ANEMIA MEGALOBLASTICA

Ibarra Chávez Víctor Manuel

Medina Valencia Luis

Méndez Zea José Santiago

Tavira Ríos Jorge Luis

DEFINICIÓN

La anemia megaloblástica es un tipo de anemia en donde existe una disminución de la síntesis del ADN con detención de la maduración que compromete las tres líneas celulares de la médula ósea (glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas). Las causas que la producen son numerosas, pero aproximadamente el 95% de los casos es consecuencia de una deficiencia de vitamina B 12 y/o de ácido fólico. Las manifestaciones clínicas y hematológicas son similares en ambos casos, pero las manifestaciones neurológicas se presentan sólo en los casos de deficiencia de vitamina B12. El tratamiento está ligado a la causa que la produce.

FolatosVit B12

alteración en lasíntesis DNA

asincronismo demaduración núcleo/citoplasmática propia de la

MEGALOBLASTOSISmayoría de los megaloblastos se hemolizan intra –MO:

ERITROPOYESIS INEFECTIVALEUCOPENIA Y TROMBOCITOPENIA

afecta además las seriesmieloide y megacariocítica

ERITROPOYESIS INEFICAZ

Producción en la medula

ósea

VITAMINA B12 O CIANOCOBALAMINA

La cianocobalamina o vitamina B12 es un complejo hexacoordinado de cobalto. Cuatro posiciones de coordinación están ocupadas por un macro ciclo de corrina. Una de las posiciones axiales se completa con un grupo cianuro (CN-). Una cadena lateral del anillo de corrina compuesta por una amida, un grupo fosfato, una ribosa y un nucleótido completa la coordinación a través del resto 5,6-dimetilbenzimidazol en su extremo.

VITAMINA B12

Se obtiene a partir de alimentos de origen animal:

Hígado

Carne

Pescado

Huevo

Lácteos

↓ Vegetales

CAUSAS de DEFICIENCIA VIT B12

1. Deficiencia en la dieta (raro):vegetariano estricto

2. Alteraciones en Factor Intrínsico

-falta: anemia perniciosa

gastrectomía

-FI funcionalmente anormal

3. Alteraciones a nivel intestinal

-insuficiencia pancreática

-SMA en ileon: enfermedad Cröhn, esprue tropical

-amiloidosis

-secuestro intraluminal (diverticulosis, bacterias, fístulas)

-por fármacos (colchicina, neomicina, etanol, ranitidina)

METABOLISMO

Absorción: La separa la pepsina en estomago. Y se une a proteinas ligadoras R (cobalofilinas). Se une al FI en pH duodenal. Endocitado por los enterocitos el Complejo FI-CblTransporte: Enterocito se une a la trascobalamina II y se libera al torrente sanguineo. Complejo TCII-Cbl Llega a los tejidos con mayor recambio celular (Epitelio GI, Cels hematopoyeticas MO).

ABSORCIÓN DE VIT B12

ESTÓMAGO

DUODENO

Cbl

FI

R

R.Cbl

FI.Cbl

células parietales

R.Cbl

enzimaspancreáticas

R

FI.Cbl

FI.Cbl

TC ll

FI

TC ll.Cbl

TC ll.Cbl

Cbl

TC ll

ÍLEON TERMINAL

SANGRE

CÉLULA TISULAR

(circulación portal)

Absorción:con FI 70%sin FI 2% Si la vitamina B12 no está acoplada a otra

sustancia (factor R, FI, transcobalamina) se degrada y no es útil para el organismo.

FUNCIONES BIOLOGICAS DE LA VIT B12

Sintesis de las bases de ADN (Ácido Fólico)

Isomeracion del malonil CoA a succinil CoA

ACIDO FÓLICO O FOLATO

El ácido fólico, folacina o ácido pteroil-L-glutámico (la forma aniónica se llama folato), también conocido como vitamina B9 o vitamina M. Es una vitamina hidrosoluble necesaria para la formación de proteínas estructurales y hemoglobina, su insuficiencia en los humanos es muy rara. El folato deriva su nombre de la palabra latín folium que significa hoja de árbol

ACIDO FÓLICO

Se obtiene a partir de

alimentos de origen vegetal

Hojas verdes

Cítricos

Melón

Plátano

Cocción ↓ 95%

CAUSAS de DEFICIENCIA FOLATOS

1. Deficiencia en la dieta

2. Requerimientos aumentados

-alcoholismo

-embarazo

-infancia

-otras enfermedades (ej. anemia hemolítica)

3. Alteraciones a nivel intestinal

-resecciones extensivas

-SMA en ileon: esprue tropical

-Enteropatía sensible al gluten (enf. celíaca)

-Fármacos: QUIMIOTERAPIA

ÁCIDO FÓLICO O ÁCIDO PTEROIL GLUTÁMICO POLIGLUTAMATO (7-8) necesita ser: Hidrolizado, reducido (hígado,intestino): THF (Tetra Hidro Fólico) es ACTIVO (toma y cede C)

RADICALES: metil (CH3); metilen (-CH2-)-hidroximetil (-CH2OH);

metenil (=CH+); formil (-CHO); formimino (CHNH)

PROCESOS METABÓLICOS: serina glicina ( -CH= ) uridina timidina ( -CH2= )

formiminoglutámico glutámico homocisteína metionina

FOLATOS

• La molécula de ácido fólico se absorbe unido a varias moléculas

de glutamato.

Pero la molécula activa de folato debe estar:• HIDROLIZADA (con una sola molécula de glutamato)=

MONOGLUTÁMICA

• REDUCIDA (Con 4 moléculas de H)= TETRAHIDRO

THF= TetraHidroFólico forma activa con la capacidad de unirsea diferentes radicales y participar de este modo en importantes procesos metabólicos

METABOLISMO ACIDO FÓLICO Y VIT B12

FH4=THF

Sin Vitamina B12 que le “saca” el grupo metilo alN5 metil THF, no se forma el THF que es la única molécula activa.N5 metil THF es la forma en que el folato:

* circula en la sangre * atraviesa las membranas celulares * ingresa y egresa de los tejidos

Por lo tanto puede haber déficit de Ac. Fólico funcional con aumento de Ac. Fólico circulante.

o Es decir, un deficit de Vit B12 impide la obtencion de THF a partir de N5 metil-THF

REPERCUSION: NO VIT B12=NO THF

ACIDURIA METILMALÓNICA La metilmalonil-CoA mutasa cataliza una de las dos

únicas reacciones conocidas que requieren B12, y la única que tiene lugar en la mitocondria. B12 tiene que convertirse en su forma adenosil-B12 antes de servir como cofactor de esta enzima. La interrupción de esta reacción conduce directamente a la aciduria metilmalónica, que lleva asociados síntomas neurológicos y deficiencias en el aprendizaje. Un factor que contribuye a ello puede ser una reserva secundaria de propionil-CoA, que puede sustituir al acetil-CoA en la reacción de la citrato sintasa para formar metil-citrato, un VENENO para el ciclo de los ácidos tricarboxílicos. Presumiblemente, este escenario es particularmente severo para el tejido neuronal debido a su elevada demanda oxidativa.

ACIDURIA METILMALÓNICA

SINTOMAS NEUROLÓGICOS (DEFICIENCIA VIT B12)

COMPROMISO DEL CORDÓN POSTERIOR Y LATERAL DE ME (MIELOSIS FUNICULAR) Y CEREBRO

20% comienza con síntomas neurológicos puros Al inicio las alteraciones son sensitivas (hormigueo, pinchazo,

adormecimiento) con distribución simétrica y distal (manos y pies)

CORDON POSTERIOR ↓ sensibilidad vibratoria Romberg alterado Torpeza al caminar, marcha incordinada, ataxia Sentido postural afectado (hallux)

CORDON LATERAL (haces piramidales) Paresia Marcha espástica Signo Babinski Hiperreflexia, clonus

CORTEZA CEREBRAL TRASTORNOS MENTALES: irritabilidad, olvidos, demencia grave, Depresión, alucinaciones

Vit B12 FOLATOS

requerimientosdiarios 0.5-5 mg 50-200 mg

reservas endepósitos 3 mg 5-20 mg

duración delas reservas +3 años 2-4 meses

fuente en la animales frutasdieta carnes cereales

lácteos lácteosquesos

verduras huevos

sitio de absorción íleon yeyuno

ANEMIA MEGALOBLASTICALUIS MEDINA VALENCIA

SECCION 03

5º AÑO

Defecto en la sintesis de DNA Disparidad entre el indice de sintesis o en la

disponibilidad de precursores inmediatos del DNA

Trifosfatos de desoxirribonucleosido ( dNTP) Adenina (dATP) Guanina (dGTP) Timina (dTTP) Citosina (dCTP)

BASES BIOQUIMICAS DE LA ANEMIA MEGALOBLASTICA

DEFICIENCIA DE FOLATO Y COBALAMINA

En pacientes asintomaticos VCM elevado en BH.

Sintomatologia en relacion a anemia Anorexia, adelgazamiento, diarrea o

estreñimiento. Glositis, queilosis comisural. Ictericia e hiperpigmentacion de la piel con

melanina. Trombocitopenia – Equimosis Cobalamina – funcion bactericida fagocitos.

MANIFESTACIONES CLINICAS

Superficies epiteliales Boca, estomago, intestino delgado, sistema respiratorio,

urinario y genital femenino. Macrocitosis con celulas multinucleadas y moribundas.

Complicaciones durante el embarazo Daño gonadal. Infertilidad. Premadurez. Deficiencia folato. Abortos recidivantes y defectos del tubo neural.

Deficiencia folato y cabalamina.

Defectos del tubo neural 0.4mg/día desde la fecundacion hasta las 12 SDG Labio y paladar hendido Actividad reducida 5,10 MTHFR

EFECTOS GENERALES DE LA DEFICIENCIA DE FOLATO Y COBALAMINA.

Enfermedades cardiovasculares Niños con homocistinuria grave (100 micromol/L) Cardiopatia isquemica. Enfermedad vascular cerebral o embolia

pulmonar.

Neoplasias malignas Leucemia linfoblastica aguda en la infancia.

Acido folico embarazo.

Manifestaciones neurourologicas Deficiencia cobalamina. Neuropatia periferica

bilateral o degeneracion de las vias posterior y piramidal de la medula espinal.

Parestesias, debilidad muscular, transtornos psicoticos o alteraciones visuales.

Alteraciones desarrollo mental en lactantes

Sangre periferica Macrocitos ovalados con anisocitosis y

poiquilocitosis VCM < 100fl Neutrofilos hipersegmentados (mas de 5 lobulos

nucleares) Leucopenia y trombocitopenia. Grado anemia

DATOS HEMATOLOGICOS

Medula osea Hipercelular con acumulacion de celulas

primitivas Nucleo del eritroblasto conserva aspecto

primitivo Celulas mas grandes que normoblastos y en

ocasiones con nucleos excentricos Metamielocitos gigantes y megacariocitos

hiperpoliploides gigantes

Hematopoyesis ineficaz Acumulacion de BI en plasma por muerte de

eritrocitos nucleados en la medula. Elevacion de urobilinogeno urinario y

hemosiderina urinaria positiva.

CAUSAS DE DEFICIENCIA DE COBALAMINA

SUELE SER POR ABSORCIÓN DEFICIENTE ,

AUNQUE TAMBIÉN PUEDE SER POR

APORTE INSUFICIENTE EN LA ALIMENTACIÓN

APORTE INSUFICIENTE EN LA ALIMENTACIÓN

ADULTOS Vegetarianos que

evitan la ingesta de proteínas animales (hindúes). Hasta un 50% ya que la circulación enterohepática está intacta y su alimentación no carece del todo de cobalamina.

Pobreza, trastornos psiquiátricos, etc.

LACTANTES Hijos de madres con

deficiencia grave de cobalamina.

CAUSAS GÁSTRICAS DE ABSORCIÓN DEFICIENTE DE COBALAMINA ANEMIA PERNICIOSA

Por ausencia de un factor intrínseco a consecuencia de atrofia gástrica ( Norte de Europa).

Se presenta en pacientes con enfermedades autoinmunitarias como de tiroides, vitíligo, hipoparatiroidismo, Addison, hipogammaglobulinemias, canas prematuras, ojos azules y grupo sanguíneo A, HLA-3, B8, B12, BW15.

Neoplasias gástricas.

BIOPSIA GÁSTRICA Crea atrofia de todas

las capas del cuerpo y fondo del estómago creando perdidas de elementos glandulares y creando en ocasiones metaplasia intestinal.

Gastritis atrófica por HP creando al inicio en los jóvenes una anemia ferropénica y en los adultos una perniciosa.

ANEMIA PERNICIOSA JUVENIL. Se acompaña de

atrofia gástrica, aclorhidria y Ac contra el factor intrínseco en suero.

Cerca del 50% padecen una endocrinopatía concomitante.

DEFICIENCIA CONGÉNITA DE FACTOR INTRÍNSECO O ANORMALIDADES FUNCIONALES. Niño hasta el 1er año de

vida padece anemia megaloblástica pero hay manifestaciones hasta los 20 años.

Hay carencia de factor Intrínseco pero no existe alteración funcional.

Enfermedad autosómica recesiva.

GASTRECTOMÍA La deficiencia de

cobalamina después de la gastrectomía total es inevitable así que se da profilácticamente inmediatamente después de la cirugía.

ABSORCIÓN DEFICIENTE DE COBALAMINA ALIMENTICIA Se cree que es por la

falta de liberación de cobalamina de las proteínas fijadoras en los alimentos; muy común en ansianos.

CAUSAS INTESTINALES DE ABSORCIÓN DEFICIENTE DE COBALAMINA SÍNDROME DEL ASA

INTESTINAL CON ESTANCAMIENTO Diverticulosis

yeyunal Enteroanastomosis Estenosis Fístula intestinal Crohn Tuberculosis

RESECCIÓN ILEAL ≥ 1.2m de íleo

terminal

CAUSAS INTESTINALES DE ABSORCIÓN DEFICIENTE DE COBALAMINA ABSORCIÓN DEFICIENTE

SELECTIVA DE COBALAMINA CON PROTEINURIA

Enfermedad autosómica recesiva es la causa más común de anemia megaloblástica consecutiva a deficiencia de cobalamina en la lactancia.

No hay alteraciones funcionales ni estructurales del riñón a la biopsia, más que la proteinuria inespecífica.

Algunos pacientes padecen aminoaciduria y anormalidades congénitas como doble pelvis renal.

ESPRUE TROPICAL Casi todos los

pacientes en etapa aguda y subaguda sufren absorción deficiente de cobalamina.

La anemia mejore después de la antibioticoterapia.

CAUSAS INTESTINALES DE ABSORCIÓN DEFICIENTE DE COBALAMINA

INFESTACIÓN POR LA TENIA DEL PESCADO Diphyllobothrium

latum habita en el intestino del humano y acumula cobalamina proveniente de los alimentos, impidiendo su absorción

ENTEROPATÍA POR GLUTEN 30% de los

pacientes que no reciben tratamiento.

PANCREATITIS CRÓNICA GRAVE La concentración de

iones de Ca en el íleon desciende por debajo del nivel necesario para mantener normal la absorción de cobalamina.

INFECCIÓN POR VIH El en pacientes con

SIDA la concentración de cobalamina tiende a descender de 10 a 35%.

SÍNDROME DE ZOLLINGER-ELLISON Se cree que no se

libera cobalamina de la proteína fijadora de factor intrínseco a consecuencia de la inactividad de la tripsina pancreática por la gran acidez y por la interferencia con la fijación de la cobalamina al factor intrínseco.

RADIOTERAPIA ENFERMEDAD DE

INJERTO CONTRA HOSPEDERO

FÁRMACOS Colchicina,

paraaminosalicilato, neomicina, cloruro de K de liberación lenta, anticonvulsivos, metformina, fenformina.

Alcohol

ANORMALIDADES EN EL METABOLISMO DE LA COBALAMINA DEFICIENCIA O

ANORMALIDAD CONGÉNITA DE LA TRANSCOBALAMINA II Lactantes a las pocas

semanas. La concentración sérica de

cobalamina y folato es normal.

En ocaciones la TC II se encuentra pero es inerte funcionalmente ocacionando que las Ig sean reducidas por la absorción deficiente de cobalamina por mutaciones en los nucleótidos de la TC II.

ACIDEMIA Y ACIDURIA METILMALÓNICA CONGÉNITA Se presenta con vómito,

retraso en el crecimiento, acidosis metabólica grave, cetosis, retraso mental y anemia normocítica, normocrómica.

Causada por un defecto funcional de la mutasa de metilmalonil CoA mitocondrial o de su cofactor adocobalamina; teniendo en el primer año de vida aciduria metilmalónica y homocistinuria.

ANORMALIDADES ADQUIRIDAS DEL METABOLISMO DE LA COBALAMINA: INHALACIÓN DE ÓXIDO NITROSO

Oxida irreversiblemente a la metilcobalamina para convertirla en un precursor inactivo. Lo que desactiva una sintasa de metionina

Se observa en pacientes con largos periodos de anestesia con N2O (UCI) o en dentistas y anestesiólogos que están en contacto constante con N2O

Cuando el N2O no desactiva a la adocobalamina no aparece aciduria metilmalónica

CAUSAS DE DEFICIENCIA DE FOLATO

NUTRICIONAL

Es muy frecuente. La deficiencia que se presenta en el

síndrome de kwashiorkor y el escorbuto , así como en lactantes con infecciones repetidas o que son alimentados exclusivamente con leche de cabra se incrementa el porcentaje de presentación la deficiencia de folato.

Deficiencias alimenticias en ancianos, lactantes, indigentes, alcohólicos, inválidos crónicos y personas con trastornos psiquiátricos.

ABSORCIÓN DEFICIENTE

El esprue tropical y la enteropatía por gluten se acompañan de absorción deficiente de folato alimenticio

Existe un síndrome congénito de absorción deficiente selectiva de folato donde existe un defecto simultáneo en el transporte de folato hacia el LCR creando manifestaciones nerviosas graves como convulsiones, retraso mental entre otras, que se recuperan con la administración por vía enteral de ác. Fólico.

Fármacos como salazopirina, colestiramina y triamtereno interfieren con la absorción del folato.

CONSUMO O PÉRDIDA EXCESIVA

EMBARAZO

Los requerimientos de folato aumentan de 200 a 300µg hasta cerca de 400µg/día por la transferencia vitamínica al producto pero principalmente por el aumento del catabolismo de folato en los tejidos que proliferan rápidamente.

Se previene con la profilaxis con ác. Fólico.

PREMATUREZ

La demanda del RN es 10 veces mayor que la del adulto, y su concentración desciende alrededor de la 6ta semana de edad, pero en los prematuros con peso menor a 1500g al nacer y en los neonatos que tienen problemas para alimentarse, estos descensos son más pronunciados

TRASTORNOS HEMATOLÓGICOS La anemia hemolítica

crónica, principalmente la anemia drepanocítica, anemia hemolítica autoinmunitaria y la esferocitosis congénita tiene como consecuencia la deficiencia de folato por una reutilización insuficiencia después de realizar sus funciones como coenzima en los recambios celulares en procesos como la mielofibrosis y neoplasias malignas.

TRASTORNOS INFLAMATORIOS La Tb, AR, Crohn,

psoriasis, dermatitis exfoliativa, endocarditis bacteriana, bacteremias crónicas ocacionan deficiencia de folato al reducir el apetito e incrementar la demanda de folato.

HOMOCISTINURIA Es un defecto

metabólico raro en la conversión de homocisteína en cistationina causa consumo excesivo de una mayor conversión compensadora de homcisteína en metionina.

DIÁLISIS PROLONGADA El folato se une

débilmente a las proteínas plasmáticas es eliminado con facilidad del plasma por medio de la diálisis.

En pacientes con anorexia, vómito, infecciones o hemólisis, las reservas de folato tiende a agotarse.

En pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva y hepatopatías eliminan un exceso de folato mayor a 100 µg/día por vía urinaria.

FARMACOS ANTIFOLATO Antiepilépticos

(defenilhidantoína o prímadona)

Alcohol: es un antagonista del folato

Inhibidores de la reductasa DHF (metrotexato, pirimetamina y trimetroprim).

ANOMALIAS CONGÉNITAS EN EL METABOLISMO DEL FOLATO Defectos congénitos

en la ciclohidrolasa o en la sintasa de metionina.

DIAGNOSTICO

Diagnostico

Interrogatorio

Exámenes sangre adicionales

Prueba de schilling

Analítica sangre completa

Hemograma

Vitamina B12

Ácido fólico

Bioquímica básica

Analítica sangre completa de la A.M.

Descenso niveles Hb NL

Se valoran parámetros VCM

Y HCM

Anemia macrocitica e hipercromica

HEMOGRAMA

La anemia con descenso del hematocrito y de la hemoglobina

Leucocitos y plaquetas (no alterados)

macroovalocitosis

pleocariocitos

FROTIS DE SANGRE PERIFÉRICADestaca la anisocitosis de la serie eritroide con presencia de poiquilocitos y macroovalocitos y la hipersegmetación nuclear del neutrófilo segmentado (pleocariocito) de la imagen. Todo ello conforma el cuadro morfológico típico de la Anemia Megaloblástica.

NIVELES DE VIT. B12

NIVELES DE ÁC. FÓLICO

PRUEBA DE SCHILLING Detectar la absorción de vit. B12 se miden los niveles de la vitamina B12 en la orina después

de la ingestión de vitamina B12 radioactiva. En la absorción normal, el íleon absorbe más vitamina B12 de la que el cuerpo necesita y excreta el exceso en la orina. En la absorción anormal, sin embargo, se excreta poca cantidad o nada de vitamina B12 en la orina. Una vez realizado el diagnóstico de anemia megaloblástica, solicitaremos siempre:

Dosificación de ácido fólico

Fibrogastroscopia con biopsia

Dosificación con anticuerpos anti factor intrínseco

TRATAMIENTO (DEFICIT VIT. B12)

Administrar vit. B12 con 3 objetivos:

1. Corregir la anemia y las posibles alteraciones epiteliales.

2. Reducir los trastornos neurológicos como prevenir su aparición.

3. Normalizar los depósitos de vitamina B12.

DÉFICIT DE ÁC. FÓLICO El tratamiento puede ser curativo o paliativo.

El tratamiento curativo consiste en la administración vía oral de  50 a 100mg/día de ácido fólico hasta desaparezcan las manifestaciones clínicas y hematológicas de la megaloblastosis, lo que dura aproximadamente entre 3 a 4 meses.

Se debe administra lejos de las comidas tratando de no asociarlo con la administración de antiácidos o medicamentos que alteren su absorción.

CONCLUSIONES Para evitar la anemia megaloblástica es necesario

hacer una dieta equilibrada. Comiendo carne se evitara deficiencias de Fe y vitamina B12.

Comiendo vegetales, particularmente crudos, se evitara deficiencias de ácido fólico, no obstante, durante el embarazo y en situaciones excepcionales el médico administrara para prevenir lo adecuado, en resumen se trata de algo tan sencillo como el de llevar una vida saludable aunque a veces nos resulte complicado.