados entre las 10 y 24 horas tras la sobredosis se desarrolla lesin heptica grave entre el 26.4 y el 63 % y entre el 1.1 y el 7.4 % fallecen. Adems se observan incrementos significativos de AST conforme se retrasa el comienzo del tratamiento . Sin embargo no existen claros indicios de mejora si la pauta de tratamiento comienza tras 24 horas despus de la sobredosis 36 . Tambin se sugiere incluso que las pautas de NAC oral 72 horas y NAC iv 48 horas son mejores que las pautas ms cortas, aunque esto debe ser demostrado en estudios sin sesgos, especficamente diseados para ello. Se ha demostrado asimismo 42 que la NAC puede ser beneficiosa en el fallo heptico fulminante inducido por sobredosis de paracetamol, descubriendo diferencias en la mortalidad de los pacientes, a favor de aquellos que recibieron el antdoto.

La NAC iv, por otra parte, tiene sus efectos adversos, acaparando desde simples reacciones locales a cuadros anafilcticos (muy poco frecuentes), siendo stos ltimos ms probables en la primera hora de tratamiento durante la fase de tratamiento de cebado (dosis de carga). Otros efectos adversos descritos, y que afectan de forma idiosincrsica a los enfermos son nuseas, flush, urticaria y prurito como los ms comunes. Otros de mayor importancia son angioedema, broncoconstriccin, SDRA, hipo e hipertensin, siendo estos muy raros 28 . Por ltimo, las indicaciones de tratamiento con NAC son fciles de interpretar : se debe instaurar el tratamiento siempre que exista la menor duda de intoxicacin por paracetamol con una dosis mayor de 7.5 g en un adulto o 150 mg/Kg en el nio. Algunos autores preconizan incluso persistir en el tratamiento iv ms all de 48 horas cuando la lesin heptica est instaurada 39, 43 . A pesar de tener un grado de adsorcin importante al carbn activado, el tratamiento de estos pacientes con hemoperfusin ha sido desplazado por el enorme valor de la NAC en el tratamiento de la intoxicacin por paracetamol, y probablemente, adems, no juegue un papel importante evitando el desarrollo de fracaso heptico fulminante . Otra posibilidad teraputica a valorar sera el transplante heptico ; por supuesto, los enfermos candidatos a este tratamiento seran los ms graves, pero con ciertos reparos. Existe algn pas, como Dinamarca, donde se ha desarrollado un Programa Nacional de Transplante Heptico en pacientes que desarrollan fallo fulminante tras intoxicacin aguda por acetaminofn, pero no ha demostrado eficacia en cuanto al descenso de mortalidad en dichos enfermos. Sin embargo existen algunas publicaciones, que demuestran una mejora de la supervivencia en pacientes transplantados tras fallo heptico fulminante . - Las indicaciones de transplante en estos enfermos son cuatro principalmente : pH menor de 7,30, tiempo de protrombina mayor de 100 segundos, creatinina srica mayor de 300 microg/l (3 mg/dl) y encefalopata heptica grado III mayor. - Las contraindicaciones son el edema cerebral con hipertensin endocraneal (mayor de 25 mm Hg), fallo hemodinmico con shock refractario al tratamiento con frmacos vasopresores e inotrpicos, sepsis y pancreatitis. Existe asimismo una contraindicacin psiquitrica en enfermos con historia clnica de repetidos intentos de suicidio por este u otros mtodos. 1. 6. CASOS ESPECIALES: EMBARAZADAS Y NIOS 1.6.1. Mujer embarazada. 3 . La sobredosis produce un aumento de la morbimortalidad en feto y madre. La NAC es hepatoprotectora en la madre, y no hay evidencia de que sea perjudicial para el feto, por lo que se aconseja completar la pauta habitual de NAC en la madre.

1.6.2. Pacientes peditricos.